Αφηρημένο

Παραδοσιακά, έχει κριθεί ότι ένα κεντρικό χαρακτηριστικό των βλαστικών κυττάρων είναι η ικανότητά τους να διαιρούνται ασύμμετρα. Οι πρόσφατες εξελίξεις στην επαγώγιμης γενετική επισήμανση που προβλέπεται άφθονες αποδείξεις ότι συμμετρικές διαιρέσεις των βλαστικών κυττάρων παίζουν σημαντικό ρόλο στην ενήλικη ομοιόσταση των θηλαστικών. Είναι καλά κατανοητό ότι οι δύο τύποι κυτταρικές διαιρέσεις διαφέρουν όσον αφορά την ευελιξία των βλαστικών κυττάρων να επεκταθεί, όταν χρειάζεται. Αντίθετα, οι επιπτώσεις των συμμετρικών και ασύμμετρων διαιρέσεων για τη συσσώρευση μεταλλάξεων είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Σε αυτή την εργασία μελετάμε ένα στοχαστικό μοντέλο ενός ανανέωση των ιστών, και την αντιμετώπιση του προβλήματος βελτιστοποίησης της αρχιτεκτονικής του ιστού στο πλαίσιο των μεταλλαγμένων παραγωγής. Συγκεκριμένα, μελετάμε τη διαδικασία του γονιδίου αδρανοποίησης ογκοκατασταλτικό που συνήθως λαμβάνει χώρα ως συνέπεια της δύο «χτυπήματα», και η οποία είναι μία από τις πιο κοινές μορφές στην καρκινογένεση. Εμείς συγκρίνουν και να αντιπαραβάλλουν συμμετρική και ασύμμετρη (και μικτές) βλαστικών κυτταρικές διαιρέσεις, και να επικεντρωθεί στο ρυθμό με τον οποίο παράγονται διπλό χτύπημα μεταλλάξεις. Αποδεικνύεται ότι συμμετρικά διαιρούμενα κύτταρα παράγουν παρόμοια μεταλλάγματα με ρυθμό που είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη του ασύμμετρα διαιρούμενα κύτταρα. Το αποτέλεσμα αυτό ισχύει αν και μόνο-hit (ενδιάμεσο) μεταλλάξεις είναι ασύμφορη, ουδέτερο, ή συμφέρουσα. Είναι επίσης ανεξάρτητη από το αν τα καρκινογόνα διπλού χτυπήσει μεταλλακτών που παράγονται μόνο μεταξύ των βλαστικών κυττάρων ή επίσης μεταξύ περισσότερο εξειδικευμένα κύτταρα. Εμείς υποστηρίζουν ότι συμμετρικό διαιρέσεις βλαστικών κυττάρων σε θηλαστικά θα μπορούσε να είναι μια προσαρμογή που βοηθά να καθυστερήσει η εμφάνιση των καρκίνων. Έχουμε ερευνήσει περαιτέρω το θέμα της βέλτιστης κλάσμα βλαστικών κυττάρων στον ιστό, και την ποσοτικοποίηση της συνεισφοράς των μη βλαστικών κυττάρων σε μεταλλαγμένο παραγωγής. Η εργασία μας παρέχει μια υπόθεση για να εξηγήσει την παρατήρηση ότι σε κύτταρα θηλαστικών, συμμετρικά μοτίβα της διαίρεσης βλαστικών κυττάρων φαίνεται να είναι πολύ κοινό

Παράθεση:. Shahriyari L, NL Komarova (2013) Συμμετρική εναντίον Ασύμμετρη Τμήματα Βλαστικών Κυττάρων: μια προσαρμογή κατά του καρκίνου; PLoS ONE 8 (10): e76195. doi: 10.1371 /journal.pone.0076195

Επιμέλεια: Aditya Bhushan Pant, Ινδικό Ινστιτούτο Τοξικολογίας Πεδίο έρευνας, η Ινδία

Ελήφθη: 6 Ιούν 2013? Αποδεκτές: 21 του Αυγούστου 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 Shahriyari, Komarova. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) χορηγεί 1R01CA129286. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. NK έχει διοριστεί ως μέλος της Συντακτικής Επιτροπής για PLoS ONE. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Η ικανότητα των βλαστικών κυττάρων να διαιρούνται ασύμμετρα για να παράγουν ένα στέλεχος και ένα μη-βλαστικών η κόρη κυττάρων είναι συχνά θεωρείται ως ένα από τα καθοριστικά χαρακτηριστικά του βλαστική ικανότητα. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν άφθονα στοιχεία που δείχνουν ότι ενήλικα βλαστικά κύτταρα μπορούν και διαιρούνται συμμετρικά [1], [2].

Δύο βασικά μοντέλα των διαιρέσεων βλαστικών κυττάρων συζητείται στη βιβλιογραφία, βλέπε σχήμα 1. η ασύμμετρη μοντέλο υποδεικνύει ότι η ομοιοστατική έλεγχος της πισίνας βλαστοκυττάρων διατηρείται στο επίπεδο των μεμονωμένων κυττάρων, όπου κάθε βλαστικών κυττάρων παράγει ένα αντίγραφο του εαυτού του συν ένα διαφοροποιημένο κύτταρο [4] – [6]. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην asymmeric τμήματα έχουν χαρακτηρισθεί με κάποια λεπτομέρεια στη Drosophila, και περιλαμβάνουν ρύθμιση της κυτταρικής πολικότητας και τον προσανατολισμό σε σχέση με το βλαστικό κύτταρο κόγχη [3]. Από την μηχανική προοπτική, το μοντέλο αυτό έχει το πλεονέκτημα της διατήρησης του επιπέδου του πληθυσμού βλαστοκυττάρων σταθερή. Ένα προφανές μειονέκτημα είναι η αδυναμία του να τροφοδοτήσει την πισίνα βλαστικών κυττάρων σε περίπτωση τραυματισμού. Αυτό το πρόβλημα επιλύεται με φυσικό τρόπο το συμμετρικό μοντέλο, το οποίο διατηρεί ομοιοστατικό έλεγχο στο επίπεδο του πληθυσμού, και όχι σε επίπεδο μεμονωμένων κυττάρων. Εκεί, τα βλαστικά κύτταρα είναι ικανά δύο τύπων συμμετρικών τμήματα: ένα τμήμα πολλαπλασιασμού με αποτέλεσμα τη δημιουργία δύο βλαστικών κυττάρων, και ένα τμήμα διαφοροποίηση με αποτέλεσμα τη δημιουργία δύο διαφοροποιημένων κυττάρων [7] – [10]. Διαφοροποίηση /αποφάσεων πολλαπλασιασμός είναι εν τούτοις να είναι υπό τον έλεγχο πολλών σημάτων που προέρχονται από τον περιβάλλοντα ιστό και τα ίδια τα βλαστοκύτταρα [11] – [17], [19] – [29]. Βλαστικά ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου θεωρείται ότι παίζει καθοριστικό ρόλο στην ενορχήστρωση της ανανέωσης των βλαστικών κυττάρων [18].

Στο μοντέλο ασύμμετρη διαίρεση, ένα βλαστικό κύτταρο παράγει ένα διαφοροποιημένο κύτταρο και ένα βλαστικών κυττάρων. Στο μοντέλο συμμετρική διαίρεση, ένα βλαστικό κύτταρο παράγει δύο διαφοροποιημένα κύτταρα ή δύο βλαστικών κυττάρων.

Η

Η αποκάλυψη μοτίβα διαίρεση των βλαστικών κυττάρων έχει αποτελέσει αντικείμενο έντονης έρευνας τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια. Μερικά από τα πρώτα ποσοτικοποίηση των στρατηγικών Τμήμα

in vitro

προέρχεται από το έργο του Yatabe

et al

που παρακολουθούνται μοτίβα μεθυλίωσης στα διαιρούμενα κύτταρα των κρυπτών του παχέος εντέρου [30]. Η ανάλυση των σύνθετων προτύπων μεθυλίωσης αποκάλυψε ότι κρύπτες περιέχει πολλαπλά βλαστικά κύτταρα που περνούν από «συμφόρησης» κατά τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι συμμετρικές διαιρέσεις αποτελούν μέρος της εικόνας. Ένα άλλο αποδεικτικό στοιχείο προέρχεται από πειράματα με χιμαιρικά ποντίκια για να καθορίσει τη δυναμική της πολύκλωνης των κρυπτών. Αρχικά πολυκλωνικά κρύπτες τελικά να γίνει μονοκλωνικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι συμμετρικές διαιρέσεις πρέπει να συμβεί [31], [32]. Με τη βοήθεια της ακτινοθεραπείας που προκαλείται μεταλλάξεις, διαπιστώθηκε ότι ένα σημαντικό κλάσμα των σωματικών μεταλλάξεων σε βλαστικά κύτταρα ανθρώπινου κόλον χάνονται εντός ενός έτους [33].

Μια σημαντική πρόοδος στην ποσοτικοποίηση των συμμετρικών vs αντισυμμετρικός διαιρέσεις έγινε δυνατόν με την εφεύρεση του επαγώγιμου γενετικής επισήμανσης [34]. Αυτή η τεχνική παρέχει πρόσβαση σε μετρήσεις γράμμωσης-εντοπισμό, από το οποίο μπορούν να παρακολουθούνται η τύχη των επισημασμένων κυττάρων και οι κλώνοι τους με την πάροδο του χρόνου. Με τη βοήθεια ποσοτικής ανάλυσης των μακροπρόθεσμων δεδομένων γράμμωσης-εντοπισμό [10], [35], έχει αποδειχθεί ότι ο ρυθμός αντικατάστασης των βλαστικών κυττάρων μπορεί να συγκριθεί με το ρυθμό της κυτταρικής διαίρεσης, υπονοώντας ότι συμμετρική κυτταρικές διαιρέσεις συμβάλλουν σημαντικά για την αναχαίτιση ομοιόσταση των κυττάρων [36], [37]. Κωδ. [38] παρέχει μια επισκόπηση των πρόσφατων στοιχείων της συμμετρικής διαιρέσεις στο θηλαστικών εντερική βλαστικών κυττάρων, σπερματογένεση και επιθηλιακών ιστών όπως θύλακες των τριχών [35], [39].

Αυτά τα νέα ευρήματα αποκαλύπτουν ότι σε αντίθεση με την προηγούμενη σκέψης, ενήλικα βλαστικά κύτταρα των ιστών είναι συχνά χάνονται (π.χ. με διαφοροποίηση) και να αντικατασταθεί με έναν στοχαστικό τρόπο. Η έννοια αυτή αμφισβητεί την παραδοσιακή έννοια του βλαστικού κυττάρου ως ένα αθάνατο, αργή ποδηλασία, ασύμμετρα διαιρούμενα κυττάρων [34]

Στο έγγραφο [38], ένα σημαντικό ερώτημα:. Γιατί θα πρέπει οι μηχανισμοί συντήρησης των ιστών, έτσι συχνά κλίνει προς συμμετρική αυτο-ανανέωση; Μια απάντηση έρχεται από την αναγνώριση της ικανότητας του συμμετρικά διαιρούμενα βλαστικά κύτταρα για την αντιμετώπιση τραυματισμών εξασφαλίζοντας έτσι ένα ισχυρό μηχανισμό ομοιόστασης των ιστών. Είναι, ωστόσο θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι οι συμμετρικές διαιρέσεις είναι «ενεργοποιημένη» σε απάντηση σε μια ξαφνική απώλεια των βλαστικών κυττάρων, και η ασύμμετρη στρατηγική κατανομή χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής ομοιοστασίας.

Στην παρούσα εργασία, θα διερευνήσει μια εναλλακτική υπόθεση, η οποία δίνει μια επιπλέον «λόγο» για την αρχιτεκτονική του ιστού που ευνοεί συμμετρικές διαιρέσεις. Ως σημείο εκκίνησης, οφείλουμε να παρατηρήσουμε ότι και στις δύο συμμετρικές και ασύμμετρες μορφές διαίρεσης, μια απορρύθμιση μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια της ομοιοστατική έλεγχο και την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων. Μια διακοπή στον έλεγχο των αποφάσεων πολλαπλασιασμό /διαφοροποίηση μπορεί να ανατρέψει την ισορροπία και να οδηγήσει σε ανώμαλη ανάπτυξη των βλαστικών κυττάρων [40]. Έχει επίσης δειχθεί ότι η διάσπαση των ασύμμετρων διαιρέσεων μπορεί να είναι υπεύθυνη για την καρκινική ανάπτυξη μη διαφοροποιημένων κυττάρων [41] – [45]

Εδώ, εξετάζουμε τις συμμετρικές και ασύμμετρες διαιρέσεις στο πλαίσιο της παραγωγής μεταλλάξεων.. Πολλές καρκινικές μεταμορφώσεις ξεκινούν από αδρανοποίηση ενός όγκου-κατασταλτικό γονίδιο [46]. Αυτή είναι η περίφημη διαδικασία δύο-hit ανακαλύφθηκε από τον Knudson [47], [48] και να μελετηθεί από πολλά εργαστήρια, καθώς και θεωρητικά. Ζητάμε από την ακόλουθη ερώτηση: από την άποψη των δύο χτύπησε μεταλλαγμένο γενιάς, ποιος τύπος βλαστικών κυτταρικών διαιρέσεων είναι επωφελής για τον οργανισμό; Ποια συχνότητα συμμετρική vs ασύμμετρη τμήματα μπορούν μέγιστη καθυστερήσει την στοχαστική δημιουργία ενός επικίνδυνου μεταλλαγμένου; Για το σκοπό αυτό, θεωρούμε μια συνεχή σειρά από στρατηγικές με τμήματα μικτού τύπου και να διερευνήσει πώς η συχνότητα των συμμετρικών εναντίον ασύμμετρων διαιρέσεων επηρεάζει την παραγωγή των μεταλλάξεων.

Στην εργασία αυτή, χρησιμοποιούμε δύο αριθμητικές προσομοιώσεις και αναλυτικές μεθόδους για την μελετήσει συμμετρικές και ασύμμετρες διαιρέσεις βλαστικών κυττάρων στο πλαίσιο της παραγωγής μετάλλαξης. Άλλοι θεωρητικοί έχουν εξερευνήσει τη δυναμική των βλαστικών κυττάρων με τη βοήθεια των ντετερμινιστικών μοντέλων βλαστικών κυττάρων και στοχαστική αριθμητικές προσομοιώσεις [49] – [66]. Μια μεγάλη αναθεώρηση πολλών προσεγγίσεων μοντελοποίησης παρέχεται στο Ref. [67]. Κωδ. [68] μελέτησαν τη δυναμική της εξάπλωσης μετάλλαξης σε ανάπτυξη και έδειξε ότι η ευαισθησία σε καρκίνους αργά ζωής μπορεί να επηρεαστεί από σωματικές μεταλλάξεις που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης. Κωδ. [69] θεωρείται ένα μοντέλο της δυναμικής των βλαστικών κυττάρων, και υπολογίζονται τα ποσοστά αποβολής στοχαστικά (ή το πλύσιμο έξω) των μεταλλάξεων. Σε αυτό το μοντέλο, τα βλαστικά κύτταρα μπορούν να πολλαπλασιαστούν συμμετρικά και διαφοροποίηση αποσυνδέεται από τον πολλαπλασιασμό. Κωδ. [70] εξέτασε το ζήτημα της παραγωγής μετάλλαξης με βλαστικά κύτταρα και βρήκαν ότι οι μεταλλάξεις που αυξάνουν την πιθανότητα ασύμμετρων αντιγραφής μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία επέκταση των μεταλλαγμένων βλαστοκυττάρων σε απουσία ενός επιλεκτικού πλεονεκτήματος γυμναστήριο. Σε Ref. [71] αποδεικνύεται ότι διαιρέσεις συμμετρική βλαστικών κυττάρων μπορεί να μειώσει το ποσοστό της αντιγραφικής γήρανσης.

Στην παρούσα εργασία, θα επικεντρωθούμε στο πρόβλημα βελτιστοποίησης της αρχιτεκτονικής του ιστού στο πλαίσιο της καθυστέρησης μεταλλαγμένων παραγωγής διπλό χτύπημα, και να επικεντρωθεί ειδικά στην συμμετρική και ασύμμετρη διαιρέσεις των βλαστικών κυττάρων. Θεωρούμε ένα στοχαστικό μοντέλο της διπλής χτύπησε μεταλλαγμένο γενιάς, και να ζητήσει πολλά ερωτήματα που σχετίζονται με την εξελικτική δυναμική των μεταλλάξεων. Τι είδους των διαιρέσεων είναι η βέλτιστη; Ποια είδη κυττάρων συμβάλλει τα μέγιστα στην διπλό χτύπημα μεταλλαγμένη γενιά; Ποια είναι η βέλτιστη κλάσμα των βλαστικών κυττάρων που καθυστερεί την καρκινογένεση;

Αποτελέσματα

Set-up

Θεωρούμε μια δύο-διαμέρισμα, παράγοντας με βάση το μοντέλο των βλαστικών κυττάρων και τη διαμετακόμιση -amplifying κύτταρα (ΤΑ). Τα βλαστικά κύτταρα είναι ικανά τόσο συμμετρική και ασύμμετρη διαιρέσεις (βλέπε Εικόνα 1). Η σχετική αναλογία των συμμετρικών τμημάτων μπορεί να ποικίλει και συμβολίζεται με το σύμβολο (βλέπε Πίνακα 1), όπου σημαίνει ότι όλα τα τμήματα είναι συμμετρικά, και σημαίνει ότι τα βλαστικά κύτταρα διαιρούνται μόνο ασύμμετρα. Τα συμμετρικά τμήματα μπορεί να είναι δύο τύπων, πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση. Ο τύπος της συμμετρικής κατανομής ορίζεται από ένα ρυθμιστικό μηχανισμό που να εξασφαλίζει σε ένα σχεδόν σταθερό επίπεδο των βλαστικών κυττάρων (βλέπε Μέθοδοι). Ο συνολικός πληθυσμός (το οποίο περιλαμβάνει τόσο τα βλαστικά κύτταρα, και τα κύτταρα TA,) συμβολίζεται με. Μια σημαντική παράμετρος είναι, το οποίο καθορίζει το ποσοστό των βλαστικών κυττάρων σε σχέση με τα κύτταρα TA:.

Η

Υποθέτουμε ότι τα μη βλαστικά κύτταρα μπορεί να πεθάνει, και ότι όλοι οι τύποι κυττάρων έχουν την ευκαιρία να χωρίζουν. Κάθε φορά που ένα τμήμα που συμβαίνει, υπάρχει μια πιθανότητα, ότι ένα από τα θυγατρικά κύτταρα είναι ένα one-hit μεταλλαγμένο. Η πρώτη μετάλλαξη μπορεί να μεταβάλλει τις ιδιότητες του κυττάρου. Υποθέτουμε ότι η σχετική καταλληλότητα των μεταλλαγμένων του ενός hit δίνεται από την παράμετρο (ενώ η καταλληλότητα όλων των κυττάρων άγριου τύπου δίνεται από). Η παράμετρος fitness ορίζει η σχετική πιθανότητα του δεδομένου τύπου κυττάρου που θα επιλεγεί για διαίρεση. Στην εργασία αυτή θεωρούμε ένα εύρος τιμών γυμναστικής, όπως ότι οι μεταλλάξεις one-hit μπορεί να είναι ασύμφορη σε σχέση με τα κύτταρα άγριου τύπου (), ουδέτερη (), ή ακόμα και ελαφρώς συμφέρουσα (). Όταν ένα one-hit μεταλλαγμένο διαίρεσης, έχει την πιθανότητα να οδηγήσει σε ένα μεταλλαγμένο δύο-hit. Οι μεταλλάξεις δύο-hit μετασχηματισμένα κύτταρα τα οποία έχουν τη δυνατότητα να δημιουργούν ένα καρκινικό μετασχηματισμό ιστού.

Η γενιά των μεταλλαγμένων δύο-hit συνήθως θεωρείται ότι είναι ένα περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στην έναρξη του καρκίνου. Μόλις ένα τέτοιο μεταλλαγμένο παράγεται, μπορεί να σπάσει ομοιοστατικό έλεγχο και να οδηγήσει σε ένα κύμα κλωνική επέκταση, που ακολουθείται από περαιτέρω μετασχηματισμούς. Είναι αυτό το πρώτο βήμα, η δημιουργία ενός διπλού χτύπησε μεταλλαγμένο, ότι έχουμε επικεντρωθεί σε σε αυτό το έγγραφο. Ερευνούμε πώς το χρονοδιάγραμμα μιας τέτοιας μεταλλαγμένων παραγωγής εξαρτάται από την αρχιτεκτονική των ιστών, και συγκεκριμένα, για τη συμμετρία των βλαστικών κυτταρικές διαιρέσεις.

Για να αποκτήσετε αναλυτικές πληροφορίες, ελαφρώς απλοποιημένη στοχαστική διαδικασία θεωρήθηκε (βλέπε το τμήμα μεθόδων), η οποία έδωσε τις προβλέψεις που είναι σε εξαιρετική συμφωνία με το υπολογιστικό μοντέλο.

ποσοστά Tunneling

Αν και οι λεπτομερείς χρονική δυναμική του διπλού μεταλλαγμένου παραγωγής δίνεται στο τμήμα μεθόδων, εδώ παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα για τις λεγόμενες «ποσοστά tunneling» – τα ποσοστά στα οποία το σύστημα των βλαστικών κυττάρων ενός δεδομένου μεγέθους παράγει διπλό χτύπημα μεταλλάξεις (υποθέτοντας ότι μεταλλάξεις one-hit παρασύρει σε σχετικά χαμηλά επίπεδα). Δηλώνει το ποσοστό σήραγγας όπως (όπου δείχνει ο δείκτης ότι οι μεταφορές του συστήματος από όλα τα άγριου τύπου, «μηδέν-hit», από πολιτεία σε ένα σύστημα που περιέχει μεταλλάξεις δύο-hit), έχουμε (1), όπου οι ποσότητες και να ικανοποιήσει το σύστημα (2 ) (3) ο χρόνος για να παράγουν μεταλλαγμένα διπλό χτύπημα κατανέμεται εκθετικά με την meanFormula (1) περιγράφει τη δημιουργία του διπλού χτύπησε μεταλλάξεις στα βλαστικά κύτταρα (ο πρώτος όρος στο δεξί) και στα κύτταρα TA (την δεύτερη θητεία του το σωστό). Αρκετές περιοριστικά περιπτώσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και απεικονίζονται στο Σχήμα 2.

σχεδιάζεται είναι η ποσότητα (α) και (β) ως συνάρτηση της συχνότητας των συμμετρικών τμημάτων, για τρεις διαφορετικές τιμές (συνεχείς γραμμές ), μαζί με τις προσεγγίσεις δίνεται από τους τύπους στον πίνακα 2. προσεγγίσεις, και είναι καλύτερο να αποδειχθεί σε πίνακα (α), όπου η ποσότητα σχεδιάζεται. Προσεγγίσεις, και είναι καλύτερο να αποδειχθεί σε πίνακα (β), όπου η ποσότητα σχεδιάζεται. Οι άλλες παράμετροι είναι,.

Η

Οι προβλέψεις του τύπου (1), καθώς επίσης και η πιο ακριβή εξίσωση (11), έχουν σε σύγκριση με στοχαστική αριθμητικές προσομοιώσεις, και βρέθηκε να είναι σε άριστη Συμφωνώ μαζί τους, δείτε παρακάτω.

τα διπλό χτύπημα μεταλλάξεις που παράγονται βραδύτερη υπό συμμετρική σε σχέση με ασύμμετρες διαιρέσεις

Ένα σημαντικό ερώτημα είναι πώς το κλάσμα των συμμετρικών τμημάτων () επηρεάζει το ρυθμό της διπλής μεταλλαγμένο παραγωγής. Μπορούμε να δούμε ότι η παραγωγή του διπλού μεταλλακτών από μη βλαστικά κύτταρα δεν εξαρτάται από τη συχνότητα των συμμετρικών τμημάτων. Από την άλλη πλευρά, η παραγωγή από αρχέγονα κύτταρα επηρεάζεται καθοριστικά από αυτήν την παράμετρο. τύπους μας δείχνουν σαφώς ότι το ποσοστό των σηράγγων αυξάνεται καθώς μειώνεται, και αυτό είναι το υψηλότερο, όταν, στην περίπτωση των αμιγώς ασύμμετρων διαιρέσεων. Αυτό σημαίνει ότι προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο ρυθμός σχηματισμού διπλού χτύπησε μεταλλαγμένο, κάποιος πρέπει να μεγιστοποιηθεί το ποσοστό των συμμετρικών τμημάτων. Στο Σχήμα 3 μπορούμε να σχεδιαστεί η ποσότητα (4) για διαφορετικά ποσοστά των βλαστικών κυττάρων. Μπορούμε να δούμε ότι για ένα ρεαλιστικό εύρος των ποσοστών μετάλλαξης, η διαφορά είναι τουλάχιστον φορές σε, και μπορεί να είναι τόσο υψηλές όσο φορές σε, με τα συμμετρικά διαιρούμενα βλαστικά κύτταρα που παράγουν διπλό χτύπημα μεταλλάξεις πιο αργή από ό, τι ασύμμετρα διαιρούμενα κύτταρα.

σχεδιάζεται είναι η ποσότητα στον τύπο (4), ως συνάρτηση του ρυθμού μετάλλαξης,. Το ποσοστό των βλαστοκυττάρων στο σύνολο του πληθυσμού () σημειώνεται δίπλα στις γραμμές. Οι άλλες παράμετροι είναι,.

Η

Σχήμα 4 συγκρίνει τα αναλυτικά πορίσματα για τα διπλά χτυπήσει δυναμική μεταλλαγμένο παραγωγής με τις αριθμητικές προσομοιώσεις. Τρέξαμε το στοχαστικό αριθμητικό μοντέλο (βλέπε Μέθοδοι) για έναν σταθερό αριθμό χρονικά βήματα, και να καταγράφονται κατά πόσον ή όχι ένα διπλό χτύπημα μεταλλαγμένο έχει δημιουργηθεί. Επαναλαμβανόμενες εφαρμογή αυτής της διαδικασίας παρήγαγε μια αριθμητική προσέγγιση της πιθανότητας διπλού χτύπησε μεταλλαγμένο γενιάς, το οποίο χαράσσεται (μαζί με τις τυπικές αποκλίσεις) ως συνάρτηση της, η πιθανότητα των συμμετρικών τμημάτων, για τρεις διαφορετικές τιμές, το οποίο μετρά το κλάσμα βλαστικών κυττάρων. Σαφώς, η πιθανότητα των μεταλλαγμένων γενιάς κατά τη διάρκεια του συγκεκριμένου χρονικού διαστήματος είναι μία συνάρτηση του σάπια.

Τα αποτελέσματα των αριθμητικών προσομοιώσεων παρουσιάζονται ως σημεία που συνδέονται με διακεκομμένες γραμμές (τυπικές αποκλίσεις περιλαμβάνονται). Τα αναλυτικά αποτελέσματα δίνονται με συνεχείς γραμμές (τύπος (11). Η οριζόντια γραμμή αντιπροσωπεύει τους υπολογισμούς για το ομοιογενές μοντέλο. Τρέξαμε παρτίδες τρέχει. Οι παράμετροι είναι,,,.

Η

Ένα άλλο αποτέλεσμα που ακολουθεί από υπολογισμούς μας, είναι η σύγκριση της παραγωγής διπλού μεταλλάκτη σε μια ιεραρχική (βλαστικά κύτταρα συν κύτταρα TA) μοντέλο σε σύγκριση με το συμβατικό, ομοιογενή μοντέλο που έχει μελετηθεί εκτενώς [72] – [75] αποδεικνύεται το ιεραρχικό μοντέλο με. καθαρά ασύμμετρη διαιρέσεις παράγει πάντα μεταλλάξεις γρηγορότερα από το ομοιογενές μοντέλο. για το ιεραρχικό μοντέλο με καθαρά συμμετρική τμήματα το αποτέλεσμα εξαρτάται από την ικανότητα των μεταλλάξεων ένα χτύπημα. για μειονεκτική μεταλλάξεις one-hit του οποίου γυμναστήριο ικανοποιεί, το ιεραρχικό μοντέλο με καθαρά συμμετρική τμήματα παράγει διπλό μεταλλάξεις γρηγορότερα, και για την ουδέτερη και συμφέρουσα μεταλλάξεις, παράγει μεταλλάξεις διπλό χτύπημα πιο αργή από ό, τι το ομοιογενές μοντέλο. στο σχήμα 4 μπορούμε να δούμε ότι για (μεταλλάξεις ουδέτερη-hit), ιεραρχικά μοντέλα με αρκετά μεγάλες τιμές του είναι που χαρακτηρίζεται από βραδύτερη διπλό χτυπήσει μεταλλαγμένο γενιάς σε σύγκριση με το ομογενές μοντέλο (η οριζόντια γραμμή).

το Σχήμα 5 δείχνει επιπλέον αποτελέσματα των προσομοιώσεων (μαζί με αναλυτικούς υπολογισμούς μας), όπου για τρεις διαφορετικές τιμές (one-hit μεταλλαγμένο fitness) η πιθανότητα διπλής-hit μεταλλαγμένο γενιάς σχεδιάζεται ως συνάρτηση του. Οι τιμές που αντιστοιχεί σε ένα vanishingly χαμηλό κλάσμα βλαστικών κυττάρων στο σύστημα, ενώ αντιστοιχεί σε όλων των κυττάρων που είναι βλαστικά κύτταρα. Δείχνουμε καθαρά συμμετρική () και καθαρά ασύμμετρη () περιπτώσεις. Για σταθερές τιμές μετάλλαξης και των πληθυσμών των μεγεθών, το ομογενές μοντέλο χαρακτηρίζεται από μία μόνο παράμετρο, που είναι η καταλληλότητα των προϊόντων μετάλλαξης ενός χτύπημα. Η πιθανότητα διπλό χτύπημα μεταλλαγμένο γενιάς εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το αν αυτές οι ενδιάμεσες μεταλλάξεις είναι ασύμφορη (), ουδέτερη (), ή συμφέρουσα (). Σε αντίθεση με το ομοιογενές μοντέλο, το ιεραρχικό μοντέλο περιέχει δύο πρόσθετες παραμέτρους, (η αναλογία των κυττάρων TA και ο συνολικός πληθυσμός) και (η πιθανότητα συμμετρική τμήματα). Μπορούμε να δούμε ότι αυτές οι δύο παράμετροι επηρεάζουν την πιθανότητα διπλής χτυπήσει μεταλλαγμένο γενιάς τουλάχιστον τόσο έντονα όπως και το γυμναστήριο. Η επιρροή του είναι σαφής: όσο περισσότερο το κλάσμα συμμετρική τμήματα, οι πιο αργή διπλό χτύπημα μεταλλάξεις που παράγεται. Στη συνέχεια, εξετάζουμε τον ρόλο της βλαστοκυττάρων αναλογία TA κύτταρο να.

Όπως και στο Σχήμα 4, τα αποτελέσματα των αριθμητικών προσομοιώσεων παρουσιάζονται ως σημεία που συνδέονται με διακεκομμένες γραμμές (οι τυπικές αποκλίσεις περιλαμβάνονται), και τα αναλυτικά αποτελέσματα δίδονται με συνεχείς γραμμές (τύπος (11)). Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τους υπολογισμούς για το ομογενές μοντέλο. Τρέξαμε παρτίδες τρέχει. Σχεδιάζονται είναι η πιθανότητα διπλής μεταλλαγμένης γενιάς ως συνάρτηση της, για καθαρά συμμετρική () και καθαρά ασύμμετρο () μοντέλα, για τρεις διαφορετικές τιμές. Οι παράμετροι είναι.

Η

Η βέλτιστη κλάσμα των βλαστικών κυττάρων

Ας εξετάσουμε ένα πρόβλημα βελτιστοποίησης για τον σχεδιασμό ιστού, με στόχο να καθυστερήσει την παραγωγή του διπλού χτύπησε μεταλλάξεις. Ποια είναι η βέλτιστη κλάσμα των βλαστικών κυττάρων που ο πληθυσμός θα πρέπει να διατηρηθεί; Η ανάλυση των ποσοστών σήραγγας για ένα ιεραρχικό μοντέλο με καθαρά συμμετρική διαιρέσεις δείχνει ότι το βέλτιστο ποσοστό των βλαστικών κυττάρων εξαρτάται από την καταλληλότητα των μεταλλάξεων one-hit. Αν οι μεταλλάξεις one-hit είναι ασύμφορη (,), τότε το ποσοστό σήραγγας μεγαλώνει με την παράμετρο. Με άλλα λόγια, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί το ποσοστό του διπλού μεταλλάκτη παραγωγής, κάποιος θα πρέπει να διατηρηθεί η πισίνα βλαστοκυττάρων όσο το δυνατόν μικρότερη.

Για ουδέτερη και πλεονεκτική ενδιάμεση μεταλλάξεις, όπου το μοντέλο συμμετρική κατανομή προκαλεί στη χαμηλότερη διπλό μεταλλάκτη ρυθμό παραγωγής σε σύγκριση με τον ομοιογενή μοντέλο και το ιεραρχικό μοντέλο με ασύμμετρο διαιρέσεις, αυτό το ποσοστό ελαχιστοποιείται για μια συγκεκριμένη κλάσμα βλαστικών κυττάρων. Αυτό το κλάσμα ορίζεται από το ποσοστό μετάλλαξης στην ουδέτερη υπόθεση, και από την καταλληλότητα των ενδιάμεσων μεταλλάξεων στην περίπτωση των ασθενώς πλεονεκτική μεταλλακτών. Για ουδέτερη μεταλλάξεις ένα χτύπημα (), η βέλτιστη τιμή του δίνεται από (5) και για ασθενώς συμφέρουσα μεταλλάξεις με,, έχουμε (6) Για παράδειγμα, για το βιολογικά πιο σχετική περίπτωση ουδέτερο μεταλλάξεις ένα χτύπημα, το βέλτιστο κλάσμα βλαστικών κυττάρων είναι περίπου του συνολικού πληθυσμού, υποθέτοντας.

Αυτά τα αποτελέσματα απεικονίζονται στο Σχήμα 6. σε αυτό το οικόπεδο, μπορούμε να δούμε για την πιθανότητα που έχει ένα διπλά μεταλλαγμένο κύτταρο (μετά από ένα δεδομένο χρονικό διάστημα ) είναι μια αύξουσα συνάρτηση του, όπως είχε προβλεφθεί. Για την περίπτωση του, η αριθμητική προσομοίωση στο Σχήμα 6 δείχνει ότι (σε ​​σύγκριση με προβλεπόμενα από τον τύπο (5)). Για την περίπτωση, ο τύπος (6) δίδει, η οποία συμπίπτει περίπου με την αριθμητική βέλτιστο. Στην περίπτωση συμφέρουσα μεταλλάξεις, ωστόσο τα ελάχιστα του είναι πολύ ρηχά.

Η περίπτωση του συμμετρικά διαίρεση βλαστικών κυττάρων, ίδια όπως στο Σχήμα 5.

Η

Να μεταλλάξεις στα κύτταρα ΤΑ παράγουν διπλό -mutants;

Ας συγκρίνουμε τις σχετικές συνεισφορές με το ποσοστό διπλά μεταλλαγμένο παραγωγής που προέρχονται από βλαστικά κύτταρα και κύτταρα TA, η εξίσωση (1) 🙁 7) Η συνεισφορά από τα κύτταρα τΑ μεγαλώνει ως το κλάσμα της τΑ κύτταρα αυξάνεται. Στο Σχήμα 7 σχεδιάζουμε το κλάσμα των αρχέγονων κυττάρων (δίνεται από) που αντιστοιχεί. Μπορούμε να δούμε ότι για τα ποσοστά μετάλλαξης γύρω, αυτό το κλάσμα είναι περίπου για μειονεκτική ενδιάμεσο μεταλλάξεις, περίπου για τις ουδέτερες μεταλλάξεις, και περίπου για συμφέρουσα μεταλλάξεις. Αυτό σημαίνει ότι όσο το κλάσμα των αρχέγονων κυττάρων στον πληθυσμό είναι χαμηλότερη από αυτές τις τιμές κατωφλίου, κύτταρα ΤΑ συνεισφέρουν

περισσότερο

στην παραγωγή διπλού χτύπησε μεταλλάκτες από τα βλαστικά κύτταρα. Αυτό το κλάσμα όριο αυξάνεται για τα μεγαλύτερα ποσοστά μετάλλαξης, πράγμα που καθιστά ευκολότερο για τα κύτταρα TA για να συμβάλει σημαντικά στην μεταλλαγμένο παραγωγής διπλό χτύπημα. Ένα αναλυτικό προσέγγιση για την οριακή τιμή του μπορεί να βρεθεί για μικρές τιμές των ποσοστών μετάλλαξης, όπως (8)

Η ποσότητα, η οποία αντιστοιχεί στο, σχεδιάζεται ως συνάρτηση του ρυθμού μετάλλαξης, για τρεις διαφορετικές τις αξίες της, και. Για το κλάσμα των βλαστοκυττάρων πάνω τις τιμές αυτές, τα βλαστικά κύτταρα έχουν υψηλότερη συμβολή στο ρυθμό του διπλού μεταλλάκτη παραγωγής σε σύγκριση με τα μη βλαστικά κύτταρα. Λεπτές διακεκομμένες γραμμές δείχνουν τις προσεγγίσεις της εξίσωσης (8).

Η

Στη συνέχεια θα αντιμετωπίσει το ζήτημα της βελτιστοποίησης θεωρώντας ότι μόνο οι μεταλλάξεις που αποκτήθηκαν από βλαστικά κύτταρα είναι επικίνδυνη και μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω κακοήθεις μετασχηματισμούς. Σε αυτή την περίπτωση, το ποσοστό του μεταλλαγμένου παραγωγής δίνεται από, την εξίσωση (7). Είναι εύκολο να δείξουμε ότι η ποσότητα αυτή μεγιστοποιείται με ασύμμετρη διαιρέσεις μόνο (), και ελαχιστοποιείται με συμμετρική διαιρέσεις των βλαστικών κυττάρων (). Έτσι, το μήνυμα αυτής της εργασίας δεν αλλάζει αν προκύψει μόνο μεταλλάξεις των κυττάρων θεωρείται ότι συμβάλλουν στην καρκινογένεση

Το αθάνατο σκέλος του DNA υπόθεση:. Ένα επιπλέον μετάλλαξη μηχανισμός μείωσης

Το αθάνατο σκέλος του DNA υπόθεση προτάθηκε από τους John Cairns το 1975 ως ένας μηχανισμός για τα ενήλικα βλαστικά κύτταρα για την ελαχιστοποίηση των μεταλλάξεων στα γονιδιώματα τους [76]. Προτείνεται ότι κατά ασύμμετρη διαίρεση, το DNA ενός βλαστικού κυττάρου δεν διαχωρίζουν τυχαία, αλλά αντ ‘αυτού η κόρη βλαστοκυττάρων διατηρεί ένα ξεχωριστό σύνολο εκμαγείο κλώνων DNA (που ονομάζεται το γονικό κλώνο). Ως αποτέλεσμα, τα βλαστικά κύτταρα περνούν μεταλλάξεις που προκύπτουν από σφάλματα στην αντιγραφή του DNA στις κόρες τους ΤΑ, η οποία σύντομα διαφοροποιούνται τερματικά. Υποστήριξη για την αθάνατη υπόθεση κλώνο DNA έχει αναφερθεί από πολλές ομάδες, βλέπε π. σολ. [77], [78], ενώ άλλοι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι δεν έχει ακόμη μια πειστική πειραματική επιβεβαίωση [79].

Είναι δυνατόν να ενσωματώσει αυτό το μηχανισμό σε μοντέλο μας. Έχουμε εισαγάγει μια παράμετρο, η οποία ποσοτικοποιεί την πιθανότητα μιας μετάλλαξης που συμβαίνουν στους απογόνους TA ενός ασύμμετρα διαίρεση αρχέγονων κυττάρων και όχι σε TA απογόνους του. Η υπόθεση αντιστοιχεί σε μια πλήρη συμμετρία μεταξύ στελέχους και TA απογόνους, και στην κατάσταση όπου η γονική κλώνος δεν μπορεί ποτέ να αποκτήσει μεταλλάξεις. Στο Σχήμα 8 σχεδιάζουμε την πιθανότητα διπλής χτύπησε μεταλλαγμένο γενιάς ως συνάρτηση της, την πιθανότητα συμμετρική τμήματα, για διαφορετικές τιμές του (βλέπε τύπο (21)). Είναι περίεργο ότι για το ελάχιστο αντιστοιχεί σε μόνο, ασύμμετρη διαιρέσεις. Σε αυτήν την περίπτωση, ασύμμετρα διαχωριστική μίσχοι δεν συσσωρεύονται μεταλλάξεις, ενώ συμμετρικά διαιρώντας στελέχη έχουν την ευκαιρία να αποκτήσουν μεταλλάξεις. Λόγω αυτού του πρόσθετου μηχανισμού για την προστασία από τις μεταλλάξεις, ασύμμετρες διαιρέσεις είναι η βέλτιστη στρατηγική από την άποψη της ελαχιστοποίησης μεταλλαγμένων συσσώρευσης διπλό χτύπημα. Από την άλλη πλευρά, αν είναι σχετικά υψηλή, ο μηχανισμός αυτός δεν είναι επαρκείς για να αντισταθμίσουν την εγγενώς πιο αργή συσσώρευση μεταλλάξεων με συμμετρικά διαιρούμενα κύτταρα, με αποτέλεσμα την βέλτιστη στρατηγική με. Οι ενδιάμεσες τιμές του αντιστοιχούν σε ενδιάμεσες τιμές του, έτσι ώστε ένα μίγμα συμμετρικών και ασύμμετρων διαιρέσεων περιλαμβάνει την βέλτιστη στρατηγική.

Η πιθανότητα διπλής-hit μεταλλαγμένο παραγωγή υπολογίζεται για ένα συγκεκριμένο σύνολο παραμέτρων σαν συνάρτηση του ( η πιθανότητα συμμετρική τμήματα), σύμφωνα με τον τύπο (21. για την ελάχιστη αντιστοιχεί σε μόνο (ασύμμετρα τμήματα), και εμείς έχουμε ένα ενδιάμεσο ελάχιστο σε και αντίστοιχα, και για υψηλότερες τιμές της ελάχιστης επιτευχθεί για (συμμετρική τμήματα) . Εδώ,,,,,, και η παράμετρος ποικίλλει από το προσαυξήσεις.

η

Συζήτηση

στην παρούσα εργασία βρήκαμε ότι τα συμμετρικά διαιρούμενα βλαστικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από ένα σημαντικά χαμηλότερο ρυθμό δύο-hit μεταλλαγμένο γενιάς, σε σύγκριση με ασύμμετρα διαιρούμενα κύτταρα. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στο πλαίσιο της γονιδιακής απενεργοποίησης ογκοκατασταλτικού, η οποία είναι μία από τις πιο κοινές μορφές της καρκινογένεσης. Αυτό παρέχει ένα εξελικτικό πλαίσιο για συλλογισμός περίπου βλαστοκυττάρων πρότυπα διαίρεσης.

στη βιβλιογραφία, έχουν και οι δύο τύποι των διαιρέσεων βλαστικών κυττάρων έχουν αναφερθεί σε διάφορους ιστούς. Έχει επίσης αναφερθεί ότι τα ίδια τα βλαστικά κύτταρα είναι ικανά δύο συμμετρικών και ασύμμετρων διαιρέσεων. Το κατά πόσον ένα κύτταρο διαιρείται συμμετρικά ή ασύμμετρα εξαρτάται από παράγοντες όπως η πολωμένη οργάνωση του διαχωριστικού κυττάρων καθώς και το μήκος του κυτταρικού κύκλου [80]. Στην Drosophila γεννητικά βλαστικών κυττάρων, την κυτταρική διαίρεση είναι ασύμμετρη ή συμμετρική ανάλογα με το αν ο προσανατολισμός της μιτωτικής ατράκτου είναι κάθετη ή παράλληλη προς τη διεπαφή μεταξύ του στελέχους κυττάρου και κόγχη του [81]. Ομοίως, έχουν βλαστικά κύτταρα θηλαστικών έχουν αναφερθεί να απασχολούν τις δύο συμμετρικές και ασύμμετρες διαιρέσεις να ρυθμίζουν τους αριθμούς τους και την ομοιόσταση των ιστών [82], [83]. Ένας διακόπτης από μια συμμετρική λειτουργία των διαιρέσεων στην ασύμμετρη μοντέλο έχει επίσης αναφερθεί να λάβει χώρα στην ανάπτυξη (βλέπε αναφορές. [84], [85] στο πλαίσιο της Drosophila).

Το γεγονός ότι το ποσοστό του διπλού χτύπησε μεταλλαγμένο παραγωγής είναι το χαμηλότερο για συμμετρικά διαιρούμενα κύτταρα δεν αρκεί για να εξηγήσει ή να προβλέψει οποιαδήποτε πτυχή της αρχιτεκτονικής ιστού. Είναι ωστόσο παρέχει μια εναλλακτική υπόθεση για την παρατήρηση ότι σε ιστούς θηλαστικών, συμμετρικά σχήματα της διαίρεσης αρχέγονων κυττάρων φαίνεται να είναι πολύ συχνή. Η δύναμη της επιλογής που προέρχεται από τον καρκίνο καθυστέρηση επίδραση μιας τέτοιας αρχιτεκτονικής μπορεί να θεωρηθεί ότι συνέβαλαν στη διαμόρφωση των παρατηρούμενων προτύπων κατανομής. Από την άλλη πλευρά, σε περισσότερες πρωτόγονους οργανισμούς όπως Drosophila, ασύμμετρα διαιρέσεις βλαστικών κυττάρων φαίνεται να κυριαρχούν ομοιόσταση ενηλίκων (ακολουθώντας τις κυρίως συμμετρικά σχήματα διαίρεση της ανάπτυξης). Από καθυστέρηση του καρκίνου δεν παρέχει ένα σημαντικό μηχανισμό επιλογής στο πλαίσιο της Drosophila, μπορούμε να υποστηρίζουν ότι αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει τις παρατηρούμενες διαφορές.

Συμμετρική τμήματα μπορεί να έχουν καρκίνο καθυστέρηση επίδραση

Η μαθηματικό αποτέλεσμα που προκύπτει εδώ είναι ότι συμμετρικά διαιρούμενα κύτταρα φαίνεται να καθυστερήσει μεταλλαγμένο παραγωγής διπλό χτύπημα σε σύγκριση με ένα ισοδύναμο σύστημα με ασύμμετρα διαιρούμενα βλαστικά κύτταρα. Ποια είναι η διαίσθηση πίσω από αυτή τη διαπίστωση; Τα διπλά-μεταλλάκτες δημιουργούνται μέσω των μεταλλάξεων που συμβαίνουν σε μεμονωμένα-μεταλλαγμένων κυττάρων. Για να κατανοήσουμε αυτή τη διαδικασία, ας επικεντρωθούμε στη δυναμική της ενιαίας μεταλλάξεις. Πιο συγκεκριμένα, έχουμε επικεντρωθεί σε μεμονωμένα μεταλλαγμένη βλαστικά κύτταρα, επειδή οι μοίρες της απλές μεταλλάξεις σε κύτταρα TA είναι πανομοιότυπα στα δύο μοντέλα. Τι συμβαίνει σε μεμονωμένα-μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων κάτω από τα διαφορετικά πρότυπα διαίρεσης;

Όπως σημειώνεται από [86], εάν τα βλαστικά κύτταρα διαιρούνται ασύμμετρα, στη συνέχεια, μια μετάλλαξη που αποκτήθηκαν σε μία βλαστικών κυττάρων θα παραμείνει στο σύστημα επ ‘αόριστον, διότι σε κάθε κυτταρική διαίρεση, ένα νέο αντίγραφο του μεταλλαγμένου βλαστικών κυττάρων θα παραχθεί. Από την άλλη πλευρά, ένα μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων που παράγονται σύμφωνα με το μοντέλο συμμετρική κατανομή έχει μια πολύ διαφορετική και πολύ λιγότερο βέβαιη μοίρα. Κάθε διαίρεση ενός μεταλλαγμένου βλαστικών κυττάρων μπορεί να οδηγήσει είτε σε (1) εξάλειψη της μετάλλαξης από τον πληθυσμό των αρχέγονων κυττάρων, ως αποτέλεσμα της διαφοροποίησης, ή (2) δημιουργία ενός πρόσθετου μεταλλαγμένου βλαστικών κυττάρων, ως αποτέλεσμα ενός γεγονότος πολλαπλασιασμού, βλέπε επίσης, [86]. Εκ πρώτης όψεως, θα μπορούσε να μοιάζει οι δύο διαδικασίες θα μπορούσε να ισορροπήσει ο ένας τον άλλον. Αυτή η διαίσθηση είναι όμως παραπλανητική. Μια γενεαλογία των μεταλλαγμένων βλαστικά κύτταρα αρχίζοντας από ένα μόνο μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων είναι πολύ πιο πιθανό να πεθάνουν από ό, τι να συνεχιστεί και να επεκταθεί. Στην πραγματικότητα, μόνο από όλα τα εν λόγω καταγωγές θα επεκταθεί σε μέγεθος. Τα μισά από τα καταγωγές θα διαφοροποιηθούν μετά την πρώτη κιόλας διαίρεση. Στατιστικά θα υπάρξουν περιστασιακά, σπάνια μακρόβια καταγωγές, αλλά η συντριπτική πλειοψηφία θα αφήσει το διαμέρισμα αρχέγονων κυττάρων μετά από ένα μικρό αριθμό διαιρέσεων. Η παραγωγή αυτών των «τυχεροί» μακρόβια μεταλλάξεις δεν είναι αρκετή για να αντισταθμίσει τη μεγάλη πλειοψηφία των αδιέξοδες καταγωγές που βγείτε γρήγορα το διαμέρισμα των βλαστικών κυττάρων. Αυτό απεικονίζεται στο Σχήμα 9, το οποίο απεικονίζει το «βάρος» (το καθαρό μέγεθος ενός γράμμωσης πάροδο του χρόνου,) ενός τυπικού συμμετρικά διαιρώντας μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων, διαιρούμενο με το βάρος ενός τυπικού ασύμμετρα διαιρούμενα μεταλλαγμένο βλαστικών κυττάρων,. Η τελευταία αυτή ποσότητα είναι απλά δίνεται από, και ο πρώην ποσότητα είναι μια στοχαστική μεταβλητή. Μπορούμε να δούμε ότι το βάρος του συμμετρικά διαίρεση μεταλλαγμένου γραμμώσεις είναι πάντα χαμηλότερη από εκείνη του ασύμμετρα διαίρεση σειρών, πράγμα που σημαίνει ότι η πρώτη θα έχουν χαμηλότερη πιθανότητα να παραχθούν διπλό-μεταλλάκτες απογόνων.