Αφηρημένο

Στόχος

Στον καρκίνο Δίκη πρόληψη του προστάτη (PCPT), φιναστερίδη μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη κατά 25%, αν και υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη ήταν πιο συχνή στην finasteride ομάδα. Ωστόσο, απομένει να καθοριστεί αν οι συγκεντρώσεις φιναστερίδη μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στον ορό φιναστερίδη και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη στο σκέλος θεραπείας της PCPT και αποφασισμένοι παράγοντες που εμπλέκονται στην τροποποίηση συγκεντρώσεις του φαρμάκου.

Μέθοδοι

Τα δεδομένα για αυτό μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετων είναι από το PCPT. Περιπτώσεις αντλήθηκαν από άνδρες με βιοψία καρκίνου του προστάτη και μάρτυρες. Finasteride συγκεντρώσεις μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας επικυρωμένη δοκιμασία. Η ένωση του finasteride συγκεντρώσεις στον ορό με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη καθορίστηκε με λογιστική παλινδρόμηση. Μπορούμε επίσης να εξετάσει κατά πόσον οι πολυμορφισμοί στο ένζυμο-στόχο και το μεταβολισμό των γονιδίων του finasteride που σχετίζονται με τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου με τη χρήση γραμμικής παλινδρόμησης.

Αποτελέσματα και Συμπεράσματα

Μεταξύ των ανδρών με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις φιναστερίδη, δεν υπήρχε σχέση μεταξύ του φιναστερίδη συγκεντρώσεις και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, χαμηλής ποιότητας ή υψηλής ποιότητας, όταν η φιναστερίδη συγκέντρωση αναλύθηκε ως συνεχή μεταβλητή ή κατηγοριοποιούνται από τα σημεία αποκοπής. Δεδομένου ότι δεν υπήρχε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση επίδραση στον καρκίνο του προστάτη, οποιαδήποτε έκθεση σε φιναστερίδη πρόσληψη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Των είκοσι επτά SNPs αξιολογηθούν στο στόχο του ενζύμου και οδός μεταβολισμού, πέντε SNPs σε δύο γονίδια,

CYP3A4

(rs2242480? Rs4646437? Rs4986910), και

CYP3A5

(rs15524? Rs776746) ήταν σχετίζεται σημαντικά με την τροποποίηση συγκεντρώσεις φιναστερίδη. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η φιναστερίδη έκθεση μπορεί να μειώσει Οι συγκεντρώσεις κινδύνου καρκίνου του προστάτη και του finasteride επηρεάζονται από γενετικές παραλλαγές σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για την αλλαγή του μεταβολισμού μονοπάτι της.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT00288106

Παράθεση: Chau CH, Τιμή DK, Till C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Finasteride Συγκεντρώσεις και του καρκίνου του προστάτη του κινδύνου: Τα αποτελέσματα από την πρόληψη του καρκίνου Δίκη του προστάτη. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10.1371 /journal.pone.0126672

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ΑΥΣΤΡΙΑ

Ελήφθη: 30η Οκτωβρίου του 2014? Αποδεκτές: 6 Απρίλη, 2015? Δημοσιεύθηκε: 8 του Μαΐου 2015

Αυτό είναι ένα ανοικτό άρθρο πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 δημόσιο τομέα αφοσίωση

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Πρόγραμμα Τειχών Ερευνών το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο? Η Βιολογία της Δίκης του προστάτη την πρόληψη του καρκίνου (P01 CA108964)? η θεραπεία του καρκίνου και Ερευνητικό Κέντρο Grant Υποστήριξης (P30 CA054174)? και Δημόσιας Υγείας Υπηρεσιών Grant (CA37429) από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Τομέας Πρόληψης του Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανάπτυξη και διαφοροποίηση του προστάτη ιστό εξαρτάται από ανδρογόνων ορμονών και ρυθμίζεται μέσω του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) [1,2]. Η τεστοστερόνη αμετάκλητα μετατρέπεται στην πιο φυσιολογικώς ισχυρό ανδρογόνο 5α-διυδροτεστοστερόνη (DHT) που προκαλείται από την ανδρογόνο ένζυμα μεταβολισμού στεροειδών τύπων 5α-αναγωγάσης Ι και II στον ιστό προστάτη (που κωδικοποιείται από το

SRD5A1

και

SRD5A2

γονίδια, αντίστοιχα) [3], καθώς και από τον τύπο στεροειδούς 5α-αναγωγάσης III (που κωδικοποιείται από

SRD5A2L

ή

SRD5A3

) προσδιορίζονται πρόσφατα σε ευνουχισμό ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα προστάτη [4, 5].

η φιναστερίδη είναι ένας ειδικός και ισχυρός αναστολέας SRD5A2 [6,7,8], αλλά μπορεί επίσης να μπλοκάρουν το ένζυμο SRD5A1, αν και με πολύ βραδύτερο ρυθμό [9] και η δραστηριότητα SRD5A3 [10]. Αρκετές μεταλλάξεις στο

SRD5A

γονίδια έχουν αναφερθεί που άλλαξε το επίπεδο έκφρασης της 5α-αναγωγάσης [11,12]? έτσι γενετικών πολυμορφισμών στα γονίδια αυτά μπορεί να επηρεάζουν την ενζυμική δραστηριότητα και ως εκ τούτου να οδηγήσει σε ατομική μεταβλητότητα στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Finasteride μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, κυρίως μέσω των

CYP3A

υποοικογένεια, που περιλαμβάνουν αντιδράσεις υδροξυλίωσης και οξείδωσης τη μεσολάβηση του CYP3A4 [13]. Η

CYP3A

υποοικογένεια παρουσιάζει υψηλή ομολογία αλληλουχίας και διάφορες ισομορφές (π.χ., CYP3A4 και CYP3A5) μοιράζονται παρόμοια εξειδίκευση υποστρώματος. Στην πραγματικότητα, CYP3A5 φέρεται να είναι μια σημαντική συμβολή στο μεταβολισμό πολλών CYP3A με τη μεσολάβηση των ναρκωτικών και είναι ιδιαίτερα πολυμορφικό [14]. Σήμερα δεν υπάρχει δημοσιευμένη βιβλιογραφία σχετικά με τις επιπτώσεις του

CYP3A4

και

CYP3A5

γενετικές παραλλαγές και φιναστερίδη μεταβολισμό.

Η θεραπεία με φιναστερίδη ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση του προστάτη και κυκλοφορούν DHT επίπεδα. Λόγω του ρόλου της DHT στην ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη, υποτέθηκε ότι η φιναστερίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά ως χημειοπροληπτικός παράγοντας για τη μείωση του κινδύνου της ασθένειας αυτής. Στον καρκίνο του Trial Πρόληψη προστάτη (PCPT), μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή δοκιμή εάν η φιναστερίδη μπορεί να μειώσει την περίοδο επικράτηση του καρκίνου του προστάτη 7-χρόνου, φιναστερίδη μείωσε τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη κατά 25%, αν και ο καρκίνος του προστάτη υψηλής ποιότητας ήταν πιο συχνές στην ομάδα της φιναστερίδης [15].

Εδώ, θα διερευνήσει τη συσχέτιση των συγκεντρώσεων φιναστερίδη ορού με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη χρησιμοποιώντας μια μελέτη ένθετα-μαρτύρων στο φιναστερίδη σκέλος θεραπείας του PCPT. Μπορούμε επίσης να εξετάσει κατά πόσο πολυμορφισμοί στα γονίδια-στόχους του ενζύμου και το μεταβολισμό της φιναστερίδης, όπως

SRD5A2

,

CYP3A4

, και

CYP3A5

, σχετίζονται με τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Τα ευρήματα από τη μελέτη αυτή θα μπορούσε να παράσχει περαιτέρω πληροφορίες για το ρόλο του finasteride για την πρόληψη του καρκίνου και την αιτιολογία του αυξημένου κινδύνου καρκίνου υψηλής ποιότητας μεταξύ των ανδρών που έλαβαν θεραπεία με φιναστερίδη, καθώς και να βελτιώσουν την κατανόησή μας για τις ατομικές απαντήσεις σε φιναστερίδη θεραπεία.

Μέθοδοι

μελέτη, μελέτη πληθυσμού και Συλλογής δεδομένων

Όλα τα δεδομένα για την παρούσα μελέτη είναι από την PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Οι λεπτομέρειες του σχεδιασμού της μελέτης και των συμμετεχόντων χαρακτηριστικά έχουν περιγραφεί προηγουμένως [15,16]. Εν συντομία, 18.882 άνδρες ηλικίας 55 ετών και άνω με μια κανονική δακτυλική εξέταση (DRE), ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) επίπεδο 3 ng /mL ή πιο κάτω, και δεν υπάρχει ιστορικό καρκίνου του προστάτη ή άλλες κλινικά σημαντικές συνοδές παθολογικές καταστάσεις που θα έχουν αποκλείσει την επιτυχή ολοκλήρωση του πρωτοκόλλου της μελέτης, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε finasteride (5 mg /ημέρα) ή εικονικό φάρμακο καθημερινά για επτά χρόνια. Κατά τη διάρκεια της PCPT, οι άνδρες υποβλήθηκαν σε ετήσια μέτρα DRE και PSA και βιοψία προστάτη συνιστάται για όλους τους άνδρες με μη φυσιολογική DRE ή φιναστερίδη προσαρμοσμένου PSA της San Diego, CA). Ο κατάλογος των SNPs υποβλήθηκαν Illumina και σκόραρε με το Εργαλείο Προσδιορισμού Σχεδιασμού (ADT). Αυτοί οι SNPs με αποδεκτά αποτελέσματα αναπτύχθηκαν σε μια δοκιμασία ολιγονουκλεοτίδιο πισίνα (OPA) έχουν σχεδιαστεί για ένα πάνελ VeraCode GoldenGate. Διακόσια πενήντα νανογραμμάρια DNA χρησιμοποιήθηκαν ως πρότυπο για την δοκιμασία. Η δοκιμασία διεξήχθη σε πλάκες 96 φρεατίων μετά από την καθιερωμένη πρωτόκολλο (Illumina). Οι πλάκες σαρώθηκαν χρησιμοποιώντας έναν αναγνώστη Illumina BeadXpress και οι γονότυποι αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό GenomeStudio (Illumina). Interplate και intraplate επαναλήψεις συμπεριλήφθηκαν ως μέτρα ελέγχου της ποιότητας. Είκοσι επτά SNPs στο

SRD5A2

,

SRD5A2L

,

CYP3A4

, και

CYP3A5

γονότυπος. Primer ακολουθίες θα πρέπει να παρέχονται κατόπιν αιτήσεως.

Συλλογή δείγματος και η μέτρηση της Finasteride Συγκεντρώσεις ορού

Για τους περισσότερους άνδρες (90%), τα δείγματα που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων finasteride μετρήθηκαν στα 3 χρόνια μετά την έναρξη της . Για το υπόλοιπο 10%, τα χρονικά σημεία κυμαίνονταν 1-7 χρόνια μετά την αρχική. Σταθερές συγκεντρώσεις finasteride μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα υγρής χρωματογραφίας-φασματομετρίας μάζας επικυρωμένης μεθόδου σε ένα σύστημα ΗΡ 1100 (Agilent Technology, Palo Alto, CA, USA) συζευγμένο με ένα μονό-τετράπολο ανιχνευτή φασματομετρίας μάζας (Agilent 1100 MSD), όπως περιγράφηκε προηγουμένως [ ,,,0],17], η οποία τροποποιήθηκε περαιτέρω και επικυρώθηκε ορό. Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης για finasteride ορίστηκε σε 1 ng /mL. Το προσωπικό του εργαστηρίου δεν γνώριζαν την κατάσταση περίπτωση ελέγχου όλων των συμμετεχόντων. Δύο σετ των δειγμάτων QC, 20 σε κάθε σετ, συμπεριλήφθηκαν για τον έλεγχο της ποιότητας, και οι συντελεστές διακύμανσης ήταν 6,5% και 7,4%.

Στατιστική Ανάλυση

σύγκριση δημογραφικά και lifestyle χαρακτηριστικά των περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη και ελέγχους από το μαθητή

t

τεστ για συνεχείς μεταβλητές και chi-square test για τις κατηγορικές μεταβλητές. Συγκεντρώσεων του ορού των finasteride κατηγοριοποιήθηκαν με βάση κλινικά καθορισμένα σημεία κοπής. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των ΕΑΠ και εμπιστοσύνης επιπέδου 95% για τον κίνδυνο του συνόλου του καρκίνου του προστάτη, και polytomous λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των ΕΑΠ και το 95% των πιστωτικών ιδρυμάτων της τόσο χαμηλής ποιότητας και του καρκίνου του προστάτη υψηλής ποιότητας. Η polytomous παλινδρόμησης με μια γενικευμένη σύνδεσμο logit επιτρέπει σε ένα μοντέλο, συμπεριλαμβανομένων τόσο χαμηλής ποιότητας και καρκίνους υψηλής ποιότητας, όπως αποτελέσματα στο ίδιο μοντέλο, σε αντίθεση με καμία καρκίνο. Δοκιμές για γραμμική τάση για φιναστερίδη συγκέντρωση βασίστηκαν σε ένα τακτικό μεταβλητή που αντιστοιχεί σε κατατάξουν (χαμηλότερη προς υψηλότερη). συμμεταβλητές μοντέλο επιλέχθηκαν προσεκτικά με βάση μια εκ των προτέρων πληροφορίες σχετικά με την πιθανή σύγχυση, καθώς και διαγνωστικές διαδικασίες ολοκληρώθηκε ως μέρος των ασκήσεων προσομοίωσης μας. Τελική συμμεταβλητές περιλάμβαναν την ηλικία, τη φυλή (λευκό /μαύρο /άλλα), την ώρα της ημέρας της φιναστερίδης κλήρωση του αίματος, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Για να προσδιοριστεί η σχέση μεταξύ ενιαίο SNP και finasteride επίπεδα μεταξύ λευκών, μέσες συγκεντρώσεις finsteride υπολογίστηκαν για κάθε αλληλόμορφο, και ρ-τιμές υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας γραμμική παλινδρόμηση ρυθμίζεται για ηλικία και την κατανάλωση αλκοόλ. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, με την P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. SAS (έκδοση 9.2) και R (έκδοση 2.15.1) χρησιμοποιήθηκαν για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. Haploview v4.1 χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των προτύπων LD και τα στατιστικά στοιχεία σύνδεσης απλότυπος [18]. μπλοκ απλότυπος προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο του Gabriel et al [19].

Αποτελέσματα

Οι δημογραφικές και τον τρόπο ζωής χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης PCPT στο σκέλος της φιναστερίδης θεραπείας παρατίθενται στον Πίνακα 1. Οι περιπτώσεις και έλεγχοι δεν διέφερε σε σχέση με την ηλικία, το ΒΜΙ, τη σωματική δραστηριότητα, την τρέχουσα κατάσταση κάπνισμα ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Επειδή μειονότητες πολλαπλασιασμένο (όλες οι επιλέξιμες μη-Καυκάσιους περιλήφθηκαν) στην ομάδα ελέγχου, υπήρχαν περισσότεροι μαύροι ή άλλη φυλή (μη-λευκά) στην ομάδα ελέγχου. Εξετάσαμε τις δυνητικές πρόβλεψης της φιναστερίδης συγκεντρώσεις και βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις φαρμάκου στον ορό συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την ηλικία κατά την έναρξη και η κατανάλωση αλκοόλ ειδικά πάνω από 30 g /d (Πίνακας 2). Οι μέσες συγκεντρώσεις φιναστερίδη ήταν υψηλότερες σε ηλικιωμένους συμμετέχοντες (p & lt? 0.0001) και σε άτομα που κατανάλωναν περισσότερα από 30g /d αλκοόλ (p & lt? 0,02).

Η

Ο Πίνακας 3 δίνει τα αποτελέσματα για το ενώσεις του finasteride συγκεντρώσεις στον ορό με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Μεταξύ των ατόμων με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις φιναστερίδη, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων φιναστερίδη και τον κίνδυνο της συνολικής (Ή, 0,97? 95% CI, 0,91 – 1,04), χαμηλής ποιότητας (Ή, 0,96? 95% CI, 0,89 – 1,04), ή υψηλής ποιότητας (ή, 1,00? 95% CI, 0,93 έως 1,09) καρκίνο του προστάτη, όταν η φιναστερίδη συγκέντρωση αναλύθηκε ως συνεχή μεταβλητή ή κατηγοριοποιούνται από τα σημεία αποκοπής. Τα αποτελέσματα παραμένουν τα ίδια με υψηλής ποιότητας νόσος ταξινομείται ως Gleason 8-10 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Δεδομένου ότι η αναλογία πιθανοτήτων για τον καρκίνο του προστάτη με βάση δόση ήταν συγκρίσιμη, μπορούμε να υποθέσουμε ότι κατά μέσο όρο όλων των συγκεντρώσεων στο πλάσμα έχουν μια μείωση του κινδύνου κατά 25% του καρκίνου του προστάτη, όπως αναφέρθηκε στην πρωτογενή έκθεση θεραπεία [15]. Έτσι, ενώ δεν υπήρχε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση επίδραση στον καρκίνο του προστάτη, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι κάθε έκθεση σε φιναστερίδη πρόσληψη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Μια ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για περιπτώσεις διαγιγνώσκονται με για τις αιτίες της βιοψίας και τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με τον πίνακα 3 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ φιναστερίδη εξαρτάται από τη συγκέντρωση επιδράσεις και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη για περιπτώσεις διαγνώστηκαν με για τα αίτια βιοψία.

Η

Η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων φιναστερίδη και πολυμορφισμούς στο ένζυμο-στόχο και το μεταβολισμό των γονιδίων του finasteride φαίνονται στο Πίνακας 4. Από τις είκοσι επτά SNPs αξιολογούνται, πέντε SNPs στο

CYP3A4

(rs2242480? rs4646437? rs4986910) και

CYP3A5

(rs776746? rs15524) συσχετίστηκαν με φιναστερίδη συγκεντρώσεις. Για τρία από τα SNPs, το αλληλόμορφο παραλλαγή συνδέθηκε με υψηλότερες συγκεντρώσεις φιναστερίδη (π.χ.

CYP3A4

rs4986910, P

τάση = 0.005?

CYP3A5

rs776746 και rs15524, P

τάση = 0.001 και Ρ

τάση = 0,006, αντίστοιχα). Το αλληλόμορφο παραλλαγή αυξημένη μέση finasteride επίπεδα από & gt? 1,5 φορές. Τα υπόλοιπα δύο SNPs συσχετίστηκαν με χαμηλότερες συγκεντρώσεις φιναστερίδη (π.χ.

CYP3A4

rs2242480, P

τάση = 0,004? Και rs4646437, P

τάση = 0,002) και τα ομόζυγα αλληλόμορφα παραλλαγή μείωσε τη μέση finasteride επίπεδα από το ήμισυ. Μια ανάλυση ευαισθησίας για το SNP-φιναστερίδη σύνδεσης μεταξύ των ελέγχων μόνο έγινε και έδειξε στατιστικά σημαντική μόνο για δύο παραλλαγές του γονιδίου,

CYP3A4

rs4646437 (p = 0.04) και

CYP3A5

rs776746 (p = 0,03 ) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Οι δύο αυτές παραλλαγές ήταν επίσης στατιστικά σημαντική όταν οι υποθέσεις και οι έλεγχοι συνδυάστηκαν, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Εμείς δεν βρήκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων φιναστερίδη και πολυμορφισμούς στο ενζύμων στόχων του

SRD5A2

ή

SRD5A2L /SRD5A3

γονίδια.

Η

Η (LD) δομή ζεύγη ανισορροπία σύνδεσης κατασκευάστηκε με όλες τις SNPs αξιολογούνται για κάθε γονίδιο. Δεδομένου ότι

CYP3A4

και

CYP3A5

βρίσκονται το ένα δίπλα στο άλλο στο χρωμόσωμα 7, η SNPs σε κάθε γονίδιο αξιολογήθηκαν από κοινού, η οποία αποκάλυψε ένα τετράγωνο LD αποτελείται από 2

CYP3A4

παραλλαγές (rs2242480 και rs4646437) (Εικ 1Α). Μια ισχυρή LD παρατηρήθηκε μεταξύ αυτών των δύο παραλλαγές με συχνότητες απλότυπος της C /C 0,908, C /T 0,076, C /T 0.015. Αυτές οι δύο παραλλαγές βρέθηκαν επίσης να σχετίζονται με φιναστερίδη συγκεντρώσεις. Για

SRD5A2

, εντοπίστηκαν δύο τετράγωνα LD, με rs6760199 και rs6732223 στο ίδιο μπλοκ LD (μπλοκ 1), ενώ rs4952197 και rs2300700 ήταν στο μπλοκ 2 παρουσιάζουν υψηλό LD με τις αντίστοιχες συχνότητες απλότυπος φαίνεται στο σχήμα 1Β. Για

SRD5A3

, δύο τετράγωνα Ν.Δ. εντοπίστηκαν επίσης με υψηλή LD (μπλοκ 1: rs10001607 και rs11133373? Μπλοκ 2: rs7663650 και rs819270). Όπως φαίνεται στο σχήμα 1Γ

Η δομή μπλοκ απλότυπος, όπως παρουσιάζεται από Haploview παρουσιάζεται. LD μετρήθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από όλα τα λευκά υποκείμενα στην παρούσα μελέτη. Τα μπλοκ απλότυπος προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια που περιγράφονται από τους Gabriel et al. Η φυσική θέση της κάθε SNP παρουσιάζεται στο άνω διάγραμμα. Κάθε διαμάντι περιέχει το επίπεδο Ν.Δ. μετράται με multiallelic D ‘Hedrick μεταξύ ζευγών των πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου. Σκίαση δείχνει το μέγεθος και τη σημασία της κατά ζεύγη LD, με πιο σκούρες αποχρώσεις που αντιπροσωπεύουν ισχυρότερη LD? Οι το διαμάντι χωρίς αριθμό αντιστοιχεί στο D ‘= 1. Οι απλότυποι για τις μεταβολές της συχνότητας και του πληθυσμού τους (ανοιχτό γκρι χρώμα) δείχνονται κάτω από κάθε μπλοκ απλότυπος των αντίστοιχων γονιδίων. Οι αριθμοί SNP πέρα ​​από την κορυφή των απλοτύπων αντιστοιχούν σε εκείνα του οικοπέδου Haploview. D ‘δείχνει το επίπεδο του ανασυνδυασμού μεταξύ δύο μπλοκ και παρουσιάζεται στην περιοχή διέλευσης. Η σύνδεση από ένα τετράγωνο στο επόμενο μπλοκ εμφανίζεται με συχνότητα που αντιστοιχεί στο πάχος της γραμμής.

Η

Συζήτηση

Η PCPT απέδειξε ότι η φιναστερίδη μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη κατά περίπου 25% [15]. Με βάση αυτά τα ευρήματα, ερευνήσαμε εάν οι συγκεντρώσεις φιναστερίδη μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Σε αυτή την ένθετη μελέτη ασθενών-μαρτύρων από την PCPT, όταν εξετάσαμε μόνο άτομα με ανιχνεύσιμα επίπεδα φιναστερίδη, βρήκαμε καμία διαφορά μεταξύ οποιωνδήποτε συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό και του κινδύνου της συνολικής, χαμηλής ή υψηλής ποιότητας καρκίνο του προστάτη. Αυτό υποδηλώνει ότι εφόσον δεν υπήρχε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση επίδραση στον καρκίνο του προστάτη, κάθε έκθεση σε φιναστερίδη πρόσληψη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Η παρατηρούμενη επίδραση θα μπορούσε να αποδοθεί σε συμμετέχοντα τήρηση της θεραπείας με αποτέλεσμα ανιχνεύσιμα επίπεδα του φαρμάκου, μεταξύ των ατόμων παραλλαγή στο μεταβολισμό των φαρμάκων με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις του φαρμάκου, ή τυχαία μεταβλητότητα από την post-hoc ανάλυση.

Επίσης, διερευνήθηκε η δυναμικό πρόβλεψης της φιναστερίδης συγκεντρώσεις και βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την ηλικία κατά την έναρξη και την κατανάλωση αλκοόλ συγκεκριμένα περισσότερο από 30 g /d. Οι μέσες συγκεντρώσεις φιναστερίδη ήταν υψηλότερες σε ηλικιωμένους συμμετέχοντες, γεγονός που υποδηλώνει ότι ίσως η λειτουργία του ήπατος (όπου finasteride μεταβολίζεται κυρίως) και το μεταβολισμό των ηλικιωμένων συμμετέχοντες ήταν πιο εξασθενημένη σε σύγκριση με νεότερους συμμετέχοντες. Βρήκαμε επίσης ότι οι άνδρες που κατανάλωναν περισσότερο από 30 g /d του αλκοόλ φάνηκε να έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα από μια προηγούμενη μελέτη ασθενών-μαρτύρων του πληθυσμού PCPT έδειξε ότι αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος (≥50g της κατανάλωσης αλκοόλ) έκανε φιναστερίδη αναποτελεσματική για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη [20]. Είτε κατανάλωση αλκοόλ θετικά ή αρνητικά επηρεάζει τη λειτουργία του ήπατος και την επακόλουθη finasteride μεταβολισμός παραμένει να διευκρινιστεί. Παρ ‘όλα αυτά, η μεταβλητότητα στη συγκέντρωση μπορεί επίσης να οφείλεται στην ώρα της ημέρας της κλήρωσης αίματος ως συγκεντρώσεις finasteride ήταν χαμηλότερες για τους άνδρες οι οποίοι είχαν στο αίμα τους που αργότερα μέσα στην ημέρα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

επόμενο διερευνηθεί αν πολυμορφισμών στα γονίδια-στόχους του ενζύμου και το μεταβολισμό της φιναστερίδης μπορεί στην πραγματικότητα να αλλάξουν τα επίπεδα του φαρμάκου. Finasteride είναι ένα ειδικό και ισχυρό στεροειδές αναστολέα 5α-ρεδουκτάσης τύπου II. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει σημαντική φαρμακογενετική διακύμανσης για finasteride στο

SRD5A2

τόπο όπου συγκεκριμένες μεταλλάξεις (rs523349? Rs9282858) επηρεάζουν την ενζυμική σταθερότητα ή δέσιμο με φιναστερίδη [11,12] υπόστρωμα. τρέχουσα μελέτη του γονότυπου μας δεν βρήκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων φιναστερίδη και πολυμορφισμούς στο ενζύμων στόχων των

SRD5A2

ή

SRD5A2L /SRD5A3

γονίδια.

Γενετικές παραλλαγές στο

CYP3A4

και

CYP3A5

γονίδια που εμπλέκονται στη φιναστερίδη μεταβολισμό συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με τις συγκεντρώσεις ορού στη μελέτη μας. Η ομόζυγη έλασσον αλληλόμορφο του

CYP3A4

rs2242480 και rs4646437 συσχετίστηκαν με χαμηλότερα επίπεδα φιναστερίδη.

SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) κατοικεί μέσα ιντρονίου 10 και δοκιμασίες γονιδίου αναφοράς έδειξαν ότι το έλασσον αλληλόμορφο έχει σημαντικά υψηλότερη μεταγραφική δραστικότητα [21]. Προηγούμενες μελέτες έχουν αποδείξει τη σχέση της με αποτελεσματικότητα μείωσης των λιπιδίων της ατορβαστατίνης [22] ή φαρμακοκινητική tacrolimus σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού [23]. SNP rs4646437 βρίσκεται εντός ιντρονίου 7 του

CYP3A4

και μολονότι ο λειτουργικός ρόλος αυτής της SNP παραμένει να προσδιοριστεί, έχει συσχετιστεί με την έκφραση της πρωτεΐνης CYP3A4 και ενζυμική δραστικότητα σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα που παρατηρείται σε άνδρες μόνο [24]. Το αλληλόμορφο παραλλαγή σε 3 SNPs (π.χ.

CYP3A4

rs4986910?

CYP3A5

rs776746 και rs15524) σχετίστηκαν με υψηλότερες συγκεντρώσεις φιναστερίδη. Το έλασσον αλληλόμορφο του

CYP3A4

rs4986910 (CYP3A4 * 3), που βρίσκεται στο εξόνιο 12, αυξήθηκε σημαντικά μέση finasteride επίπεδα κατά περισσότερο από 1,5 φορές. Ενώ η συχνότητα αλληλόμορφου για αυτή την παραλλαγή είναι χαμηλή, οι μελέτες έχουν δείξει ότι η SNP συνδέθηκε με μειωμένη λειτουργία του ενζύμου, το οποίο μπορεί να εξηγήσει τα επίπεδα υψηλότερα finasteride παρατηρηθεί [25]. SNP rs776746 (

CYP3A5 * 3

), που βρίσκεται στο ιντρόνιο 3 (6986A & gt? G), παρήγαγε μια κρυπτική θέση ματίσματος και πρόωρο τερματισμό της πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα την απώλεια του

CYP3A5

έκφρασης και στη συνέχεια που επηρεάζουν την παραγωγή πρωτεΐνης και δραστικότητα του ενζύμου [14]. Η άγρια ​​αλληλόμορφο τύπου (

CYP3A5 * 1

) εμφανίζεται σε χαμηλότερη συχνότητα από ό, τι το αλληλόμορφο παραλλαγή (

CYP3A5 * 3

). Ομόζυγη φορείς του

CYP3A5 * 3

αλληλόμορφο παραλλαγή παράγουν πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα της λειτουργικής πρωτεΐνης CYP3A5. Αντίθετα, ετερόζυγη ή ομόζυγη φορείς για

CYP3A5 * 1

θα εμφανίσει υψηλότερη κάθαρση και κάτω από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων, με αποτέλεσμα την έλλειψη της αποτελεσματικότητας από μια κανονική δόση. Πράγματι, η ομόζυγη γονότυπος ΑΑ σε rs776746 έχει συσχετιστεί με φτωχή απόκριση σε θεραπεία με imatinib [26] και με μειωμένη sunitinib ανταπόκριση και ανοχή [27]. Παρόμοια με φιναστερίδη, η rs776746 SNP έχει σχέση με συγκέντρωση στον ορό tacrolimus όπου φορείς του γονότυπου G /G παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα του φαρμάκου από το Α αλληλόμορφο (GA ή ΑΑ) [28]. Επιπλέον, τα υψηλότερα σημαίνει ότι η φιναστερίδη συγκεντρώσεις έχουν βρεθεί μεταξύ των φορέων της ομόζυγη παραλλαγή (Τ /Τ γονότυπο) του

CYP3A5

rs15524 (

CYP3A5 * 1D

), η οποία ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε για κυκλοσπορίνη [28].

υπάρχουν δυνατά και τα αδύνατα με τη μελέτη μας. Η PCPT ήταν μια μεγάλη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη μελέτη που καθορίζεται αποτελέσματα του καρκίνου του προστάτη θα πρέπει να βασίζεται σε αποτελέσματα βιοψίας. Ως εκ τούτου, η ομάδα ελέγχου που χρησιμοποιούνται σε αυτές τις αναλύσεις όλων είχε αρνητικές βιοψίες του προστάτη, εξαλείφοντας σε μεγάλο βαθμό τη δυνατότητα που ελέγχει μπορεί να είχε αδιάγνωστες ή απαρατήρητα νόσο. Επιπλέον, τα δεδομένα συλλέχθηκαν προσεκτικά καθ ‘όλη τη διάρκεια της δοκιμής με ένα κεντρικό εργαστήριο παθολογίας για την ομοιόμορφη εκδίκαση όλων των περιπτώσεων (συμπεριλαμβανομένου επιδίκαση του βαθμού Gleason) και χρησιμοποιήσαμε μια ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική δοκιμασία για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων φιναστερίδη ορού. Ωστόσο, η μελέτη μας περιορίστηκε από το γεγονός ότι η PCPT περιλαμβάνονται μερικές μειονότητες. Παρόλο που υπερδειγματοληπτούμενο μη-λευκό ελέγχους για να αυξήσει τη δύναμη για αναλύσεις από τη φυλή, η δύναμη για κάθε αγώνα ειδικές υποομάδες εμποδίστηκε. Ένας άλλος περιορισμός ήταν ότι οι φιναστερίδη συγκεντρώσεις που προέρχονται από ένα πολύ συγκεκριμένο χρονικό σημείο, και ως εκ τούτου δεν παρέχει καμία πληροφορία σχετικά με τη διάρκεια της χρήσης ή μακροχρόνια συμμόρφωση στη θεραπεία με το φάρμακο. Δεδομένης βραχεία ημίσεια ζωή του φαρμάκου, τα χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα του finasteride μπορεί να έχει προκύψει από τυχαία χαμένη δόση (ες) πριν από την ώρα δειγματοληψίας ή μη συμμόρφωση. Ωστόσο, η ανάλυση μας έχει δείξει ότι τα άτομα με συγκεντρώσεις φιναστερίδη μεγαλύτερη από 1 ng /mL συσχετίζονται με την αυτο-αναφερόμενη συμμόρφωση τους από τη λήψη του φαρμάκου θεραπείας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Τέλος, οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των επιπέδων των ιστών.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή καταδεικνύει τη σχέση μεταξύ φιναστερίδη έκθεση και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Μεταξύ θεραπεία συμβατό άνδρες, δεν υπήρξε καμία επίδραση συγκέντρωσης-απόκρισης του finasteride σε κίνδυνο της νόσου. Αυτή είναι επίσης η πρώτη μελέτη που δείχνει μια συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων φιναστερίδη και γενετικές παραλλαγές σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για την αλλαγή του μεταβολισμού μονοπάτι της. Εντοπίσαμε παραλλαγές που επηρέασαν finasteride συγκεντρώσεις, η οποία μπορεί να εξηγήσει την ενδο-ατομική διακύμανση που παρατηρείται στις διαφορές των επιπέδων του φαρμάκου. Η μελέτη μας άνοιξε το δρόμο για μελλοντικές μελέτες για τη διεξαγωγή φαρμακογενετική ανάλυση των λειτουργικών SNPs σε γονίδια μεταβολισμό φιναστερίδη που σχετίζονται με το οποίο θα συμβάλει πιθανότατα στην απάντηση ενός ατόμου να finasteride χημειοπροφύλαξη.

Ευχαριστίες

Το περιεχόμενο της η παρούσα δημοσίευση δεν απηχούν κατ ‘ανάγκη τις απόψεις ή τις πολιτικές του Τμήματος Υγείας και Ανθρωπίνων υπηρεσιών, ούτε η αναφορά εμπορικών επωνυμιών, εμπορικών προϊόντων ή οργάνωση υποδηλώνει την έγκριση από την κυβέρνηση των ΗΠΑ. Οι συγγραφείς θα ήθελαν να εκφράσουν τις ευχαριστίες τους προς τον Δρ Τριστάν Sissung για χρήσιμες προτάσεις σχετικά με το χειρόγραφο.