Αφηρημένο

Ιστορικό

Η προγνωστική αξία του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μεταλλάξεις σε εκτομή μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) παραμένει αμφιλεγόμενη. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση του ρόλου του.

Μέθοδοι

Μελέτες εντοπίστηκαν μέσω ενός ηλεκτρονικού αναζήτηση στο PubMed, Embase και βάσεις δεδομένων Cochrane Library. αναλογία συγκεντρωτικά κινδύνου (HR) για την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) υπολογίστηκαν για μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Υπήρχαν 16 αξιολογήθηκαν μελέτες (n = 3337) στην μετα-ανάλυση. Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση EGFR μεταλλάξεις για τη νόσο ελεύθερη επιβίωση ήταν 0,96 (95% CI [0,79 – 1,16]

P

= 0,65). Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση EGFR μεταλλάξεις στη συνολική επιβίωση ήταν 0,86 (95% CI [0,72 – 1,04]

P

= 0,12). Η ανάλυση υποομάδας με βάση την μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση στο DFS και OS δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά. Επίσης δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη DFS και OS της φάσης Ι ασθενείς με ΜΜΚΠ.

Συμπέρασμα

Η συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με χειρουργικά εκτομή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Καλά σχεδιασμένη προοπτική μελέτη είναι απαραίτητη για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων

Παράθεση:. Zhang Ζ, Wang Τ, Zhang J, Cai Χ, Pan C, Long Y, et al. (2014) προγνωστική αξία της υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα Μεταλλάξεις σε χειρουργικά μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (8): e106053. doi: 10.1371 /journal.pone.0106053

Επιμέλεια: Domenico Κόπολα, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 9, Μαΐου, 2014? Αποδεκτές: 27 Ιούλη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 27 Αυγούστου, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ένα μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας σε όλο τον κόσμο. Το 2014, υπήρχαν περίπου 224.210 νέες περιπτώσεις με τον πνεύμονα και τον καρκίνο των βρόγχων στις Ηνωμένες Πολιτείες, επιπλέον, οι εκτιμώμενες θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα ήταν 159.260 [1]. Στην κορυφή του ότι, πάνω από το 80% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα είναι μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [2] και υπολογίστηκε το 51% των ασθενών παρουσιάζει με προχωρημένη νόσο κατά το χρόνο της διάγνωσης [3]. Παρά το γεγονός ότι μεγάλη πρόοδος έχει γίνει στην βελτιστοποίηση της θεραπείας του NSCLC (συμπεριλαμβανομένων διεπιστημονική θεραπεία, στοχευμένη θεραπεία και κλπ), το ποσοστό συνολικής επιβίωσης 5 ετών παρέμεινε περίπου το 15% όλων των σταδίων [1]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναζητήσετε νέες θεραπείες που θα βελτιώσουν την τρέχουσα συνολική μεταχείριση στην μάχεται ενάντια NSCLC.

Τα τελευταία χρόνια, λίγες βιοδείκτες έχουν αναδειχθεί ως προγνωστικοί ή προγνωστικοί παράγοντες σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του κυττάρου που περιλαμβάνουν επιδερμική υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR), ALK (αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων) γονίδιο σύντηξης, K-ras ογκογονίδιο και άλλα. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι το Ras γονίδιο αλλοίωση είναι ένας φτωχός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση σε NSCLC [4]. Από την άλλη πλευρά, μεταξύ αυτών των βιοσημειωτών, γονιδιακές μεταλλάξεις του EGFR ήταν το κέντρο της πλειοψηφίας των ερευνών για την αξιολόγηση του ρόλου της ως προγνωστικός ή προγνωστικός παράγοντας σε NSCLC. Όπως γνωρίζουμε, το γονίδιο EGFR μεταλλάξεις είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για τον αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης παράγοντας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-ΤΚΙ) θεραπεία σε προχωρημένο NSCLC, η οποία επιβεβαιώθηκε από τη δίκη IPASS [5]. Παρόλα αυτά, δεν είναι σαφές αν οι μεταλλάξεις του EGFR είναι ένας προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με NSCLC νωρίτερα σταδίου που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή. Προκειμένου να αποσαφηνιστεί η προγνωστική αξία της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR για την επιβίωση, πραγματοποιήσαμε τη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας με μεθοδολογική αξιολόγηση και μετα-ανάλυση.

Υλικά και Μέθοδοι

κριτήρια

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

η έρευνά μας χρησιμοποίησε τους (Στοιχεία Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις) PRISMA δήλωση ως οδηγός. Για να είναι επιλέξιμες για την αξιολόγηση, τη μελέτη θα πρέπει να αξιολογήσει τη σχέση της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR και την επιβίωση των ασθενών με εκτομή NSCLC. Τα άρθρα εντοπίστηκαν μέσω ενός ηλεκτρονικού αναζήτηση στο PubMed, Embase και Cochrane Library. Δύο ερευνητές (ZX Zhang, XH Cai) πραγματοποίησε την έρευνα ανεξάρτητα. Η αναζήτηση ξεκίνησε από τα άρθρα incepted και έληξε τον Μάρτιο του 2014. Χρησιμοποιήσαμε τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «υποδοχέα EGFR ή επιδερμικού αυξητικού παράγοντα ή HER1 ή erB1″ και «NSCLC ή καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνωμα του πνεύμονα ή πνευμονικό νεόπλασμα» και «εκτομή» σε μας έρευνα. Πραγματοποιήσαμε επίσης χειροκίνητη αναζήτηση για τα άρθρα της αναφοράς. Ψάξαμε μόνο τις μελέτες που είχαν δημοσιευθεί στην αγγλική γλώσσα. Μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: 1) Όλοι οι ασθενείς είχαν παθολογικά αποδειχθεί εντοπισμένη ΜΜΚΠ σταδίου I-III? 2) Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πλήρη εκτομή? 3) μεταλλάξεις του γονιδίου ΕΟΡΚ ανιχνεύεται σε όλους τους ασθενείς? 4) αναλογίες κινδύνου (HR) για την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) θα μπορούσε να βρεθεί σε άρθρα ή θα μπορούσε να υπολογιστεί από σχετικές παραμέτρους. Οι ασθενείς εξαιρέθηκαν εάν είχαν λάβει αναστολείς κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙδ) ως νεο-επικουρική θεραπεία ή επικουρική θεραπεία. Περιλήψεις και αδημοσίευτες μελέτες αποκλείστηκαν. Εάν ο συγγραφέας ανέφερε τα αποτελέσματα που λαμβάνονται στο ίδιο πληθυσμό ασθενών σε αρκετές μελέτες, που θα χρησιμοποιούν τις πιο πρόσφατες ή ολοκληρωμένη μελέτη.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Για τους βιολογικούς προγνωστικούς παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμονα, χρησιμοποιήσαμε η κλίμακα ποιότητα Ευρωπαϊκού Κόμματος εργασίας Καρκίνο του πνεύμονα (ELCWP), το οποίο χρησιμοποιήθηκε από Χάλυβες et al [6], για να αξιολογηθεί η μεθοδολογία δοκιμής. Η κλίμακα είχε τέσσερις κύριες κατηγορίες: επιστημονικό σχεδιασμό, την εργαστηριακή μεθοδολογία, γενίκευσης και ανάλυση αποτελεσμάτων. Κάθε κατηγορία έχει μερικά στοιχεία. Εκτός αν ορίζεται, η αποδίδεται τιμή ανά τεμάχιο ήταν 2 μονάδες αν δηλώθηκε σαφώς στο άρθρο 1 σημείο εάν η περιγραφή του ήταν ελλιπείς ή ασαφείς, αν δεν ορίστηκε ή ανεπαρκή ορίζεται τότε θα ήταν 0 βαθμοί. Κάθε κατηγορία είχε μια μέγιστη βαθμολογία των 10 πόντους? η συνολική μέγιστη θεωρητική βαθμολογία ήταν 40 βαθμοί. Εάν ένα στοιχείο που δεν ίσχυε για μια μελέτη, δεν μπορούσε να ληφθεί αξία του υπόψη για την κατηγορία. Τα τελικά αποτελέσματα ήταν εκφράζει ως ποσοστό, η υψηλότερη τιμή του προϊόντος έδειξε μια καλύτερη μεθοδολογική ποιότητα. Η αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο ερευνητές (ZX Zhang, J Zhang) ανεξάρτητα.

Data Extraction

Εξαγωγή δεδομένων χρησιμοποιείται ένα τυποποιημένο έντυπο από δύο ερευνητές (ZX Zhang, Τ Wang) ανεξάρτητα. Τυχόν διαφορές επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης. Όταν μια μελέτη θα μπορούσε να περιληφθεί στη μετα-ανάλυση, πρέπει να επιτευχθεί συναίνεση και από τους δύο ερευνητές. Τα κύρια χαρακτηριστικά που εξάγονται από τα άρθρα ήταν: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, πηγή των ασθενών, τον αριθμό των ασθενών, ιστολογικός τύπος, παθολογική στάδιο, διάμεση παρακολούθηση διάστημα (μήνες), το ποσοστό των ασθενών με μεταλλάξεις του EGFR, η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, ανίχνευση μεθόδους , εκτίμηση αναλογία κινδύνου και το αποτέλεσμα επιβίωσης. Αν συγγραφέας αναφορά μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αποτελέσματα της ανάλυσης για την επιβίωση, θα χρησιμοποιηθούν τα τελευταία αυτά. Όπως μερικούς παράγοντες όπως παθολογικές στάδιο, την ηλικία, την κατάσταση απόδοσης ήταν γνωστή ως προγνωστικός παράγοντας [7]? η πολυπαραγοντική ανάλυση θα εξαλείψει την επίδραση άλλους προγνωστικούς παράγοντες για την επιβίωση. Αν ο συγγραφέας έδωσε το αποτέλεσμα της ανάλυσης επιβίωσης με ή χωρίς οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία ΤΚΙ για επανεμφάνιση του όγκου, θα χρησιμοποιήσει την τελευταία να μειώσει την επίδραση.

Στατιστική Μέθοδος

Η μελέτη θεωρήθηκε σημαντική όταν η

P

-τιμή για το στατιστικό τεστ σύγκρισης κατανομών επιβίωση μεταξύ των ομάδων με και χωρίς μεταλλάξεις του EGFR ήταν & lt? 0,05. Το αποτέλεσμα επιβίωσης της μελέτης θα ορίζονταν ως «θετική» όταν μεταλλάξεις του EGFR ήταν ένα ευνοϊκό προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση. Αντίθετα, όταν οι μεταλλάξεις του EGFR ήταν μια φτωχή προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση, θα ορίζονται ως «αρνητικό».

P

-value≥0.05 σήμαινε μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση στο οποίο ονομάστηκε «δεν είναι σημαντική».

Συνηθίζαμε μη παραμετρικά τεστ για την σύγκριση της κατανομής των βαθμολογιών ποιότητας σύμφωνα με με την τιμή μιας διακριτή μεταβλητή (δυαδικές μεταβλητές υπολογίστηκαν με τεστ Mann-Whitney). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν DFS και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν OS. DFS ορίστηκε ως περίοδοι υπολογίζουν από την ημερομηνία της επέμβασης μέχρι την ημερομηνία της υποτροπής και θανάτου ή την τελευταία παρακολούθηση. Χρησιμοποιήσαμε συνδυασμό ώρες για να μετρηθεί ο αντίκτυπος των μεταλλάξεων του EGFR σε DFS και OS. Για κάθε μελέτη, ΥΕ και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν από τις δημοσιεύσεις. Ορισμένες μελέτες που παρέχεται στην ΥΕ και 95% CI άμεσα, ενώ άλλες μελέτες που αποκτήθηκαν από τον υπολογισμό των ακόλουθων παραμέτρων: το συνολικό αριθμό των γεγονότων, ο αριθμός των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο σε κάθε ομάδα και η στατιστική log-rank ή του

P

-τιμή. Στη συνέχεια, υπολογίζουμε το αρχείο καταγραφής (HR), SE (log (HR)), διακύμανση, O-Ε Στατιστική (διαφορά μεταξύ των αριθμών της παρατηρεί και αναμένεται εκδηλώσεις) σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Tierney [8]. Αν το μόνο εκμεταλλεύσιμα στοιχεία ήταν καμπύλες επιβίωσης, θα το αναλύσουμε με τη χρήση Enguage ψηφιοποίησης έκδοση 4.1. Χρησιμοποιήσαμε τη στατιστική Cochran Q (μια

P

-τιμή & lt? 0.10 κάλεσε σημαντική για την ετερογένεια) και I

2 τιμή να εκτιμηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών. I

2 & gt? 50% θεωρήθηκε σημαντική ετερογένεια. μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε κατ ‘αρχάς για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ΥΕ, αν η υπόθεση της ομοιογένειας έπρεπε να απορριφθεί, θα χρησιμοποιηθεί ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Μία συγκεντρωτική HR & lt? 1 συνεπάγεται μια καλύτερη επιβίωση για την ομάδα με μεταλλάξεις του EGFR. Εάν το 95% CI για HR συνολική επικαλύπτονται 1 δεν θεωρείται σημαντική. Όλα στατιστική ανάλυση έγινε από το διευθυντή Αξιολόγηση 5,0 (https://www.cochrane.org). Ανάλυση ευαισθησίας έγινε για να διερευνήσει την επίδραση της κάθε μελέτης με τα αποτελέσματα της επιβίωσης. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε για να διερευνήσει την επίδραση της μεθόδου στατιστικής ανάλυσης και παθολογικές στάδιο τα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μόνο ανάλυση για τη φάση Ι για υπήρξε καμία μελέτη για το στάδιο ΙΙ και το στάδιο ΙΙΙ. Χρησιμοποιήσαμε το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Begg να αξιολογήσει την προκατάληψη δημοσίευση από Stata 11.0. Εάν οι συγγραφείς αναφέρονται μόνο τα αποτελέσματα σε υποομάδες, το άρθρο αυτό αντιμετωπίζεται ως μια ξεχωριστή μελέτη.

Αποτελέσματα

Επιλογή και τα χαρακτηριστικά των μελετών

Ένα σύνολο από 583 εν δυνάμει σχετικά άρθρα ήταν αναζήτηση από την ηλεκτρονική βάση δεδομένων και 9 από την χειροκίνητη αναζήτηση της αναφοράς. Μετά την ανάγνωση του τίτλου και της περίληψης, επιλέχθηκαν 61 αντικείμενα για να διαβάσετε τα πλήρη άρθρα από δύο ερευνητές (ZX Zhang, XD Γιν), 3 από αυτούς είχαν αποκλειστεί καθώς η ομάδα ήταν παρόμοια σε άλλα άρθρα (μελέτες αποκλείεται [9], [10] [11]?. μελέτες που περιλαμβάνονται [12], [13], [14] Τέλος, 22 μελέτες βρέθηκαν επιλέξιμες για τη συστηματική ανασκόπηση, που δημοσιεύτηκαν μεταξύ του 2007 και του 2014 [15], [13], [16] – [ ,,,0],24], [12], [25] – [32], [14], [33], στο οποίο 5 μελέτες δεν θα μπορούσε να παρέχει επαρκή δεδομένα για μετα-ανάλυση [16], [19], [20], [32 ], [14]. Σχήμα 1 δείχνει το διάγραμμα ροής των αποτελεσμάτων αναζήτησης.

Η

τα κύρια χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα των επιλέξιμων μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 1. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών ήταν 4122, που κυμαίνονται από 53 έως 733. Το ποσοστό των μεταλλάξεων του EGFR ήταν 3,4% -59,5%. μεταλλάξεις του EGFR βρέθηκαν συχνότερα στους Ασιάτες από ό, τι στους Καυκάσιους (41,7% και 13,98% αντίστοιχα), αν και υπήρχαν μόνο 9 Ασιάτες που περιλαμβάνονται στη μελέτη [26]. οι ρυθμοί των μεταλλάξεων του EGFR ήταν 26,19% σε NSCLC και 40.76% σε αδενοκαρκίνωμα (ADC). 5 μελέτες ήταν σταδίου Ι, μια μελέτη ήταν σταδίου ΙΙΙΑ, και άλλοι ήταν σταδίου Ι-ΙΙΙ. 12 μελέτες ανέφεραν ΥΕ και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Χρειαζόμασταν να εξαγάγετε τα δεδομένα από τις καμπύλες επιβίωσης για την ανοικοδόμηση της εκτίμησης ΥΕ και διακύμανση του σε 4 μελέτες. Υπολογίσαμε την ΥΕ και log-rank

P

-τιμή από μία μελέτη. 3 μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το καθεστώς γονιδιακής μετάλλαξης του EGFR ήταν ένα θετικό προγνωστικό παράγοντα. 19 μελέτες ανέφεραν γονιδιακές μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση. Για την ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου EGFR, PCR και άμεση αλληλούχιση χρησιμοποιήθηκαν.

Η

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Τα αποτελέσματα της μεθοδολογίας αξιολόγησης σύμφωνα με το σκορ ELCWP φαίνεται στον πίνακα 2. Συνολικά 22 μελέτες ήταν επιλέξιμες για συστηματική ανασκόπηση. 17 μελέτες που παρείχαν επαρκή δεδομένα ήταν επιλέξιμες για μετα-ανάλυση. Η συνολική παγκόσμια βαθμολογία κυμάνθηκε από 42,5% έως 65% με διάμεση τιμή των 56%. Η συνολική βαθμολογία μεταξύ 17 αξιολογήθηκαν μελέτες και 5 μελέτες που δεν αξιολογήθηκαν για μετα-ανάλυση δεν ήταν στατιστικά σημαντική διαφορά (

P

= 0,38). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά εμφανίζεται μεταξύ της Ασίας και της μη-ασιατικές μελέτες τους, σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία (54,5% και 60% αντίστοιχα,

P

= 0,089). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των μη σημαντική και σημαντικές μελέτες (διάμεση συνολική βαθμολογία 55,53% έναντι 59,17%,

P

= 0,411). Μπορούμε να εκτελέσει μια ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης λόγω της απουσίας μιας σημαντική διαφορά ποιότητας μεταξύ των σημαντικών και μη σημαντικές μελέτες.

Η

ελεύθερη νόσου επιβίωση

11 μελέτες συνέκριναν το DFS μεταξύ EGFR μεταλλάξεις και ομάδες άγριου τύπου [18], [22], [12], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33]. Σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 62%,

P

= 0,003). Ερευνήσαμε την πηγή της ετερογένειας χρησιμοποιώντας ανάλυση ευαισθησίας [Σχήμα 2]. Μια μελέτη που διερεύνησε τις μεταλλάξεις του EGFR στο στάδιο ΙΙΙΑ NSCLC αποκλειστικά ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας [27]. Η τιμή της Ι

2 κυμαίνονταν από 59% έως 66%, εάν η μελέτη είχε συμπεριληφθεί. Μετά την εξαίρεση αυτής της μελέτης, δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 32%,

P

= 0,16). Οι υπόλοιπες 10 μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν για την εκτέλεση μετα-ανάλυση. Το HR υπολογίστηκε με βάση το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση EGFR μεταλλάξεις σε DFS ήταν 0,96 (95% CI [0,79 – 1,16]

P

= 0.65, Σχήμα 3), υποδεικνύοντας ότι οι μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας για την DFS. Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη μέθοδο στατιστικής ανάλυσης των αποτελεσμάτων επιβίωση και παθολογικές στάδιο. μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε στην ανάλυση υποομάδας. Η πολυπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε από 6 μελέτες [18], [22], [12], [25], [26], [33], και μονοπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε σε 4 μελέτες [28], [29], [30] , [31]. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ μεταλλάξεων του EGFR και DFS (πολυπαραγοντική ανάλυση HR = 0,89, 95% CI [0,71 – 1,12]

P

= 0,32? μονοπαραγοντική ανάλυση HR = 1,15, 95% CI [0,79 – 1,67]

P

= 0.46 Σχήμα 3). Στην ανάλυση της υποομάδας σύμφωνα με παθολογικό στάδιο, δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των 4 μελετών (Ι

2 = 37%,

P

= 0,19) [18], [26], [30], [31]. Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ μεταλλάξεων του EGFR και DFS στη φάση Ι των ασθενών με NSCLC. (HR = 0,78, 95% CI [0,50 – 1,22]

P

= 0.28 Σχήμα 4). Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκαν στα οικόπεδα χωνί και δοκιμή Begg του (

P

= 0.72, Σχήμα 5).

Η

Στερεά διαμάντι υποδεικνύει τη συγκεντρωτική HR της DFS, τετράγωνο δείχνει αναλογία κινδύνου αξία της κάθε μελέτης.

η

Στερεά διαμάντι υποδεικνύει τη συγκεντρωτική HR της DFS, τετράγωνο υποδεικνύει αναλογία αξίας κινδύνου της κάθε μελέτης.

η

Οι δύο πλάγιες γραμμές δείχνουν την ψευδο 95% CI.

η

Συνολική επιβίωση

Όλες οι μελέτες συνέκριναν το διάμεσο χρόνο επιβίωσης. Διενεργήσαμε ανάλυση ευαισθησίας (Σχήμα 6), ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στις μελέτες (Ι

2 = 35%,

P

= 0,08). Βρήκαμε δεν υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών, όταν μια μελέτη αποκλείστηκε [27] (Ι

2 = 0%,

P

= 0,56). Η συνδυασμένη ΥΕ και 95% CI δεν άλλαξε όταν αποκλείοντας κάθε μελέτη αλλά ένα [27]. Νομίζαμε ότι το διαφορετικό παθολογική στάδιο ίσως ο κύριος λόγος. Αφού απέκλεισε τη μελέτη της Sun, οι υπόλοιπες 16 μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν για την εκτέλεση της μετα-ανάλυσης. Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος για τον υπολογισμό της ΥΕ. Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση EGFR μεταλλάξεις στη συνολική επιβίωση ήταν 0,86 (95% CI [0,72 – 1,04]

P

= 0,12? Σχήμα 7). Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε επίσης σύμφωνα με τη μέθοδο στατιστικής ανάλυσης των αποτελεσμάτων επιβίωση και παθολογικές στάδιο. Η πολυπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε από 8 μελέτες, ενώ η μονοπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε σε 8 μελέτες. Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια σε κάθε υποομάδα, Ι

2 ήταν 0% και 21% αντίστοιχα. μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε στην ανάλυση υποομάδας. Το αποτέλεσμα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης δεν έδειξαν συσχέτιση μεταξύ μεταλλάξεων του EGFR και OS (HR = 0,85, 95% CI [0,67 – 1,09]

P

= 0.21, Σχήμα 7)? το αποτέλεσμα της μονοπαραγοντική ανάλυση, επίσης, δεν έδειξε την ένωση (HR = 0,88, 95% CI [0,67 – 1,15]

P

= 0.34, Σχήμα 7). 4 μελέτες ήταν σταδίου Ι NSCLC, σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στην subgoup (Ι

2 = 63%,

P

= 0.04). Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης στην ανάλυση υποομάδας. Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ μεταλλάξεων του EGFR και OS στο στάδιο Ι NSCLC υποομάδα. (HR = 0,84, 95% CI [0,34 – 2,06]

P

= 0.70 Σχήμα 8). Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκαν στα οικόπεδα χωνί και δοκιμή Begg του (

P

= 0,739, σχήμα 9).

Η

Στερεά διαμάντι υποδεικνύει τη συγκεντρωτική ΥΕ του OS, Πλατεία δείχνει αναλογία κινδύνου αξία της κάθε μελέτης.

η

Στερεά διαμάντι υποδεικνύει η συγκεντρωτική HR του OS, πλατεία δείχνει αναλογία αξίας κινδύνου της κάθε μελέτης.

η

Οι δύο πλάγιες γραμμές δείχνουν την ψευδο 95% CI.

η

Συζήτηση

η χειρουργική προσέγγιση είναι η μόνη λογική μέθοδος για τη θεραπεία των ασθενών με πρώιμο στάδιο της NSCLC. Με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία είναι η τυπική θεραπεία αλλά έχει μόνο ένα 5-ετή απόλυτο όφελος 5,4% σε σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση και μόνο [34]. Το 2004, EGFR μεταλλάξεις βρέθηκαν να έχουν προγνωστική ισχύ για την θεραπεία του αναστολέα EGFR τυροσίνης κινάσης (EGFR-ΤΚΙ) σε προχωρημένο NSCLC [35], [36]. Ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις του EGFR φαινόταν να έχουν μια ευνοϊκή προγνωστική αξία για την επιβίωση σε προχωρημένο NSCLC [37], [38]. Είναι ενδιαφέρον να συζητήσουν το ενεργούν ρόλος της μετάλλαξης του EGFR στο στάδιο Ι-ΙΙΙ NSCLC, αν χρησιμεύει ως προγνωστικός παράγοντας ή προγνωστικός παράγοντας. Αν έχει προγνωστική αξία, θα μας δώσει τη δυνατότητα να προσδιορίσει την καλύτερη κίνδυνο υποτροπής των ασθενών, επιπλέον, καθοδηγώντας μας να κάνει μια βέλτιστη και εξατομικευμένο πρόγραμμα θεραπείας για τους ασθενείς. Τούτου λεχθέντος, η προγνωστική αξία των μεταλλάξεων του EGFR παραμένει αμφιλεγόμενο σε ασθενείς με ΜΜΚΠ εκτομή [18], [24], [26], ως εκ τούτου, είναι σημαντικό για τη συγκέντρωση περισσότερων δεδομένων για την ανάλυση και εκθέτουν το ρόλο της ως προγνωστικός παράγοντας. αποτέλεσμα μας έδειξε ότι οι μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας σε εκτομή ασθενείς με NSCLC.

Είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε σχετικά με την προγνωστική αξία της EFGR μεταλλάξεις σε εκτομή σταδίου Ι-ΙΙΙ NSCLC. Υπήρχαν 16 αξιολογήθηκαν μελέτες (n = 3.337) τα οποία περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση. Το άρθρο μπορεί να χρησιμεύσει ως σημείο αναφοράς για την επικουρική θεραπεία του EGFR-ΤΚΙ. Όταν εκκινείται μία θεραπεία, όχι μόνο η προβλεπτική ρόλο ενός δείκτη σε κλινικό αποτέλεσμα θα πρέπει να μελετηθεί, αλλά επίσης προγνωστικός ρόλος της πρέπει να θεωρηθεί [39]. Η συνολική επιβίωση θεωρείται ότι είναι ο πλέον αξιόπιστος δείκτης για την αξιολόγηση αποτέλεσμα επιβίωση αλλά απαιτεί μακροχρόνια παρακολούθηση. Όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση ήταν αναδρομικά διεξάγεται, όχι μόνο ο χρόνος παρακολούθησης ήταν διαφορετικά, ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν σχετικά σύντομη, καθώς και σε ορισμένες από τις μελέτες. Η ετερογένεια της θεραπείας για υποτροπή της νόσου θα μπορούσε να προκαλέσει επιπτώσεις στο λειτουργικό σύστημα, ιδιαίτερη τη χρήση του EGFR-ΤΚΙ στη μελέτη μας. Σκεφτήκαμε ότι θα ήταν σκόπιμο να χρησιμοποιηθεί DFS παρά OS ως το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Εμείς επιλέξαμε τους ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με EGFR-ΤΚΙ προ- ή μετεγχειρητικά. Η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου του EGFR μεταλλάξεις σε DFS δεν επηρεάστηκε από τη χρήση του EGFR ΤΚΙ. Πραγματοποιήσαμε την μετα-ανάλυση μετά τη μεθοδολογική αξιολόγηση κλίμακας ELCWP η οποία θα μπορούσε να αποφύγει κάποιες προκαταλήψεις επιλογής. Η κλίμακα έχει σχεδιαστεί για βιολογικούς προγνωστικούς παράγοντες που βασίζονται σε γνώμες και πολυετή εμπειρία στο χώρο των εμπειρογνωμόνων. Θα μπορούσαμε να εκτελέσει μια ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης καθώς δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των σημαντικών και μη σημαντικές μελέτες. 5 μελέτες αποκλείστηκαν για μετα-ανάλυση, λόγω ανεπαρκών στοιχείων για την εκτίμηση του HR, που μπορεί να επιφέρει την προκατάληψη δημοσίευση. Ωστόσο, όλα τα 5 εξαιρούνται μελέτες που αναφέρονται μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας. Έτσι, το αποτέλεσμα της μετα-ανάλυσης δεν επηρεάστηκε.

Η σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στις 11 μελέτες που είναι επιλέξιμες για μετα-ανάλυση των DFS. Σκεφτήκαμε δύο παράγοντες συνέβαλαν στην ετερογένεια. Η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε μια μελέτη ίσως μία από τις αιτίες της ετερογένειας [27]. Είναι απαραίτητο για να εξερευνήσετε την πραγματική προγνωστική αξία της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR σε ασθενείς με χειρουργικά σταδίου Ι NSCLC. Υπήρχαν μόνο πέντε μελέτες μετείχαν ασθενείς με σταδίου Ι, τέσσερις εκ των οποίων αποδεικνύεται κατάστασης μετάλλαξης του EGFR δεν ήταν προγνωστικό παράγοντα [18], [30], [31], [32], μία στις τέσσερις μελέτες είχαν ανεπαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του HR [32]. Μόνο μία μελέτη έδειξε EGFR κατάσταση μετάλλαξης ήταν ένας θετικός προγνωστικός παράγοντας [26]. Τα δεδομένα ήταν λιγοστό και ήμασταν σε θέση να συνδυάσει το δεδομένο για την εκτέλεση μετα-ανάλυση σε ασθενείς με σταδίου Ι Γι ‘αυτό περιελάμβανε ασθενείς με σταδίου Ι-ΙΙΙ NSCLC. Οι περισσότερες από τις μελέτες που περιλαμβάνονται παθολογικές σταδίου Ι και ΙΙ, εκτός από μια μελέτη η οποία θα περιλάμβανε μόνο στάδιο IIIA NSCLC [27]. Πιστεύαμε υπήρχε διαφορά στην επιλογή των ασθενών. Παράλληλα, υπήρχαν σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία μετά την εκτομή του σταδίου ΙΙΙΑ-N2 NSCLC όγκου που θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα επιβίωσης. Άλλοι σημαντικοί παράγοντες ήταν η συχνότητα της παρακολούθησης και τις μεθόδους απεικόνισης. Το χρονικό διάστημα για την επιτήρηση κυμαινόταν από 3 σε 6 μήνες μετεγχειρητικά. Ο χρόνος παρακολούθησης συνδέθηκε με το χρόνο ανακάλυψη της υποτροπής της νόσου: όσο μικρότερη είναι η ώρα παρακολούθησης ήταν, το προγενέστερο θα μπορούσε να ανιχνεύσει υποτροπή της νόσου. Επιπλέον, ορισμένες από τις μελέτες χρησιμοποίησαν ακτινογραφία θώρακος και κοιλιάς υπερηχογράφημα ως επεξεργασία εικόνας, ενώ άλλοι χρησιμοποιούνται θωρακική υπολογιστική τομογραφία. Χρησιμοποιώντας κρανιακή απεικόνιση υπολογιστικής τομογραφίας /μαγνητικού συντονισμού επηρέασε και την ώρα ανακάλυψη της υποτροπής της νόσου. Εμείς δεν θα μπορούσε να αναλύσει τις υποομάδες των δύο συχνότητα των μεθόδων παρακολούθησης και απεικόνισης, όπως πολλές μελέτες δεν δίνουν λογαριασμό του επαρκείς και λεπτομερείς πληροφορίες.

Πολλοί παράγοντες θα επηρεάσουν το αποτέλεσμα της μετα-ανάλυσης, όπως τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, την παθολογική στάδιο, το ιστορικό καπνίσματος, παθολογική υπότυπος). Το κάπνισμα είναι η κύρια συν-ιδρυτικό παράγοντας για την συνολική επιβίωση για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. 8 μελέτες περιελάμβαναν 1.937 ασθενείς σε OS είχε πολυπαραγοντική ανάλυση και δύο από αυτούς που περιλαμβάνονται 977 ασθενείς αναλύθηκαν μόνο μετά από ελεγχόμενη στάδιο [17], [23]. Έτσι το αποτέλεσμα της μετα-ανάλυση πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσοχή. Είναι κρίσιμο να περιλαμβάνει περισσότερες μελέτες για την ενημέρωση και την άψογη τα δεδομένα στο μέλλον.

Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση μεταλλάξεων του EGFR μπορεί να φέρει την προκατάληψη. Στο NSCLC, κοινών μεθοδολογιών που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση των μεταλλάξεων του EGFR είναι: άμεση αλληλούχιση, PCR-SSCP, μεταλλαγμένο εμπλουτισμένο με PCR, τα χέρια, Microfluidics ψηφιακή PCR, HRM, DHPLC, και το κ.λπ. Υπάρχουν πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα σε κάθε μέθοδο? για να μην αναφέρουμε το ποσοστό της μετάλλαξης είναι διαφορετική σε κάθε μέθοδο, καθώς και [40]. Ορισμένες έρευνες, για το σκοπό της βελτίωσης του ρυθμού ανίχνευσης, εφαρμόστηκε διάφορες μεθόδους [25]. Υπήρχε διαφορά στην ανίχνευση μεταλλάξεων εντός εξώνια του γονιδίου EGFR. Πολλές μαρτυρίες έδειξαν ότι οι ασθενείς με προχωρημένο αδενοκαρκινώματα πνεύμονα λιμάνι μεταλλάξεις του EGFR, μεταλλάξεις εσφαλμένου νοήματος L858R στο εξόνιο 21 ή διαγραφές στο εξόνιο 19 ήταν πιο ευαίσθητα στην erlotinib EGFR-ΤΚΙ ή gefitinib [36], [40], [41]. Οι περισσότερες μελέτες στη μετα-ανάλυση εξέτασε εξώνια 18-21. Υπήρξαν μερικές μελέτες και κάποια ανάλυση υποομάδας στα άρθρα έδωσε το αποτέλεσμα της εξόνιο 19 διαγραφές ή ευαίσθητα L858R EGFR μεταλλάξεις [15], [18], [23], [24], [25], [28], [31] , [33]. Οι περισσότεροι από αυτούς δεν έδειξε καμία σχέση μεταξύ των ευαίσθητων EGFR μεταλλάξεις και τα αποτελέσματα επιβίωσης. Μια μελέτη έδειξε ότι είχε οριακή σημασία από πολυπαραγοντική ανάλυση (

P = 0.0506

) [24]. Μια άλλη μελέτη έδειξε στην ομάδα ADC /ΠΑ, EGFR ευαίσθητες μεταλλάξεις έδειξε τάση προς χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση (

P

= 0,056) [28]. Η ανάλυση υποομάδας μία μελέτη έδειξε ότι οι μεταλλάξεις του EGFR δεν έχει σημαντική προγνωστική αξία, αλλά οι ασθενείς με εξόνιο 19 μετάλλαξη έτειναν να έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με εξόνιο 21 μετάλλαξη ((

P = 0,056

) [33].

Υπήρχαν και άλλες προκαταλήψεις που βρέθηκαν στο μετα-ανάλυση. περιελήφθησαν μόνο τα πλήρη δημοσίευσε έγγραφα. Ανέκδοτα έγγραφα και πληρούν περιλήψεις αποκλείστηκαν για ανεπαρκή δεδομένα. Η μέθοδος της παρέκτασης της HR μπορεί να είναι μια άλλη πιθανή πηγή της προκατάληψης. Μια μελέτη ανέφερε το βαθμό log-ΥΕ και

P

αξίας?.. θα μπορούσαμε να αξιοποιήσει τη δεδομένη αξία και τον υπολογισμό των ποσοστών επιβίωσης 4 μελέτες υποστήριξαν οι καμπύλες επιβίωσης και μόνο, και ήταν ασαφής για να εξαγάγετε τα ποσοστά επιβίωσης από το

Εν κατακλείδι, η συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι μεταλλάξεις του EGFR δεν ήταν προγνωστικός παράγοντας σε χειρουργικά ασθενείς με NSCLC. Καλά σχεδιασμένη προοπτική μελέτη είναι απαραίτητη για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων. Θα μπορούσαμε να αξιολογήσει την προγνωστική αξία της μετάλλαξης του EGFR σε μια πιο ομοιογενή πληθυσμό των ασθενών με μετεγχειρητική σταδίου Ι νόσο (ιδιαίτερα το στάδιο ΙΑ) για την εξάλειψη της παρεμβολής των τυχόν άλλων παραγόντων της θεραπείας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0106053.s001

(DOC)