έχουν

Αφηρημένο

Ιστορικό

Δεύτερη καρκίνων έχουν αναφερθεί να συμβεί σε 10-20% των ασθενών με νευροενδοκρινείς όγκους (δίχτυα). Ωστόσο, οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες χρησιμοποίησαν στοιχεία από ένα μόνο ίδρυμα ή επικεντρώνεται μόνο σε συγκεκριμένες περιοχές των διχτυών. Επιπλέον, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες που περιλαμβάνονται δεύτερο καρκίνων διαγιγνώσκονται ταυτόχρονα με δίχτυα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να εκτιμηθεί η χρονικότητα και να καθορίσει την ακριβή συχνότητα εμφάνισης δεύτερου καρκίνου. Σε αυτή την πανεθνική μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό, χρησιμοποιήσαμε δεδομένα που έχουν καταγραφεί από την Ταϊβάν Αρχείο Καρκίνου (ΤΟΚ) για να αναλύσουν την επίπτωση και τη διανομή του δεύτερου καρκίνων μετά τη διάγνωση των διχτυών.

Μέθοδοι

NET περιπτώσεις διαγιγνώσκονται από 1 Ιανουαρίου 1996 έως 31 Δεκεμβρίου 2006 έχει προσδιοριστεί από τον TCR. Τα στοιχεία για την εμφάνιση του δεύτερου καρκίνων διαπιστώθηκαν μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2008. Τυποποιημένα δείκτες επίπτωσης (SIRS) της δεύτερης καρκίνων υπολογίστηκαν με βάση τα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου του γενικού πληθυσμού. Cox-αναλογικού κινδύνου ανάλυση παλινδρόμησης διεξήχθη για να εκτιμηθεί η αναλογία κινδύνου (HR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για τον κίνδυνο της δεύτερης καρκίνων που σχετίζονται με το φύλο, την ηλικία, και την πρωτοβάθμια τόπων ΝΕΤ.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 1.350 νεοδιαγνωσθέντων ΝΕΤ περιπτώσεις προσδιορίζονται σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής. Μεταξύ των 1.350 ΝΕΤ ασθενείς, 49 (3,63%) ανέπτυξαν ένα δεύτερο καρκίνο 40ReferentReferent40 =age 50 1.540.45-5.271.450.42-5.0050= age 602.650.83-8.462.600.81-8.3960= age 701.740.49-6.191.710.48-6.14Age= 70 6.152.11-17.885.081.69-15.22Table 2. Κίνδυνος δεύτερου καρκίνου παρακάτω δίχτυα: μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων, την Ταϊβάν, 1996-2008

Συντομογραφίες:. CI = διάστημα εμπιστοσύνης? HR = αναλογία κινδύνου

αναλογία κινδύνου και διάστημα εμπιστοσύνης 95% υπολογίστηκαν με τη χρήση Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου.

β Αναλογία κινδύνου και διάστημα εμπιστοσύνης 95% υπολογίστηκαν με τη χρήση αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο, προσαρμοσμένο για όλες τις μεταβλητές στο . πίνακα

C κεφαλής και τραχήλου περιλαμβάνει τα χείλη και τη στοματική κοιλότητα, φάρυγγα, λάρυγγα, ρινικής κοιλότητας και των παραρρινίων κόλπων, του μέσου ωτός, και τα μεγάλα σιελογόνων αδένων? Χολική περιλαμβάνει χοληδόχο κύστη και εξωηπατικές χοληδόχου πόρου? Άλλοι περιλαμβάνει πρωκτό, των οστών, του εγκεφάλου, του τραχήλου, ενδοκρανιακή αδένας, νεφρός, των μεγάλων χειλέων, μεσοθωράκιο της καρδιάς, περιτόναιο, υπεζωκότα, οπισθοπεριτόναιου, το δέρμα, τους όρχεις, θύμο, θυρεοειδή, ουροδόχο κύστη, τη μήτρα, τον κόλπο, και θέση μη προσδιορισμένη CSV Λήψη CSV

Κίνδυνος δεύτερου καρκίνου σε ασθενείς με δίχτυα: τυποποιημένη συχνότητα αναλογία

Οι θέσεις της δεύτερης καρκίνους που παρατίθενται στον πίνακα 3. Η πιο κοινή δεύτερη καρκίνου αναπτύχθηκε μετά NET, ήταν ο καρκίνος του παχέος εντέρου (Ν = 6) και των πνευμόνων καρκίνου (Ν = 6). φαίνεται να υπάρχει προτίμηση του δεύτερου τύπου καρκίνου, σύμφωνα με την αρχική τοποθεσία των διχτυών εκεί. Συνολικά, ο κίνδυνος ανάπτυξης δευτερόλεπτα καρκίνων ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς ΝΕΤ από τον γενικό πληθυσμό με μια SIR 1,48 (95% Ο.Ι., 1,09 – 1,96). Σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, ο κίνδυνος εμφάνισης της ουροδόχου κύστης και των νεφρών /νεφρικής πυέλου /καρκίνο ουρήθρας μετά από NET, ήταν υψηλότερη με SIR του 3,68 (95% CI, 1,00 έως 9,43) και 4,48 (95% CI, 1,22 έως 11,48), αντίστοιχα . Ο κίνδυνος δεν ήταν σημαντικά αυξημένα για τους άλλους τύπους του δεύτερου καρκίνου.

Η παρατηρούμενες Ν

Αναμενόμενη N

Overall

Male

Female

Overall

Male

Female

Overall

Male

Female

SIR

a

95% CI

SIR

α

95% CI

SIR

α

95% CI

Σύνολο cancer49321733.1222.5310.601.481.09-1.961.420.97 -2.011.600.93-2.51Second typeColon καρκίνο 6602.711.820.882.220.82-4.833.291.21-7.160.00Lung6514.683.641.041.280.47-2.791.380.45-3.210.960.02-5.35Breast4132.120.022.101.890.51-4.8344.801.15-253.251.430.30-4.18Rectum3212.071.450.621.450.30-4.241.380.17-4.971.620.04-9.01Liver/intrahepatic χολή duct5324.963.781.181.010.33-2.350.790.16-2.321.700.21-6.14Prostate3301.981.520.31-4.43Bladder4311.090.880.213.681.00-9.433.420.71-10.004.780.62-1.37Kidney/renal λεκάνη /urethra4310.890.570.324.481.22-11.485.251.08-15.353.110.79-17.66Esophagus (περιλαμβάνει διασταύρωση ΕΚ) 3212.762.250.511.090.22-3.170.890.18-3.211.960.05-10.90Small intestine/pancreas2110.790.550.232.550.31-9.191.810.05-10.094.280.11-23.91Cervix/uterus2021.051.900.23-6.87Others

b7342.261.340.913.101.25-6.402.240.46-6.534.381.19-11.22Table 3. Τυποποιημένα αναλογία εμφάνισης (SIR) του δεύτερου καρκίνων παρακάτω NET, Ταϊβάν, 1996-2008

Συντομογραφίες:. Διάστημα CI = εμπιστοσύνη? N = αριθμός? SIR = τυποποιημένη αναλογία συχνότητας

α SIR = παρατηρηθεί N /αναμένεται Ν

β Άλλα: μαλακών ιστών (Ν = 2), το δέρμα (Ν = 1), περιτόναιο (Ν = 1), θυρεοειδή (Ν = 1) και ασαφή (Ν = 2) CSV Λήψη CSV

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη βασίζονται στο μητρώο πληθυσμό, και του καρκίνου σε εθνικό επίπεδο, παρατηρήσαμε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δεύτερου καρκίνου, ιδιαίτερα για την ακράτεια οδού καρκίνους, μεταξύ ΝΕΤ ασθενείς. Μεταξύ των 1.350 ασθενών που έχουν διαγνωστεί ΝΕΤ 1996-2006 στην Ταϊβάν, 3,6% αναπτύχθηκε metachronous δεύτερη καρκίνους με SIR 1,48 (95% CI: 1,09 – 1,96) σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. έχουν υψηλά ποσοστά της δεύτερης πρωτογενών καρκίνων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με δίχτυα, ιδιαίτερα για γαστροεντεροπαγκρεατικά (GEP) -NET με μια σειρά από 12 έως 46% [21,22]. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις δημοσιευμένες μελέτες περιλαμβάνονται σύγχρονη καρκίνους επειδή GET-NET ήταν συχνά διαγιγνώσκεται τυχαία κατά τη διάρκεια της διαχείρισης για άλλους καρκίνους. Επιπλέον, οι περισσότερες από τις μελέτες που βασίστηκαν σε ένα μόνο ίδρυμα. Σε πληθυσμό, και οι μελέτες που βασίζονται στο μητρώο που εξαιρούνται καρκίνο σύγχρονη, τα υψηλά ποσοστά της δεύτερης πρωτοπαθούς καρκίνου παρατηρήθηκαν επίσης, αν και χαμηλότερα από εκείνα που περιλαμβάνονται σύγχρονη δεύτερο καρκίνους. Για παράδειγμα, 9,6% αναπτύχθηκε metachronous καρκίνους μεταξύ των 8.331 ασθενείς με λεπτό έντερο καρκινοειδών όγκων είναι νηολογημένα στην επιτήρηση, την επιδημιολογία και τελικών αποτελεσμάτων (SEER) βάση δεδομένων 1973 – 2007 [23]. Σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, εκείνοι με μικρό έντερο καρκινοειδών όγκων είχαν αυξημένο κίνδυνο για την μετέπειτα ανάπτυξη του δεύτερου καρκίνων στο λεπτό έντερο, το ήπαρ, προστάτη και θυρεοειδούς [23]. Σε μια άλλη μελέτη, το 5% των 2.086 καρκινοειδές ασθενείς με ορθοκολικό καταγράφονται από SEER 1973-1996 αναπτύχθηκε metachronous καρκίνους [24]. Για τους ασθενείς με όγκους καρκινοειδές του πνεύμονα, 5% αναπτύχθηκε το δεύτερο καρκίνων 1 χρόνο μετά τη διάγνωση του πρωτοπαθούς καρκινοειδές, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων SEER 1988-2000 [25]. Σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, εκείνοι με πνεύμονα καρκινοειδείς όγκοι είχαν αυξημένο κίνδυνο για την μετέπειτα ανάπτυξη του στήθους και του προστάτη [25]. Hemminki et al ανέλυσαν τη Βάση Δεδομένων της Σουηδίας Οικογένεια-Καρκίνος και ανέφερε ένα δεύτερο ποσοστό καρκίνου του 8,2% μεταξύ 6646 ασθενείς με οικογενή καρκινοειδών όγκων των τοποθεσιών 1958-1998 [26]. Με εξαίρεση αυτούς που διαγνώστηκαν μέσα σε 1 χρόνο μετά τη διάγνωση των διχτυών, η συχνότητα εμφάνισης της δεύτερης καρκίνων ήταν 5,2% [26]. Οι ΛΣΠ για τη δεύτερη καρκίνου σε οποιοδήποτε χώρο με περισσότερο από 1 έτος παρακολούθησης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι ένας στους δύο άνδρες και γυναίκες [26]. Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του δεύτερου παρακάτω NET είναι μικρότερη σε πληθυσμό της μελέτης μας από εκείνους στις ΗΠΑ και τη Σουηδία, αλλά συνάδει με προηγούμενες εκθέσεις, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι ο κίνδυνος της δεύτερης καρκίνων παρακάτω NETs αυξάνεται.

στη μελέτη μας, ο κίνδυνος καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της ουροδόχου κύστης, των νεφρών, της νεφρικής πυέλου, και της ουρήθρας, ήταν σημαντικά υψηλότερη για ΝΕΤ ασθενείς σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, ο κίνδυνος καρκίνου μαστού ανδρών μεταξύ των ανδρών με δίχτυα ήταν υψηλότερο από τους άνδρες στο γενικό πληθυσμό. Δεν είδαμε έναν υψηλότερο κίνδυνο metachronous καρκίνο του γαστρεντερικού σωλήνα για ΝΕΤ ασθενείς, αν και περισσότερο από το 50% των διχτυών ήταν GEP-NET. Σύμφωνα με τις προηγούμενες μελέτες, οι θέσεις των δεύτερων καρκίνων παρακάτω NET, δεν έχουν ένα σαφές σχέδιο. Οι κοινές θέσεις του δεύτερου καρκίνων εξής καρκινοειδή στο λεπτό έντερο και το κόλον ήταν λεπτού εντέρου, του ήπατος, του προστάτη, του θυρεοειδούς, των πνευμόνων και του ουροποιητικού συστήματος σύμφωνα με τα στοιχεία SEER [23,24]. Μεταξύ καρκινοειδή πνεύμονα, αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του μαστού και του προστάτη αναφέρθηκε [24]. Στη σουηδική μελέτη, αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του metachronous δευτερόλεπτα μετά τη διάγνωση του καρκινοειδούς παρατηρήθηκε στο λεπτό έντερο, προστάτη, του δέρματος, ενδοκρινείς αδένες, και το λέμφωμα μη Hodgkin για τους άνδρες. Για τις γυναίκες, οι καρκίνοι του ανώτερου σωλήνα αναπνευστικής, λεπτό έντερο, κόλον, του μαστού, του ουρογεννητικού, μελάνωμα, και λευχαιμία βρέθηκαν να αυξάνονται σε καρκινοειδείς ασθενείς [26]. Συνολικά, οι μελέτες έδειξαν ότι μπορεί να συμβεί ο αυξημένος κίνδυνος της δεύτερης καρκίνων μετά NET, σε ένα ευρύ φάσμα των περιοχών του σώματος.

Ο αυξημένος κίνδυνος δεύτερου καρκίνου παρακάτω NET θα μπορούσαν να προκληθούν από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών, τον τρόπο ζωής, και παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία. MEN-1 και ανδρών-2 είναι τα γνωστά σύνδρομα που σχετίζονται με οικογενή δίχτυα με μετάλλαξη στο Άνδρες

1

και

RET

γονίδιο, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με οικογενή NET, μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη καρκίνου άλλο εκτός από τη ΝΕΤ. Εκτός από τις οικογενειακές NET, γενετικές ανωμαλίες σε ποσοστό

MEN1

,

ATRX /Daxx

, ή μονοπάτι mTOR, και

TP53

έχουν επίσης παρατηρήσει σε σποραδικές παγκρέατος NETs [27 ]. Η γενετική αστάθεια θα μπορούσε να αυξήσει το δυναμικό για την ανάπτυξη δεύτερη καρκίνους. Υποδοχείς για τα πεπτίδια που εκκρίνονται από νευροενδοκρινή κύτταρα, όπως η εκκριματίνη, γαστρίνη, βομβεσίνη, χολοκυστοκινίνη, και αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο, έχουν ταυτοποιηθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, των ωοθηκών, του θυρεοειδούς, του εγκεφάλου, του ουροποιογεννητικού και γαστρεντερικό σωλήνα [21]. Η βομβεσίνη έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει την ανάπτυξη του μαστού και παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα [28,29]. Πολλαπλές αυξητικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων PDGF, ΤΟΡ-β, και bFGF, που εκφράζεται στον όγκο και στρώμα του GEP-NET και μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην καρκινογένεση του δεύτερου καρκίνων [30-34]. Η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου του δευτερολέπτου. Αν και δεν υπάρχει καμία ένδειξη δεύτερου καρκίνου που προκαλείται από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία για ΝΕΤ ασθενείς λόγω περιορισμένου αριθμού περίπτωση, χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως για ΝΕΤ, όπως τεμοζολομίδη, και doxorubin, συνδέθηκαν με την ανάπτυξη του δεύτερου λεμφώματος και λευχαιμίας σε όγκο στον εγκέφαλο και οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία λέμφωμα που αποτελείται από αυτά τα φάρμακα [35-39]. Στρεπτοζοτοκίνη, ένας αλκυλιωτικός παράγοντας που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία NET, έχει επίσης τη δυνατότητα να επάγει την ογκογένεση. Συμβολή της συμπεριφοράς και παράγοντες του τρόπου ζωής στη δεύτερη καρκίνοι δεν μπορεί να αγνοηθεί. Το κάπνισμα και το αλκοόλ είναι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με διάφορες μορφές καρκίνου, ειδικά καρκίνων αναπνευστικής οδού. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων και των γενετικών παραγόντων και /ή παραγόντων που σχετίζονται με τη θεραπεία μπορεί να προάγει την καρκινογένεση του δεύτερου καρκίνων μετά NETs. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των γενετικών, θεραπεία, και περιβαλλοντικούς παράγοντες στον κίνδυνο δεύτερου καρκίνου μετά NET, θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω από ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού με βάση μελέτη κοόρτης ασθενών με δίχτυα.

Πολλά δυναμικό αποκλίσεις πρέπει να αντιμετωπιστούν για την τρέχουσα ανάλυση. Κατ ‘αρχάς, θα μπορούσε να υπάρχει μια ανησυχία για την ελλιπή διαπίστωση των περιπτώσεων καρκίνου του μητρώου καρκίνου (είτε για την πρωτοβάθμια NET, ή για το δεύτερο καρκίνους). Ωστόσο, το μητρώο Ταϊβάν Καρκίνος έχει μια πολύ υψηλή κάλυψη για τον καρκίνο διαγνώστηκε στην Ταϊβάν, καταλαμβάνοντας το 97% των περιπτώσεων. Επιπλέον, η ποιότητα του μητρώου, όπως εκτιμάται από MV% και DCO% είναι συγκρίσιμη με τις άλλες καθιερωμένες μητρώα καρκίνου στον κόσμο. Δεύτερον, διαγνωστικά προκατάληψη μπορούσε να είναι μια ανησυχία λόγω της στενότερη παρακολούθηση της ΝΕΤ ασθενών σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Στη μελέτη μας, η πλειονότητα των πρωτογενών NETs συνέβη στο γαστρεντερικό σωλήνα. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης εξέταση των ασθενών με γαστρεντερική NET, θα περίμενε κανείς ένα διαγνωστικό προκατάληψη να συμβεί λόγω των αυξημένων τυχαία ευρήματα των άλλων γαστρεντερικών όγκων. Αλλά για το αντίθετο, αν και τα αποτελέσματά μας έδειξε έναν αυξημένο κίνδυνο καρκίνων δευτερόλεπτα για ΝΕΤ ασθενείς, αυτή η αύξηση δεν ήταν υπερ-αντιπροσωπεύεται από τις γαστρεντερικών καρκίνων. Αντίθετα, η υψηλότερη SIR για το δεύτερο καρκίνο παρατηρήθηκε για το δεύτερο καρκίνων που εμφανίζονται στο ουροποιητικό σύστημα. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι η διαγνωστική προκατάληψη είναι ελάχιστη στη μελέτη μας.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας έδειξε ότι ο κίνδυνος δεύτερου καρκίνου μετά από NETs αυξάνεται, ιδιαίτερα μεταξύ εκείνων που διαγνώστηκαν στην ηλικία των 70 ετών και άνω. Η δεύτερη καρκίνος μπορεί να εμφανιστεί σε μια μεγάλη ποικιλία θέσεων του σώματος. Στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση του δεύτερου καρκίνων μετά τη διάγνωση των διχτυών είναι δικαιολογημένη. Η συμβολή των γενετικών, περιβαλλοντικών, και σχετίζονται με τη θεραπεία παράγοντες για τη δεύτερη καρκίνους μετά NET, αξίζει περαιτέρω διερεύνηση.

Ευχαριστίες

Η τρέχουσα ανάλυση βασίστηκε σε δεδομένα που παρέχονται από τη συνεργασία του Κέντρου Υγείας Αίτηση Πληροφορίες (CCHIA), Υπουργείο Υγείας, Εκτελεστικό Yuan, Ταϊβάν.