Αφηρημένο

Σκοπός

όγκων που σχετίζονται με ουδετερόφιλα (ΤΑΝ) έχουν αναφερθεί σε μια ποικιλία κακοηθειών. Πραγματοποιήσαμε ένα up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο του ΤΑΝ στον καρκίνο.

Μέθοδος

Pubmed, Embase και Web of Science βάσεις δεδομένων έψαξε για μελέτες που δημοσιεύτηκαν μέχρι τον Απρίλιο υπολογίστηκαν 2013. Συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ). Η επίδραση των ουδετερόφιλων εντοπισμού και πρωτογενές αντίσωμα αξιολογήθηκαν επίσης.

Ένα σύνολο 3946 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους από 20 μελέτες συμπεριλήφθηκαν

Αποτελέσματα

. Υψηλή πυκνότητα εντός του όγκου ουδετερόφιλα ανεξάρτητα συνδέεται με δυσμενείς επιβίωση? τα συγκεντρωμένα HRs ήταν 1,68 (95% CI: 1,36 – 2,07, I

2 = 55,8%,

σ

& lt? 0.001) για την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS) /ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) , 3,36 (95% CI: 2,08 – 5,42, I

2 = 0%,

σ

& lt? 0.001) για την ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) και 1,66 (95% CI: 1,37 – 2,01, I

2 = 70,5%,

σ

& lt? 0.001) για τη συνολική επιβίωση (OS). Περινεοπλασματικής και στρωματικά ουδετερόφιλα δεν είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση. Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με το πρωτογενές αντίσωμα, τα συγκεντρωμένα HRs ήταν 1,80 (95% CI: 1,47 – 2,22, I

2 = 67,7%,

σ

& lt? 0.001) για CD66b, και 1,44 (95% CI: 0,90-2,30, I

2 = 45,9%,

σ

= 0,125) για CD15, γεγονός που υποδηλώνει ότι CD66b θετική ΤΑΝ θα μπορούσε να έχει μια καλύτερη προγνωστική αξία από CD15.

Συμπέρασμα

τα υψηλά επίπεδα εντός του όγκου ουδετερόφιλα που σχετίζονται με δυσμενείς χωρίς υποτροπή, ειδική για τον καρκίνο και τη συνολική επιβίωση

Παράθεση:. Shen Μ, Χου P, Donskov F, G Wang, Liu Q, Du J (2014 ) σχετίζονται με τον όγκο ουδετερόφιλα ως παράγοντας Νέα Πρόγνωσης στον Καρκίνο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (6): e98259. doi: 10.1371 /journal.pone.0098259

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 του Φλεβάρη του 2014? Αποδεκτές: 30 Απριλίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Ιουνίου, 2014

Copyright: © 2014 Shen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε από επαρχιακό σχέδιο επιστήμη και την τεχνολογία ανάπτυξης της Shandong (2012GG0021836), Επαρχιακό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Shandong (ZR2013HZ001). FD έχει λάβει επιχορήγηση για έρευνα από Υγείας Ταμείου Έρευνας της Κεντρικής Δανίας Περιφέρειας και τη Δανική Εταιρεία Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Εκτός από τα καρκινικά κύτταρα, μια αλλοίωση του όγκου περιέχει μια σειρά από προσληφθεί κύτταρα που συμβάλλουν στις σφραγίδες του καρκίνου, με τη δημιουργία το μικροπεριβάλλον του όγκου [1]. Στρωματικά κύτταρα, τα αιμοφόρα αγγεία και ενδοδιηθητικά φλεγμονώδη κύτταρα είναι βασικά συστατικά του μικροπεριβάλλον του όγκου [2]. Αυτά τα κύτταρα να ενεργοποιήσετε και να διατηρήσει τα περισσότερα από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου μέσω της αμοιβαίας επικοινωνίας με νεοπλασματικά κύτταρα καρκίνου [3]. Μια διήθηση λευκοκυττάρων, που περιλαμβάνει τα μαστοκύτταρα, τα Τ κύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ), Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Τ-regs), προερχόμενη μυελοειδή κατασταλτικά κύτταρα (MDSC), μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους (ΤΑΜ) και ουδετερόφιλα που σχετίζονται με όγκους (TAN ) είναι οι βασικοί συμμετέχοντες στο μικροπεριβάλλον του όγκου, όπου μπορούν να προάγουν ή αναστέλλουν το σχηματισμό και την ανάπτυξη του καρκίνου [4] [5].

ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων είναι το πιο άφθονο κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων και αποτελούν την πρώτη γραμμή της άμυνας του ανοσοποιητικού ενάντια εισβολή παθογόνα. Ο ρόλος και τα χαρακτηριστικά του ΤΑΝ στον καρκίνο είναι σαφώς καθορισμένο και έχει θεωρηθεί αμελητέα μέχρι πρόσφατα λόγω της μικρής διάρκειας ζωής τους και πλήρως διαφοροποιημένο φαινότυπο [4]. Η πρώτη έκθεση των ουδετερόφιλων περιφερικού αίματος που συνδέεται με μικρή επιβίωση 5 ετών σε ανθρώπους δημοσιεύθηκε το 1970 [6]. Η πρώτη μελέτη για τον προσδιορισμό της παρουσίας των ΤΑΝ με τη χρήση της ανοσοϊστοχημείας (IHC) ως ανεξάρτητο φτωχός προγνωστικός παράγοντας σε ανθρώπους και να ενσωματώσει ΤΑΝ σε ένα προγνωστικό μοντέλο κινδύνου που βασίζεται σε καθιερωμένες κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά δημοσιεύθηκε το 2006 [7].

Πρόσφατα, η προγνωστική ρόλος του ΤΑΝ έχει συσχετιστεί με φτωχή κλινική έκβαση σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους, κυρίως σε νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) [7], [8], το μελάνωμα [9], ορθοκολικό καρκίνο (CRC) [10 ], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [11] – [14], ενδοηπατικής χολαγγειοκαρκίνωμα (ICC) [15], γαστρικό [16], παγκρεατικό καρκίνωμα πόρου (PDC) [17] και καρκίνου κεφαλής και τραχήλου (HNC) [18]. Ωστόσο, άλλες μελέτες έχουν δείξει κανένα σχέσεις μεταξύ των ΤΑΝ και δυσμενή πρόγνωση [19] – [22]. Αν και συναρπαστικό, αυτά εύρημα περιορίζονται από την αναδρομική σχέδιο ή ένα μόνο τύπο όγκου. Στην πραγματικότητα, το συνολικό επίπεδο-1 αποδείξεις που υποστηρίζουν έναν αυξημένη θνησιμότητα σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα ΤΑΝ λείπει. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε την πρώτη μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η επίδραση του ΤΑΝ σε ασθενείς με καρκίνο.

Υλικά και Μέθοδοι

ταυτοποίηση Αναζήτηση

PubMed, Embase και Web of Science χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση για τα πρωτότυπα άρθρα αναλύοντας την προγνωστική αξία της ΤΑΝ στον ανθρώπινο καρκίνο, μέσω των λέξεων-κλειδιών μεταβλητά συνδυασμένων: «ουδετερόφιλων», «ουδετερόφιλα διηθούν όγκο», «ουδετερόφιλα που σχετίζονται με όγκους», «ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα», «καρκίνος »,« καρκίνωμα »,« όγκος »,« πρόγνωση »,« προγνωστικές », και« κλινική έκβαση. Τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 25 Απριλίου του 2013, και δεν υπάρχει κατώτατο όριο ημερομηνία χρησιμοποιήθηκε. Έχουμε, επίσης, έψαξε για αναφορές από τις βιβλιογραφίες όλων των επιλέξιμων μελέτες και σχετικές συστηματικές ανασκοπήσεις. Ταυτόχρονα, είμαστε σε επαφή με τους συντάκτες των επιλέξιμων άρθρα κάθε φορά που τα βασικά στοιχεία που ήταν διαθέσιμα από την αρχική λογοτεχνίες.

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού έγιναν πριν από οποιαδήποτε μετα-ανάλυση των δεδομένων . Μελέτες έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (1) δοκιμές έπρεπε να ασχοληθεί με καρκίνο του ανθρώπου? (2) τη μέτρηση της έκφρασης των ουδετερόφιλων στον ιστό του όγκου? (3) να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ ΤΑΝ και την έκβαση των ασθενών με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να επιτρέπουν τον υπολογισμό των λόγων κινδύνου (HR) για κάθε αποτέλεσμα και διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ)? (4) ΤΑΝ ήταν διχοτομήθηκε ως «υψηλής» και «χαμηλής» αξίας ή ισοδύναμης αξίας cut-off? (5) που δημοσιεύθηκε ως πλήρες έγγραφο στα αγγλικά. Όταν μέρος ή το σύνολο των ασθενών που συμμετείχαν σε περισσότερες από μία δημοσίευση, μόνο η πιο πλήρης ή πιο κατατοπιστική μελέτη συμπεριλήφθηκε σε αυτή την ανάλυση.

Δεδομένα εξόρυξη

Όλα τα δυνητικά σχετικές εργασίες εξετάστηκαν και εξάγεται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (MX. S. και PP. H.), και οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση και τα αμφιλεγόμενα μέρη είχαν κριθεί από το ένα τρίτο ερευνητή (JJ. Δ). Προκειμένου να διασφαλιστεί η ποιότητα της μετα-ανάλυσης, ακολουθήσαμε τις οδηγίες που παρέχονται από τις Προϊόντα Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [23]. Πληροφορίες που ανακτώνται από τις έρευνες που περιλαμβάνονται συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα του πληθυσμού, το μέγεθος του δείγματος, ιστολογία, το στάδιο, πρωτογενές αντίσωμα, ουδετερόφιλα τοποθεσία, cut-off κριτήρια, cut-off αξίας, του χρόνου παρακολούθησης, HR και ανάλυση επιβίωσης.

η στατιστική ανάλυση

Για την ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης, μετρήσαμε την προγνωστική αξία του ΤΑΝ από τις ώρες και τις σχετικές επιπέδου 95%. Μια εξάγεται HR & gt? 1 αναφέρεται χειρότερο αποτέλεσμα για το υψηλό επίπεδο των ΤΑΝ. Το αποτέλεσμα θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική μόνο όταν τα 95% ΠΙ δεν συμπίπτουν με 1. Στην αξιολογούνται δοκιμές, εάν ώρες και 95% ΚΠ ήταν ούτε αναφέρθηκε άμεσα, ούτε παρέχονται από τους συντάκτες, μετά από αίτηση, που εκτιμήθηκαν, όπου είναι δυνατόν, σύμφωνα με την Tierney του μεθόδους [24] (Ν = 7).

Χρησιμοποιήσαμε το I

2 στατιστικά στοιχεία για την ανίχνευση της ετερογένειας σε διαφορετικές υποομάδες. Συγκεντρωτικά εκτιμήσεις της προγνωστικής αξίας του ΤΑΝ υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαία επίδραση ανάλογα με προφανή ετερογένεια με I

2 & gt? 50%? Αλλιώς, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα. Εκτίμηση της μεροληψίας δημοσίευση διεξήχθη χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί με δοκιμή Begg και την ανάλυση τελειώματα-και-πλήρωσης. Μια ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη επίσης να ελεγχθεί ο αντίκτυπος των αποτελεσμάτων από αυτές τις επιλέξιμες μελέτες. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και οι διαφορές στο

σ

& lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Stata Statistical Software (έκδοση 12.0 Stata Corp., College Station, TX, USA) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις στην ανάλυσή μας.

Αποτελέσματα

Αναγνώριση των σχετικών μελετών

Εντελώς 3962 δυνητικά σχετικές μελέτες ταυτοποιήθηκαν μετά την αρχική αναζητήσεις. Με βάση τους τίτλους και αποσπάσματα διαλογής 3923 μελέτες αποκλείστηκαν, και το υπόλοιπο 39 αξιολογήθηκαν σε πλήρες κείμενο. Μετά την εξέταση των βιβλιογραφίες αυτών των 39 μελετών, προσθέσαμε 5 μελέτες στην μετα-ανάλυση. Από τις 44 υποψήφιες μελέτες, 9 μελέτες δεν είχαν άμεση σχέση με συγκεκριμένα αποτελέσματα? 2 μελέτες δεν παρέχουν αρκετά δεδομένα για να υπολογίσει τα δεδομένα επιβίωσης? 9 μελέτες που σχετίζονται με ογκο-διηθητικά μακροφάγα, ηωσινόφιλα ή λεμφοκύτταρα αντί των ουδετερόφιλων? μόνο 1 μελέτη ανέφερε επικαλυπτόμενα δεδομένα? 2 μελέτες δεν αξιολογεί την έκφραση του ΤΑΝ ως διχοτομική μεταβλητές? 1 μελέτη καρκινώματος σχετικά βρογχιολοκυψελιδικό αποκλείστηκε επειδή ουδετερόφιλα μετρήθηκαν στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και όχι ιστό του όγκου. Κατά συνέπεια, 20 άρθρα με συνολικό αριθμό των 3946 ασθενών που έγιναν δεκτές για μας μετα-ανάλυση (Εικ. 1).

Η

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες

Τα χαρακτηριστικά των διατηρούμενων μελέτες, αναφέρονται στον πίνακα 1. σε ανάλυση μας, ουδετερόφιλα περαιτέρω ταξινομούνται σε τρεις ομάδες ανάλογα με τις τοπικές προσαρμογές των ουδετερόφιλων εντός των διαμερισμάτων όγκου: ενδοογκική (σε φωλιές όγκου), περιογκική (μια περιοχή του στρώματος adjacented στις φωλιές όγκου συμβολίζεται με περινεοπλαστικό, αν παρατηρήθηκε τουλάχιστον κύτταρο ενός όγκου στο οπτικό πεδίο), και στρωματικά (μια περιοχή που υποδηλώνεται ως στρωματικά αν δεν παρατηρήθηκαν κύτταρα όγκου στον τομέα περινεοπλασματικής στρώμα ιστού άποψη) [25]. Το μέγεθος του δείγματος που αναφέρεται στον αριθμό των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς ΤΑΝ

Η

Οι επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται 5 μελέτες για το HCC (n = 1044) και ICC (n = 123) [11] – [15]., 4 μελέτες για HNC (n = 360) [18], [21], [22], [26], 2 μελέτες για τον καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα (NSCLC, n = 967) [20], [27], 2 μελέτες για RCC (n = 206) [7], [8], 2 μελέτες για γαστρικό καρκίνωμα (n = 388) [16], [19], 2 μελέτες για CRC (n = 359) [10], [28] και 1 μελέτη για τραχηλικό καρκίνωμα (CC, n = 101) [29], το μελάνωμα (n = 186) [9] και PDC (n = 212) [17], αντίστοιχα.

τα κλινικά αποτελέσματα αξιολογήθηκαν σε κάθε μελέτη. 16 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 3353 ασθενείς είχαν συνολική επιβίωση (OS) ως το πρωτεύον καταληκτικό σημείο [7] – [12], [14] – [22], [27]. Όλα τα 16 μελέτες αξιολογούνται εντός του όγκου ουδετερόφιλα? 2 μελέτες αξιολογούνται περινεοπλαστικό ουδετερόφιλα? και 2 μελέτες αξιολογούνται στρωματικά ουδετερόφιλα. Μία μελέτη αξιολόγησε διάφορες ουδετερόφιλων εντοπίσεις στο διαμέρισμα του όγκου και είχε διάφορα τελικά σημεία επιβίωσης συμπεριλήφθηκε στις αναλύσεις επανειλημμένα [30].

10 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2139 ασθενείς ανέφεραν δεδομένα για επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) /ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) [8], [9], [11] – [14], [17], [20], [26], [29]. Όλα τα 10 μελέτες αξιολογούνται εντός του όγκου ουδετερόφιλα, 3 μελέτες αξιολογήθηκε περινεοπλαστικό ουδετερόφιλα, και 3 μελέτες αξιολογούνται τα ουδετερόφιλα στρωματικά. Επιπλέον, 3 μελέτες [8], [9], [28], συμπεριλαμβανομένων 437 ασθενών που είχαν ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) ως τελικό σημείο.

Όσον αφορά τη μέθοδο για τον εντοπισμό ΤΑΝ, 17 μελέτες χρησιμοποίησαν IHC για τον εντοπισμό η έκφραση του ΤΑΝ. Το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι CD66b χρησιμοποιήθηκε σε 15 μελέτες, και το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι CD15 χρησιμοποιήθηκε σε 2 μελέτες. Αιματοξυλίνη-ηωσίνη (Η &? Ε) κηλίδα χρησιμοποιήθηκε σε 3 μελέτες. Τα ουδετερόφιλα αξιολογήθηκαν με τη χρήση στερεολογία (5 μελέτες), αυτόματο μηχανογραφημένο ποσοτικοποίηση (4 μελέτες) και ημιποσοτική μεθόδους (11 μελέτες). Η έκφραση του ΤΑΝ ήταν διχοτομήθηκε σε υψηλά και χαμηλά επίπεδα ή παρόντες και απόντες ομάδες, και οι τιμές cut-off για 20 δοκιμές που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Συνολικά 15 μελέτες χρησιμοποίησαν το μέσο ή μέσα επίπεδα ως cut-off τιμές, 2 μελέτες που χρησιμοποιούνται σταθερές τιμές cut-off και 3 μελέτες δεν αναφέρουν τις λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα κριτήρια cut-off.

η μετα-ανάλυση

Μεταξύ των 20 μελετών, 9 μελέτες που παρουσιάστηκαν ώρες και 95% ΠΙ και για τις δύο αδιόρθωτη και προσαρμόζεται ταξινομητές. Όταν και οι δύο αδιόρθωτη και προσαρμόζονται HRs εξήχθησαν από τις πρωτότυπες εργασίες, οι προσαρμοστεί HRs συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. Η ανάλυση αυτή συμβολίζεται ως την ανάλυση μέγιστη προσαρμοσμένη ένωση [31], το οποίο κατά κύριο λόγο συζητούνται παρακάτω. Αντίστροφα, αν οι αδιόρθωτη HRs συμπεριλήφθηκαν σε μετα-ανάλυση, η ανάλυση αυτή ήταν συμβολίζεται σαν ακατέργαστο (μη προσαρμοσμένες) ανάλυση [31]. Όλες οι υπολογιζόμενες συνενώθηκαν HRs φαίνονται στον πίνακα 2. Ωστόσο, δεν υπήρχε εμφανής διαφορά στις συγκεντρωτικές HRs μεταξύ της ανάλυσης μέγιστο προσαρμοσμένη σύνδεσης και το ακατέργαστο ανάλυση.

Η

Τα ουδετερόφιλα χωρίστηκαν σε ενδοογκική, περιογκική, και στρωματικά σε όλες τις μελέτες, με την επιβίωση αναλύσεις αξιολόγηση OS, CSS, RFS και DFS. Για ποσοτικές αναλύσεις, υπολογίσαμε τις συγκεντρωτικές HR για όλες τις διαθέσιμες μελέτες ομαδοποιούνται ανάλογα με το λειτουργικό σύστημα, RFS /DFS, και CSS. Μετα-ανάλυσης που αξιολογεί OS ως το τελικό σημείο διεξήχθησαν σε 16 μελέτες, η συγκεντρωτική HR ενδονεοπλασιακής ουδετερόφιλων ήταν 1,66 (95% CI: 1,37 – 2,01, I

2 = 70,5%) (Εικ. 2 Α), υποδεικνύοντας ότι η υψηλή πυκνότητες ενδοογκική ουδετερόφιλα ανεξάρτητα συνδέεται με μικρή επιβίωση σε διάφορους καρκίνους. Υψηλές πυκνότητες των ουδετερόφιλων παρουσιάζονται σε άλλες περιοχές των διαμερισμάτων του όγκου δεν είχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το λειτουργικό σύστημα? οι συνδυασμένες HRs ήταν 1,66 (95% CI: 0,64 – 4,32, I

2 = 87,2%) για περινεοπλασματικής και 1,10 (95% CI: 0,76 – 1,61, I

2 = 56,8%) για ουδετερόφιλα στρωματικά αντίστοιχα ( Πίνακας 2).

(Α) Forrest οικόπεδο για να εκτιμήσει τη συνολική επίδραση του ΤΑΝ σε OS σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο. (Β) οικόπεδο Forrest να εκτιμηθεί η συνολική επίδραση των ΤΑΝ στην RFS /DFS σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο.

Η

Υψηλή εντός του όγκου επίπεδα ουδετερόφιλων ήταν σημαντικά σχετίζεται με σύντομη RFS /DFS (HR = 1,68, 95% CI : 1,36 – 2,07, I

2 = 55,8%), ενώ περιογκική (HR = 1,80, 95% CI: 0,96 – 3,37, I

2 = 73,5%), και στρωματικά (HR = 1,27, 95% CI : 0,75 – 2,16, I

2 = 76,8%) δεν ήταν (Σχήμα 2Β).. Αυξημένα εντός του όγκου ουδετερόφιλα πυκνότητες ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με την κακή CSS (HR = 3,36, 95% CI: 2,08 – 5,42, I

2 = 0%) (Πίνακας 2)

Στη συνέχεια, με σκοπό την περαιτέρω. ερευνήσει την προγνωστική ρόλος των ουδετερόφιλων εντός του όγκου σε διάφορα είδη καρκίνων, εμείς ομαδοποιούνται επιλέξιμες μελέτες από τους τύπους καρκίνου. Στο HCC και ICC, τα δεδομένα κατέδειξαν υψηλά εντός του όγκου ουδετερόφιλα ως προγνωστικός δείκτης των δυσμενών πρόγνωση σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλά επίπεδα, η συγκεντρωτική HR = 1,80 για το OS (95% CI: 1,33 – 2,43, I

2 = 57,7%), και HR = 1.58 (95% CI: 1,33 – 1,88, I

2 = 36,9%) για την RFS /DFS (Σχήμα 3Α.). Υψηλή πυκνότητα ΤΑΝ συσχετίστηκε με μικρή OS σε ΕΘΕΓ (HR = 1,69, 95% CI: 1,10 – 2,60, I

2 = 0%) (Σχήμα 3Β.), Σε NSCLC (HR = 1,16, 95% CI: 1,00 – 1,35, I

2 = 0%) (Σχήμα 3C), σε RCC (HR = 2,69, 95% CI:.. 1,89 – 3,83, I

2 = 0%) (Σχήμα 3D), αλλά δεν είναι σε γαστρικό καρκίνωμα (HR = 1,20, 95% CI: 0,50 – 2,89, I

2 = 84,6%) (Σχήμα 3Ε.). Λόγω του περιορισμού του αριθμού των επιλέξιμων μελετών, η υποομάδα αναλύσεις μελανώματος, CC, PDC, και CRC δεν είχαν πραγματοποιηθεί.

Οι ώρας ασθενείς HCC αναφέρεται ως (Α). Οι HRs των ασθενών ΕΘΕΓ αναφέρονται ως (Β). Οι HRs των ασθενών με NSCLC αναφέρεται ως (C). Οι ώρας ασθενείς RCC αναφέρονται ως (D). Οι ώρας ασθενείς με γαστρικό καρκίνωμα αναφέρονται ως (Ε).

Η

Για να αξιολογηθεί η επίδραση του πρωτογενούς αντισώματος, μελέτες ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με το πρωτογενές αντίσωμα που χρησιμοποιήθηκε. Η συγκεντρωτική ΥΕ των μελετών αξιολόγησης OS για ενδοογκική ουδετερόφιλα ήταν 1,80 (95% CI: 1,47 – 2,22, I

2 = 67,7%) για το CD66b, και 1,44 (95% CI: 0,90-2,30, I

2 = 45,9%) για CD15 (Πίνακας 2).

η ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των 16 ανεξάρτητων δοκιμών που είχε OS ως το τελικό σημείο (I

2 = 70,5% για intratumral, I

2 = 87,2 % για peritmoral, και εγώ

2 = 56,8% για τα ουδετερόφιλα στρωματικά), καθώς και 10 ανεξάρτητες δοκιμές που είχαν RFS /DFS ως το τελικό σημείο (I

2 = 55,8% για intratumral, I

2 = 73,5% για peritmoral, και εγώ

2 = 76,8% για τα ουδετερόφιλα στρωματικά). Σε αναλύσεις υποομάδων των τύπων όγκου, ετερογένεια παρατηρήθηκε σε HCC και ICC (Ι

2 = 57,7%) και το γαστρικό καρκίνωμα (Ι

2 = 84,6%) αξιολόγηση OS για ενδοογκική ουδετερόφιλα, ενώ δεν ετερογένεια παρατηρήθηκε σε άλλες υποομάδες .

μεροληψία δημοσίευσης και ανάλυση ευαισθησίας

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε από οικόπεδο χωνί με δοκιμασία Begg και την ανάλυση τελειώματα-and-γέμισμα. Μεταξύ συμμετέχουν 16 μελέτες αξιολόγησης OS για ενδοογκική ουδετερόφιλα, η

σ

τιμή ήταν 0.260 για τη δοκιμασία Begg του. Και η ανάλυση τελειώματα-and-γέμισμα τεκμαρτό 5 μελέτες, οι οποίες δεν θα άλλαζαν τα αποτελέσματα. Αυτές οι μέθοδοι πρότεινε ότι καμία προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκαν στην υποομάδα αξιολόγηση OS για ενδοογκική ουδετερόφιλα. Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν ότι δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευση παρατηρήθηκαν μεταξύ 10 μελέτες που αξιολογούν RFS /DFS και εντός του όγκου των ουδετερόφιλων (

σ

= 0,152 για τη δοκιμασία Begg του? Η ανάλυση τελειώματα-and-γέμισμα τεκμαρτό 2 μελέτες, οι οποίες δεν θα αλλάξει τα αποτελέσματα).

ανάλυση ευαισθησίας διερευνά την επίδραση μιας μελέτης για τη συνολική εκτίμηση μετα-ανάλυση, η οποία υπολογίζει τα συγκεντρωτικά ώρες με παραλείποντας μία μελέτη σε κάθε στροφή. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας δείξει αν οι μελέτες είναι πειστικά και σταθερή. Στην ανάλυσή μας, απέδειξε ότι όλα τα δεδομένα την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο της εντός του όγκου των επιπέδων των ουδετερόφιλων σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο ήταν σταθερά με λειτουργικό σύστημα ως το τελικό σημείο (Σχ. 4Α), RFS και /DFS ως το τελικό σημείο (Εικ. 4Β).

(Α) ανάλυση ευαισθησίας των μελετών αξιολογούνται εντός του όγκου ουδετερόφιλα έκφραση στο OS. (Β) Ανάλυση ευαισθησίας των μελετών αξιολογούνται εντός του όγκου ουδετερόφιλα έκφραση στο RFS /DFS.

Η

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να αναλύσει τα υψηλά επίπεδα εντός του όγκου ουδετερόφιλων ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για σύντομες RFS /DFS, CSS, και OS σε ασθενείς με καρκίνο. Ετερογένεια στα αποτελέσματα ασθενούς σε χειρουργική ή ιατρική παρέμβαση ήταν μια πρόκληση για πολλά χρόνια. Αυτή η μετα-ανάλυση υπογραμμίζει μια σημαντική συνιστώσα αυτής της ετερογένειας προήλθε από τις διαφορές στο επίπεδο των ουδετερόφιλων διείσδυση μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Το γεγονός ότι τα διάφορα ιστολογικών τύπων καρκίνων όλοι μοιράζονται από κοινού την διείσδυση των ουδετερόφιλων μπορεί επισημάνει σε ΤΑΝ ως ένα νέο προγνωστικό παράγοντα για τον καρκίνο που πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω.

Η επίπτωση της μετα-ανάλυσης είναι ότι ο κίνδυνος υποτροπής ή θανάτου αυξάνεται κατά τουλάχιστον 66%, εάν είναι αυξημένα επίπεδα εντός του όγκου ουδετερόφιλων εντοπιστεί. Έτσι, οι ασθενείς με ενδοογκική ουδετερόφιλα θα πρέπει να έχουν μια πιο προσεκτική παρακολούθηση. Εντός του όγκου των ουδετερόφιλων μπορεί επίσης να χρησιμεύσει ως ένα νέο παράγοντα διαστρωμάτωση σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Επιπλέον, η ενσωμάτωση εντός του όγκου ουδετερόφιλων στην τρέχουσα προγνωστικά μοντέλα που βασίζονται σε καθιερωμένες και επικυρωμένες κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά εξακολουθεί να αποτελεί προτεραιότητα.

Οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε διάφορα στάδια της ανάπτυξης του όγκου, εισβολής και της μετάστασης. Ωστόσο, ο ρόλος των ουδετερόφιλων στο μικροπεριβάλλον του όγκου έχει θεωρηθεί αμελητέα μέχρι πρόσφατα [4], σε αντίθεση με το καλώς χαρακτηρισμένο ΤΑΜ [30]. Παρ ‘όλα αυτά, τα τελευταία χρόνια εντός νέα δεδομένα έχουν τονίσει ένα σημαντικό ρόλο του ΤΑΝ σε ασθενείς με καρκίνο. Αυτές οι κλινικές παρατηρήσεις υποστηρίζεται έντονα από λειτουργικές μελέτες που δείχνουν ότι τα καρκινικά κύτταρα ή /και άλλα κύτταρα εντός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου ρυθμίζουν τα ουδετερόφιλα για να διεισδύσει το ιστό του όγκου και να αποκτούν δραστηριότητες προαγωγής όγκων, όπως η αγγειογένεση [32], η μετανάστευση, εισβολή, μετάσταση, μεταλλαξογένεση ή ανοσοκαταστολή [33]. Τα ουδετερόφιλα cross-talk με καρκινικά κύτταρα μέσω της παραγωγής κυτοκινών και άλλων μορίων [34] και μέσω της αλληλεπίδρασης με άλλα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου [35]. Είναι σημαντικό, στην καθιερωμένη επεμβατική ανθρώπινα καρκινικά η αρνητική προγνωστική ρόλο του ΤΑΝ έχει εκπληκτικά συνεπής και σαφής [36]. Η παρούσα μετα-ανάλυση προσθέτει σε αυτά τα στοιχεία και θα πρέπει να ζητήσει περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα.

Στην ανάλυσή μας, συγκεντρώθηκαν 20 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 3946 ασθενείς και παρατηρούνται υψηλές πυκνότητες ενδονεοπλασιακής ουδετερόφιλων στατιστικά που σχετίζονται με δυσμενείς OS. Αυτό ήταν εμφανές για όλους τους καρκίνους συνδυάστηκαν και για όλους τους υποτύπους των καρκίνων εκτός γαστρικού καρκινώματος. Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα σε γαστρικό καρκίνωμα υπογραμμίζουν τη σημασία της χρήσης σύγχρονων IHC στις εκτιμήσεις της εντός του όγκου ουδετερόφιλα. Αν και το αποτέλεσμα στο NSCLC ήταν οριακή τιμή με 95% CI 1,0 – 1,35, πολλές μετα-αναλύσεις θα εξετάσει αυτό το στατιστικά σημαντική [37] [38]. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την επικύρωση των αποτελεσμάτων, καθώς ο αριθμός των μελετών σε κάθε τύπο καρκίνου ήταν μικρή. Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα εντός του όγκου ουδετερόφιλων ήταν σημαντικά σχετίζεται με σύντομη RFS /DFS και CSS ειδικά στο HCC. Ωστόσο, τα ενωμένα ώρας περινεοπλασματικής και στρωματικών ουδετερόφιλα δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να υποδηλώνουν ότι τα ουδετερόφιλα διεισδύσει στις φωλιές των όγκων ήταν η πιο ακριβή προγνωστικό δείκτη κακής έκβασης στον ανθρώπινο καρκίνο. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε περινεοπλαστικό και στρωματικά διαμερίσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των μελετών αξιολόγησης ουδετερόφιλων σε διάφορες τοπικές προσαρμογές διαμέρισμα όγκου χαμηλής (n = 4) και HR για περινεοπλαστικό ουδετερόφιλων είχαν περίπου το ίδιο επίπεδο φάσμα (HR 1.66- 1.8) και για τις εκτιμήσεις ενδοογκική ουδετερόφιλων. Αυτό μπορεί να αντανακλά τη σημασία της δραστηριότητας των ουδετερόφιλων στις φωλιές του όγκου και τη μετεγκατάσταση των συνόρων του όγκου, όπου οι αμοιβαίες ανακοινώσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και διηθητικά ουδετερόφιλα μπορούν να αναμένεται να είναι υψηλή και αυτό θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω. Ωστόσο, η συστηματική αξιολόγηση των ουδετερόφιλων στα διάφορα διαμερίσματα, δηλαδή, εντός του όγκου, περιογκική και στρωματικά, και η συσχέτιση αυτών των κυττάρων υποσύνολα με άλλα κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και την κλινική έκβαση είναι περίπλοκη και τεχνικά δύσκολη. Έχει προταθεί ότι μία απλή εκτίμηση του συνολικού αριθμού των ουδετερόφιλων σε σχέση με τον συνολικό αριθμό των CD8

+ λεμφοκύτταρα στην περιοχή παγκόσμια όγκου είναι ευκολότερη και ταχύτερη και κλινικά μεταφράσιμο από την άποψη της προγνωστικής σημασίας [29].

εκτίμησε την επίδραση του πρωτογενούς αντισώματος. Τα δεδομένα έδειξαν ότι CD66b θετική ΤΑΝ θα μπορούσαν να έχουν καλύτερη προγνωστική αξία από CD15. Ωστόσο, στην υποομάδα που είχε OS ως το τελικό σημείο, τα δεδομένα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των μελετών αξιολόγησης εντός του όγκου ουδετερόφιλα με το αντίσωμα CD15 ήταν μικρή (n = 2). Λευκοκύτταρα εκφράζουν πολλοί δείκτες κυτταρικής επιφάνειας, αλλά CD66b περιορίζεται σε ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα [39] [40]. Ενώ CD15, που ονομάζεται επίσης σιαλυλ Lewis χ (sLex), εκφράζεται στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων [41], κυρίως σε ουδετερόφιλα, eosnophils, και μέρος των μονοκυττάρων, και δεν αντανακλούν την κατάσταση ενεργοποίησης των ουδετερόφιλων. Επιπλέον, CD15 έχει δειχθεί ότι εκφράζεται περιστασιακά σε κύτταρα όγκου [42], [43]. Καμία μελέτη δεν έχει αξιολογηθεί δύο αντισώματα παράλληλα.

Οι μέθοδοι αξιολόγησης της ΤΑΝ ποίκιλαν στην παρούσα μελέτη. Ημιποσοτική μέθοδοι είναι εύκολη και γρήγορη, αλλά υποκειμενική και δια-παρατηρητής μπορεί να υπάρχουν διαφοροποιήσεις. αξιολογήσεις στερεολογία είναι αντικειμενικά και να αναπαραχθούν, αλλά επίπονη, περίπλοκη και απαιτεί εξειδικευμένη εκπαίδευση. ψηφιακή ανάλυση εικόνας (DIA) είναι μια μέθοδος Emerging, υψηλής απόδοσης για την αυτοματοποιημένη ποσοτικές εκτιμήσεις της ανοσοχρωματίστηκε τμήματα, αλλά μπορεί ακόμα να είναι ευαίσθητη στη διακύμανση από την επεξεργασία των ιστών, πρωτόκολλα IHC, μη ειδική χρώση, και τον ορισμό της περιοχής ενδιαφέροντος. Ωστόσο, για την κλινική σημασία και η δυνατότητα εφαρμογής των εκτιμήσεων ΤΑΝ είναι πιο αποτελεσματικές μεθόδους δικαιολογημένη. Πρόσφατα, μια συγκριτική μελέτη έδειξε πρωτόκολλα DIA για τη γρήγορη, ισχυρή, και, ενδεχομένως, εφαρμόζονται κλινικά αποτελέσματα με προγνωστικές πληροφορίες συγκρίσιμες με τη μέθοδο σημαντικά δυσκίνητη στερεολογία [44].

Αρκετές πηγές ετερογένειας θα πρέπει να εξεταστεί στην παρούσα μελέτη . Στατιστική ετερογένεια μπορεί λόγω των διαφορών στα είδη των καρκινωμάτων, η μέθοδος και η αξιολόγηση της χρώσης, πρωτεύον αντίσωμα, εντοπισμός των ουδετερόφιλων, μέθοδος εκτίμησης, cut-off κριτήρια, τιμή αποκοπής, οι μεταβλητές που χρησιμοποιούνται για την αντιστοίχιση και την προσαρμογή. Αν και όλα τα αναφερόμενα δυναμικό προκαταλήψεις, τα δεδομένα ήταν σταθερή και πειστική, όπως αποδεικνύεται από την ανάλυση ευαισθησίας και την ανάλυση τελειώματα-and-γέμισμα.

Εμείς δεν εκτιμούν τα συγκεντρωμένα ώρες σε όλα τα διορθωμένα στοιχεία, όπως τα HRs κάποιας αρνητικής αποτελέσματα δεν έχουν αναφερθεί στη σταδιακή Cox παλινδρόμησης αναλύσεις, επειδή δεν ήταν στην εξίσωση. Cut-off τιμές ήταν διαφορετικές σε κάθε μελέτη. 14 μελέτες χρησιμοποίησαν το μέσο ή μέσα επίπεδα ως cut-off τιμές, και μόνο 1 μελέτη χρησιμοποιείται σταθερή τιμή cut-off. Τονίζει τη σημασία της επιβεβαίωσης ένα «τυποποιημένο» τιμή cut-off για μελλοντικές μελέτες. Περαιτέρω, διαφορετικά πρωτογενή αντισώματα και οι μέθοδοι για κηλίδωση αξιολόγηση μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, να βελτιωθεί η ποιότητα των ερευνών είναι, μελλοντικά τυποποιημένα πρωτόκολλα που απαιτούνται.

Η μελέτη μας έχει περιορισμούς. Πρώτον, όλες οι eligibly λογοτεχνίες σε αυτό το μετα-ανάλυση δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα. Αυτό μπορεί υπό αντιπροσωπεύουν αρνητικές μελέτες στη μετα-ανάλυση [45]. Δεύτερον, πολλά στοιχεία που μπορεί να επηρεάσουν τις συγκεντρωτικές ώρες, όπως οι διαφορές στη χώρα του πληθυσμού, τα χαρακτηριστικά των ασθενών, την παρακολούθηση του χρόνου, cut-off κριτήρια, cut-off αξία και τις μεταβλητές που χρησιμοποιούνται για την αντιστοίχιση και την προσαρμογή. Τρίτον, υπήρχαν κάποιες μικρές διαφορές μεταξύ του ακριβούς ΥΕ και τις παρέκταση δεδομένων, σύμφωνα με τη μέθοδο Tierney [24].

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, η μετα-ανάλυση έδειξε υψηλά επίπεδα εντός του όγκου ουδετερόφιλων ήταν σημαντικά σχετίζεται με δυσμενείς επιβίωσης και υποτροπής στον καρκίνο του ανθρώπου, ειδικά σε HCC και ICC, ΕΘΕΓ, NSCLC και RCC. Επιπλέον, το πρωτογενές αντίσωμα CD66b θα μπορούσε να είναι μια καλύτερη επιλογή για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλος του ΤΑΝ αντί CD15 δεδομένου ότι η CD66b-θετικών αντιγόνο έχει εκχωρηθεί σε ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα. Περαιτέρω έρευνα για να κατανοήσουμε το μηχανισμό και τη λειτουργικότητα του ΤΑΝ στον καρκίνο ενθαρρύνονται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098259.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσω όλους τους ερευνητές της πρωτογενείς μελέτες και όλα τα μέλη της ομάδας μας. Επιπλέον, ευχαριστούμε FD, Hanne Krogh Jensen, και ο Ανδρέας Carus για την παροχή μας τα αδημοσίευτα δεδομένα.