Αφηρημένο

Προτείνουμε μια προσέγγιση για τον εντοπισμό των βασικών γονιδίων /πρωτεϊνών που απαιτούνται για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Ένα γονίδιο θεωρείται απαραίτητη εάν μία μετάλλαξη με υψηλή επίπτωση επί της λειτουργίας της κωδικοποιούμενης πρωτεΐνης προκαλεί θάνατο του κυττάρου καρκίνου. Εφιστούμε μια αναλογία μεταξύ των βασικών πρωτεϊνών του καρκίνου και γνωστό έργο του Αβραάμ Wald σχετικά με την εκτίμηση των κρίσιμων περιοχών αεροπλάνο χρησιμοποιώντας δεδομένα σχετικά με την ικανότητα επιβίωσης των αεροσκαφών που αντιμετωπίζουν εχθρικά πυρά. Wald αιτιολογημένη ότι τα μέρη χωρίς τρύπες από σφαίρες στα αεροπλάνα επέστρεψε στην αεροπορική βάση από μια πτήση μάχης είναι τα πιο κρίσιμα αυτά για τη λειτουργία αεροπλάνο: ένα χτύπημα σε ένα από αυτά τα μέρη κατεβάζει ένα αεροπλάνο, ώστε να μην επιστρέψει πίσω για την έρευνα. Έχουμε Προβλέπεται ότι η επιφάνεια αεροπλάνο είναι ένα γονιδίωμα του καρκίνου και οι σφαίρες είναι σωματικές μεταλλάξεις με υψηλό αντίκτυπο στην λειτουργία της πρωτεΐνης. Ομοίως προτείνουμε ότι τα γονίδια ειδικά απαραίτητο για την επιβίωση των κυττάρων του όγκου θα πρέπει να φέρουν λιγότερο μεταλλάξεις με μεγάλο αντίκτυπο σε καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με πολυμορφισμούς που βρέθηκαν στα φυσιολογικά κύτταρα. Χρησιμοποιήσαμε δεδομένα σχετικά με μεταλλάξεις από τον καρκίνο Genome Atlas και πολυμορφισμούς που βρέθηκαν σε υγιείς ανθρώπους (από το 1000 γονιδιώματος του έργου) για την πρόβλεψη 91 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες απαραίτητες για το μελάνωμα. Αυτά τα γονίδια επιλέχθηκαν σύμφωνα με διάφορα κριτήρια, συμπεριλαμβανομένης της αρνητικής επιλογής, η έκφραση σε μελανοκύτταρα και μείωση του ποσοστού των μεταλλάξεων μεγάλο αντίκτυπο σε καρκίνο σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα. Η ανάλυση Gene Ontology αποκάλυψε εμπλουτισμό των βασικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με την μεμβράνη και την κυτταρική περιφέρεια. Θεωρούμε ότι αυτό θα μπορούσε να είναι ένα σημάδι του ανοσοποιητικού συστήματος με γνώμονα την αρνητική επιλογή του καρκίνου του νεο-αντιγόνα. Ένα άλλο εύρημα είναι η υπερεκπροσώπηση των υποδοχείς σημαφορίνης, τα οποία μπορούν να μεσολαβήσουν διακριτικό καταρράκτες σηματοδότησης και εμπλέκονται σε διάφορες πτυχές της ανάπτυξης του όγκου. Κυτοκινών υποδοχέων CCR5 και CXCR1 επίσης αναγνωριστεί ως απαραίτητες πρωτεΐνες του καρκίνου και αυτό επιβεβαιώνεται από άλλες μελέτες. Συνολικά, ο στόχος μας ήταν να απεικονίσουν την ιδέα της ανίχνευσης πρωτεϊνών των οποίων η αλληλουχία ακεραιότητα και τη λειτουργία είναι σημαντική για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Ας ελπίσουμε ότι, αυτή η πρόβλεψη των απαραίτητων πρωτεϊνών του καρκίνου μπορεί να οδηγούν σε νέους στόχους για θεραπείες κατά των όγκων

Παράθεση:. Pyatnitskiy Μ, Karpov D, Poverennaya Ε, Lisitsa Α, moshkovskii S (2015) Bringing Down Καρκίνος Αεροσκάφη: Αναζήτηση για βασικές Hypomutated Πρωτεΐνες στο δέρμα μελάνωμα. PLoS ONE 10 (11): e0142819. doi: 10.1371 /journal.pone.0142819

Επιμέλεια: Roger Chammas, Universidade de São Paulo, Βραζιλία Αγρόκτημα

Ελήφθη: 9 Σεπ 2015? Αποδεκτές: 27, Οκτώβρη 2015? Δημοσιεύθηκε: 13 του Νοέμβρη 2015

Copyright: © 2015 Pyatnitskiy et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. το έργο υποστηρίχθηκε από τη Ρωσική επιστημονική Ταμείου, να χορηγούν # 14-15-00395, με SM. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η πρόσφατη πρόοδο στον προσδιορισμό της αλληλουχίας του γονιδιώματος, στο πλαίσιο των μεγάλων μελετών του καρκίνου παρέχει ένα νέο όραμα για όγκο, ως αποτέλεσμα της φαινότυπο μεταλλάκτη [1]. Αντί των προηγούμενων άποψη ότι ο καρκίνος κύτταρο έχει μεταλλάξεις που επηρεάζουν μόνο συγκεκριμένα ογκογονίδια ή γονίδια καταστολής όγκου, κατέστη σαφές ότι το γονιδίωμά του είναι κυριολεκτικά γεμίσει με διάφορα σωματικά αλλοιώσεις [2]. στρατηγική επιβίωσης και την εξέλιξη ένας κλώνος καρκινικού κυττάρου είναι να αλλάξει το γονιδίωμά του γρήγορα χρησιμοποιώντας βλάβη ή διαμόρφωση των συστημάτων επιδιόρθωσης DNA [3]. Μερικές μεταλλάξεις είναι οι οδηγοί της διαδικασίας του καρκίνου και συμβαίνουν στα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο. Ωστόσο, οι περισσότερες μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε ολόκληρο το γονιδίωμα δεν είναι σχετικά με την εξέλιξη της νόσου, παριστάνουν μεταλλάξεις των επιβατών. Δεν βοηθούν τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν και να αντιμετωπίσετε μια αρνητική επιλογή [4].

Σε πρόσφατα έργα όπου τα δεδομένα από την αλληλούχιση του γονιδιώματος του καρκίνου αναλύθηκαν κεντρικό προσοχή έχει δοθεί στην ταυτοποίηση των γονιδίων σημαντικά μεταλλάσσεται σε καρκίνο σε σύγκριση με το γονιδίωμα βλαστικής σειράς. Μια στατιστική μελέτη που έγινε σε χιλιάδες δείγματα έχει αναφερθεί περισσότερα από 200 πιθανά γονίδια του οδηγού του καρκίνου [5]. Η απόκτηση των συγκεκριμένων μεταλλάξεων σε αυτά τα γονίδια είναι η κινητήρια δύναμη της κακοήθους εξαλλαγής.

Η μελέτη μας αποτελεί μια εναλλακτική προσέγγιση για την ανάλυση των δεδομένων γονιδιώματος του καρκίνου. Η ιδέα είναι εμπνευσμένο από ένα πολύ γνωστό γεγονός από την ιστορία των εφαρμοσμένων στατιστικών, δηλαδή το πρόβλημα του αεροσκάφους Abraham Wald [6]. Wald πρότεινε να ψάξετε για τις ζώνες ευπάθεια αεροσκάφη από εκτίμηση των σφαίρα χωρίς μπαλώματα σε αεροπλάνα που επέστρεψε στην αεροπορική βάση από μια πτήση μάχης. Πράγματι, είναι η σφαίρα-ελεύθερες περιοχές στην επιφάνεια του μηχανήματος είναι απαραίτητα για την απόδοση του αεροσκάφους. Αν σφαίρες έπληξε τις περιοχές, τότε οι μηχανές συνετρίβη και τα δεδομένα σχετικά με την ευπάθεια του αεροσκάφους έγινε μη παρατηρήσιμα (σχήμα 1, αριστερό πάνελ). Έτσι, οι σφαίρα-ελεύθερες ζώνες στις επέστρεψε αεροσκάφη ήταν απαραίτητη για το επίπεδο λειτουργίας και ως εκ τούτου χρειάζεται περισσότερο εξοπλισμό.

Μη κατεστραμμένα περιοχές στις επέστρεψε αεροπλάνα είναι κρίσιμης σημασίας για την απόδοση του αεροσκάφους. Ομοίως, προτείνουμε ότι οι πρωτεΐνες με μειωμένο αριθμό επιβλαβείς σωματικές μεταλλάξεις σε σύγκριση με βλαστικής σειράς είναι απαραίτητα για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

Η

Έχουμε προβλέπεται ότι η επιφάνεια αεροπλάνο είναι ένα γονιδίωμα του καρκίνου και σφαίρες είναι σωματικών μεταλλάξεων με υψηλή επίπτωση κατά τη λειτουργία της πρωτεΐνης. Οι περιοχές με μειωμένο αριθμό τέτοιων παραλλαγών μπορεί να είναι απαραίτητη για την επιβίωση του καρκίνου αφού τα κύτταρα με μεταλλάξεις σε αυτά τα sites πεθαίνουν και γονιδιωμάτων τους δεν είναι η αλληλουχία του με έργα του καρκίνου (Σχήμα 1, δεξιά πλευρά).

Όπως ήταν αναμενόμενο, ήμασταν δεν είναι μόνη με τέτοιο τρόπο σκέψης. Στην αρχή της γονιδιωματικής καρκίνου, προτάθηκε να ψάξετε ομόζυγη διαγραφές DNA ως αμετάβλητη χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων [7]. Στην πρόσφατη δουλειά του, Polak et al. αναλύονται hypomutated sites στο γονιδίωμα του καρκίνου και τους βρήκε σε προσβάσιμες ρυθμιστικές DNA λόγω της ενισχυμένης επισκευής σε αυτές τις περιοχές [8].

Ωστόσο, δεν επικεντρώθηκε στο γονιδίωμα του καρκίνου, αλλά μάλλον για proteome καρκίνο. Αναζητήσαμε το φαινόμενο hypomutation από την άποψη της πρωτεΐνης λειτουργίας. Ο στόχος μας ήταν να προσδιοριστούν πρωτεϊνών που καταναλώνονται από λειτουργικά σημαντικές αλλαγές αμινοξέων στον καρκίνο. Αυτές οι πρωτεΐνες συντηρημένες και ως εκ τούτου είναι απαραίτητο για την επιβίωση των κυττάρων κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου. Ως αναφορά χρησιμοποιήθηκαν πολυμορφισμών που αναφέρθηκαν σε 1.000 Γονιδιώματα Έργου [9]. Στην πραγματικότητα, έχουμε συγκριθεί η εξέλιξη των ακολουθιών πρωτεϊνών κατά την ανάπτυξη του καρκίνου με τέτοια εξέλιξη κατά 200.000 χρόνων της ανάπτυξης της ανθρωπότητας από το τελευταίο εμπόδιο της [10]. Πιστεύουμε ότι η προσέγγισή μας είναι σε θέση να ανιχνεύσει τις πρωτεΐνες των οποίων η αλληλουχία ακεραιότητα και τη λειτουργία είναι πιο σημαντικό για τα καρκινικά κύτταρα από ό, τι για τους φυσιολογικούς ιστούς. Ας ελπίσουμε ότι, αυτές οι προβλεπόμενες καρκίνο απαραίτητες πρωτεΐνες μπορεί να αντιπροσωπεύουν ζώνες ευπάθεια για καρκινικά κύτταρα και επομένως χρησιμεύουν ως νέοι στόχοι για φάρμακα κατά του καρκίνου.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Ο σκοπός της ανάλυσης ήταν να προσδιοριστούν πρωτεΐνες του καρκίνου υπό αρνητική επιλογή, δηλαδή εξαντληθεί με λειτουργικά σημαντικές αλλαγές αμινοξέων. Αυτές οι συντηρημένες πρωτεΐνες μπορεί να είναι απαραίτητη για την επιβίωση των κυττάρων κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου και ως εκ τούτου μπορούν να θεωρηθούν ως πιθανοί στόχοι για αντικαρκινική θεραπεία (Σχήμα 1).

Για την ανάλυση μας επιλέξαμε το μελάνωμα σωματικών σύνολο δεδομένων μετάλλαξη διαθέσιμα από την ιστοσελίδα TCGA. Η προσέγγισή μας υποτίθεται ότι είναι περισσότερο ισχύει για τους όγκους που προκαλούνται από σημειακές μεταλλάξεις και όχι από αριθμό αντιγράφων μεταβολές [11], όπως οι όγκοι του πνεύμονα ή μελανωμάτων. Οι εν λόγω πρώην καρκίνους παρέχουν πολύ πιο στατιστικές σχετικά πρωτεϊνικών αλληλουχιών για να κάνει την πρόβλεψη εύρωστη και μελάνωμα χαρακτηρίζεται από την υψηλότερη συχνότητα μετάλλαξης σωματικών σε σύγκριση με άλλες μορφές καρκίνου [12]. Επίσης, το σύνολο δεδομένων μελάνωμα περιείχε το μεγαλύτερο αριθμό των παραλλαγών σε σύγκριση με άλλους τύπους καρκίνου, το σύνολο των 181.175 παραλλαγές.

Καθορισμός ένα υποσύνολο των πρωτεϊνών μελανώματος του δέρματος υπό αρνητική

επιλογή

Για να βρείτε που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη γονίδια που αντιμετωπίζουν αρνητική επιλογή κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου που χρησιμοποιείται

δ

N /

δ

S ως δείκτης της επιλεκτικής πίεσης [13]. Η ίδια λογική έγινε δεκτή από Ostrow et al. [14], όταν μελέτησαν θετική επιλογή σε γονιδιώματα του καρκίνου.

Εμείς υπολογίζεται λόγος dn /dS για όλα τα γονίδια που κωδικοποιούν τη χρήση δεδομένων SKCM ανθρώπινη πρωτεΐνη. Γονίδια μεταφέρουν λιγότερο από 11 παραλλαγές εξαιρέθηκαν από την ανάλυση, προκειμένου να αποκτήσουν πιο ισχυρή εκτιμήσεις λόγος dn /DS. Gene θεωρήθηκε υπό αρνητική επιλογή, εάν η αντίστοιχη τιμή dN /dS ήταν μικρότερο από το προκαθορισμένο κατώτατο όριο. Σε προσπάθεια να αποφευχθεί η επιλογή κατώφλι με μία αυθαίρετη απόφαση που χαράσσεται γονιδιώματος-ευρεία διανομή του dN /dS τιμές για τους τρεις τύπους καρκίνου με μεγαλύτερο αριθμό σημειακών μεταλλάξεων: δύο τύποι των καρκίνων του πνεύμονα και το μελάνωμα του δέρματος (Σχήμα 2). Όπως μπορεί να φανεί από τα ιστογράμματα, η τοπική ελάχιστα παρατηρούνται σε dN /dS τιμή περίπου 0,25. Χρησιμοποιήσαμε αυτό το όριο ως ένα πρώτο φίλτρο για να επιλέξετε απαραίτητα γονίδια του καρκίνου που υποτίθεται ότι είναι υπό αρνητική επιλογή.

μελάνωμα του δέρματος, του ενδομήτριου καρκίνωμα και αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα περιείχαν τα περισσότερα από τα στοιχεία για τις μεταλλάξεις του καρκίνου. Τοπικά ελάχιστα επιτυγχάνονται όταν dN /dS είναι περίπου 0,25 (συμβολίζεται με τα βέλη). Θεωρήσαμε πρωτεΐνες με dN /dS κάτω από αυτό το όριο να βιώσουν αρνητική επιλογή.

Η

Το επόμενο βήμα μας ήταν να αφαιρέσει τα γονίδια που δεν εκφράζονται σε κύτταρα μελανώματος και ως εκ τούτου δεν μπορεί να αναγνωριστεί ως απαραίτητα για αυτόν τον καρκίνο. Υπολογίστηκε το μέσο έκφρασης για κάθε γονίδιο σε ολόκληρη 374 δείγματα καρκίνου και απομακρύνθηκαν τα γονίδια με τα επίπεδα έκφρασης στο χαμηλότερο του 20%.

Στη συνέχεια, στράφηκε προς την αξιολόγηση των γενετικών παραλλαγών που παρατηρήθηκαν σε SKCM και 1 KG δεδομένων. Εμείς διαιρείται μεταλλάξεις σε δύο κατηγορίες: εκείνους με υψηλή επίπτωση στη λειτουργία της πρωτεΐνης και άλλες μη σημαντικές μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων συνώνυμο παραλλαγές. Το λειτουργικό αποτέλεσμα της μη συνώνυμες αντικαταστάσεις είχε προβλεφθεί μέσω της βάσης δεδομένων dbNSFP (βλέπε Μέθοδοι). Indels, να σταματήσει κέρδη /ζημίες και οι θέσεις ματίσματος παραλλαγές επίσης χαρακτηριστεί ως μεταλλάξεις με υψηλό λειτουργικό αντίκτυπο.

Τέλος, επιλεγμένα γονίδια τα οποία έχουν εξαντληθεί από λειτουργικά σημαντικές παραλλαγές στον καρκίνο σε σύγκριση με φυσιολογικούς ιστούς, δηλαδή τα γονίδια όπου κλάσμα των μεταλλάξεων με υψηλή λειτουργική επίδραση

f

για τα δεδομένα 1KG ήταν μεγαλύτερη από ό, τι το ίδιο κλάσμα για τα δεδομένα του καρκίνου,

στ

1 KG & gt?

στ

SKCM. Μετά από όλα τα βήματα που ελήφθησαν 91 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ορίζεται εφεξής ως «απαραίτητες πρωτεΐνες του καρκίνου», S1 Πίνακας

μελάνωμα του δέρματος υποσύνολο απαραίτητη πρωτεΐνη είναι σημαντικά εμπλουτισμένη με πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης:. Μια πιθανή σύνδεση με το ανοσοποιητικό επιτήρησης

Με τη χειροκίνητη αναζητούν μέσα από τη λίστα, θα μπορούσε κανείς να επισημάνει ορισμένες διακριτές κατηγορίες μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών (Πίνακας 1). Οι περισσότεροι εκπροσωπούνται κατηγορίες περιλαμβάνουν πρωτεΐνες μεταφοράς μεμβράνης, όπως τα κανάλια ιόντων και μεταφορέων διαλυτής ουσίας, νευρικές πρωτεΐνες των διαφόρων λειτουργιών, μόρια κυτταρικής προσκόλλησης, κ.λπ. Για να περιγράψει την προκύπτουσα λίστα με πιο επίσημα πραγματοποιήσαμε ανάλυση λειτουργικό εμπλουτισμό χρησιμοποιώντας την ιστοσελίδα WebGestalt [15].

τα γονίδια διηθούνται όπως περιγράφεται εδώ. Κατηγορίες ορίστηκαν από το εγχειρίδιο biocuration.

Η

Ο εμπλουτισμός των 91 απαραίτητη πρωτεΐνη υποσύνολο από τον Gene Ontology [16], KEGG [17] και ο στόχος των ναρκωτικών PharmGKB [18] κατηγορίες είχαν δείξει μια σημαντική τάση προς τις πρωτεΐνες της μεμβράνης , συγκεκριμένα, πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης και την κυτταρική περιφέρεια (Σχήμα 3, S2 πίνακα). Προφανώς, αυτές οι γενικές κατηγορίες δεν μπορεί να αποκρυπτογραφήσει πλήρως δυνατή μοριακών οδών ή των μηχανισμών του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει μία μηχανιστική ερμηνεία των υπεραντιπροσωπεύονται πρωτεϊνών μεμβράνης πλάσματος. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι οι καρκίνοι ξεφύγουν από ανοσίας του ξενιστή μέσω της εξέλιξης των κλώνων του καρκίνου [19]. Έχουμε υποθέσει ότι ένας από τους μηχανισμούς που οδηγούν στην διατήρηση των μεμβρανών πλάσματος και των κυτταρικών περιφέρεια αλληλουχία πρωτεΐνης σε μελάνωμα θα μπορούσε να είναι ένα αποτέλεσμα της εν λόγω ανοσοποιητικού διαφυγής. Πιο συγκεκριμένα, η υψηλή μεταλλάξεις αντίκτυπο στο κελί περιφέρεια και πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) Π-εξαρτώμενη νεο-αντιγόνα [20]. MHC II-περιορισμένους επίτοπους αντιδραστική πρωτεΐνης σε Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων υποπληθυσμό, ως γνωστόν, σχηματίζονται με πέψη φαγοκυτταρωμένο εξωκυτταρικών πρωτεϊνών και πρωτεΐνες κυτταρικής περιφέρεια συνοδευτικά εσωτερικεύεται τμήματα μεμβράνης. Το γεγονός ότι οι εν λόγω μεταλλάξεις φτωχό σε κυτταρική επιφάνεια και περιφέρεια πρωτεΐνες αντανακλά διαφυγή των κυττάρων μελανώματος από CD4

+ – Τ-κυττάρου ανοσία. Πρόσφατα έχει αναφερθεί ότι θετή ανοσία που προκαλείται έναντι ενός Τ-βοηθητικά-1 (MHC ΙΙ-περιορισμένη) νεο-αντιγόνο επιτόπου προβλέπεται υποχώρηση του όγκου σε έναν ασθενή με μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα [21]. Σημαντική ανταπόκριση των CD4 + -Τ-κύτταρα έναντι όγκου εξατομικευμένες νεο-επιτόπων βρέθηκε επίσης σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα [22]. Έτσι, μπορούμε να παρατηρήσουμε τον εμπλουτισμό με κυτταρικές πρωτεΐνες περιφέρεια σε υποσύνολο στόχου, ως αποτέλεσμα της επιλογής καθαρισμού έναντι σχηματισμού νεο-αντιγόνου Τ-βοηθητικών επιτόπων. Όταν μια πρωτεΐνη μεμβράνης πλάσματος εκτεταμένα μεταλλαχθεί σε ένα καρκινικό κύτταρο, αυτό χωνεύεται μετά κυστιδίων εσωτερίκευση και μεταλλαγμένα πεπτίδια του συνδέουν MHC II ως νεο-επιτόπων που δεν αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ως αυτο-επιτόπων. Έχοντας τέτοια νεο-επιτόπων που εκφράζονται, ένα καρκινικό κύτταρο δεν μπορεί να αποφύγει το ανοσοποιητικό επιτήρησης και αποβάλλεται (Σχήμα 4). Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρά το ίδιο MHC II εκφράζεται σε περιορισμένο τύπους κυττάρων, όπως επαγγελματίες κύτταρα παρουσίασης αντιγόνου, τα κύτταρα μελανώματος που αναφέρθηκαν να εκφράσουν διάφορους τύπους του υποδοχέα [23].

P-τιμές ρυθμίστηκαν χρησιμοποιώντας Benjamini- διόρθωση Hochberg για πολλαπλές συγκρίσεις. Αριθμός απαραίτητων πρωτεϊνών εμπίπτουν στην κατηγορία απεικονίζεται μέσα σε κάθε μπαρ.

Η

Προνομιακή συμμετοχή των πρωτεϊνών επιφανείας για MHC-περιορισμένη παρουσίαση αντιγόνου είναι γνωστή στην τεχνική [20]. Τα καρκινικά κύτταρα εκθέτοντας ΜΗΟΙΙ επιτόπιων με μεταλλαγμένα αντιγόνα είναι πιο πιθανό να εξαλειφθεί από Τ-κυττάρων ανοσολογική επιτήρηση.

Η

ανοσοδιαμόρφωσης του γονιδιώματος κατά του καρκίνου του σχηματισμού αντιγόνου όπως περιγράφηκε πρόσφατα [24] βρίσκεται σε ένα καλή αντιστοιχία με την υπόθεσή μας.

CCR5 και υποδοχείς χημειοκινών CXCR1 ως βασικό μελάνωμα πρωτεΐνες

μία από τις πρωτεΐνες στο υποσύνολο μας είναι μια CC χημειοκινών τύπου υποδοχέα 5 (

CCR5

) , ο υποδοχέας χημειοκίνης που εκτεταμένα μελετηθεί χάρη στην ικανότητά του να παρέχει HIV σύντηξης με το κύτταρο στόχο. Επιπλέον, μια διαγραφή αυτής της πρωτεΐνης είναι γνωστή ως CCR5-Δ32 προστατεύει φορέα του έναντι επιλεγμένων στελεχών του ιού της [25]. Έτσι, σε περίπτωση μεταβολής των αλληλουχίας αμινοξέων του υποδοχέα που δεν χρησιμεύουν ως ένας συμπαράγοντας για το σωματίδιο του ιού. Ναρκωτικά κλείδωμα CCR5, π.χ. maraviroc, θεωρούνται ως θεραπεία επιλογής για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV.

Την ίδια στιγμή, ένας ρόλος των CCR5 στον καρκίνο έχει ευρέως συζητηθεί. Είναι γνωστό ότι αυτός ο υποδοχέας είναι συχνά υπερεκφράζεται σε ορισμένους τύπους καρκίνου [26]. έκφραση CCR5 έχει προκληθεί μετά ογκογόνο μετασχηματισμό των κυττάρων [27]. Οι Αποδείξεις συσσωρεύονται ότι η σηματοδότηση αυτού του υποδοχέα μέσω συνδέτη, CCL5, παρέχει εξέλιξης του καρκίνου, π.χ. μετάσταση. Οι CCR5 ανταγωνιστή φάρμακα έχουν αποδειχθεί να εμποδίσει την μετάσταση του καρκίνου του μαστού βασικοκυτταρικό [28] και Src-προκληθέντα καρκίνο του προστάτη [29] σε ποντίκια. Προτάθηκε να χρησιμοποιήσει καλά ανεκτά φάρμακα αναστολέα CCR5, που έχουν ήδη εγκριθεί για χρήση σε μόλυνση από HIV, σε κλινικές δοκιμές για μεταστατικούς καρκίνους [28]. Μια παρατηρητική δίκη που μελέτησε την επίδραση του maraviroc επί μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο είχαν ολοκληρωθεί, αλλά δεν υπάρχουν αποτελέσματα έχουν αναφερθεί ακόμη [29].

Όσο για το μελάνωμα, διαπιστώθηκε ότι η λειτουργική CCR5 είναι σημαντική για την εξέλιξη αυτού του όγκου: CCR5

– /- ποντίκια παρουσιάζουν μειωμένο όγκο όγκου και αυξημένο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με τα ποντίκια φυσικού τύπου [30, 31]. Vivanco et al. Αναφέρθηκε επίσης ότι η ανάπτυξη του μελανώματος και μετάσταση ανεστάλη σε CCR5

– /- μεταλλαγμένα ποντίκια [32]. Οι συγγραφείς έχουν προτείνει ότι CCR5 /CCL5 σηματοδότησης επηρεάζει αρνητικά CD8 Τ-λεμφοκυττάρων αποτελέσματα. Έτσι, τα κύτταρα μελανώματος που εκφράζουν λειτουργική CCR5 μπορεί να συμβάλει έτσι στην ανοσολογική διαφυγή.

Το γεγονός ότι η C-C τύπου υποδοχέα χημειοκινών 5 είναι ένα από τα ουσιαστικά πρωτεΐνες του καρκίνου παρουσιάζει θετικά εφαρμογής της προσέγγισής μας. Αυτός ο υποδοχέας είναι ένα druggable στόχο τον καρκίνο, τουλάχιστον, για την επικουρική θεραπεία.

Ένα άλλο σημαντικό κυτοκινοϋποδοχέα στην λίστα μας είναι CXCR1. Δεσμεύει την ιντερλευκίνη-8 πρωτεΐνη (CXCL8), η οποία αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα χημειοταξία στην έμφυτη ανοσία. Αξίζει να σημειωθεί ότι, CXCR1 και προαναφερθείσα CCR5 χρησιμοποιούν τις ίδιες οδούς σηματοδότησης και συνδέονται στενά σε λειτουργία τους [33]. Όσον αφορά το τελευταίο, CXCR1 είναι γνωστό ότι χρησιμοποιούνται από τα κύτταρα του μελανώματος για έκφυση και μετάσταση [34]. Πρόσφατα, δείχθηκε ότι η αυξημένη έκφραση αυτού του υποδοχέα συσχετίζεται με κακοήθεια όγκων [35]. Το πιο πιθανό, CCR5 και CXCR1 χρησιμοποιούνται από τα κύτταρα του μελανώματος για να επιβιώσουν σε φλεγμονώδεις περιβάλλον.

Σημαφορίνης οδός είναι δυνητικά σημαντική για την επιβίωση του μελανώματος

Μια άλλη υποσχόμενη εμπλουτισμό μεταξύ των βασικών πρωτεϊνών καρκίνος σχετίζεται με την σημαφορίνη σύμπλοκο υποδοχέα και μονοπάτι καθοδήγηση άξονα (Σχήμα 3, S2 πίνακα). Οι σημαφορίνες εμπλέκονται στην καθοδήγηση των κυττάρων κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και σε ενήλικες ιστούς [36]. Αυτές οι πρωτεΐνες δείχθηκε πρόσφατα να λειτουργούν ως καταστολή και προωθητικοί παράγοντες σε διάφορους τύπους καρκίνου μέσω μετενεργοποίησης των κινασών τυροσίνης υποδοχέα [37]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, και οι δύο τύποι σημαφορίνης δέσμευσης υποδοχέων, πλεξίνες και neuropilins, εκπροσωπούνται στη λίστα μας και μπορεί να εμπλέκεται στην επιβίωση των καρκινικών κυττάρων [38]. Plexin Α2 (

PLXNA2

) προστατεύονται τα καρκινικά κύτταρα από το θάνατο μετά από μόλυνση ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων [39]. Για νευροπιλίνη-2 (

NRP2

), υπάρχει μια απόδειξη του ρόλου της στην κακόηθες μελάνωμα όπου η έκφραση του συσχετίστηκε με την εξέλιξη του όγκου [40]. Τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν ένα υπόβαθρο για περαιτέρω πειραματισμό για να ανακαλύψει τους στόχους του καρκίνου ναρκωτικών από σημαφορίνη σύνθετες πρωτεΐνες [36].

αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης μεταξύ των βασικών πρωτεϊνών μελάνωμα

Για να καταλάβουμε πώς προβλέψει τις απαραίτητες πρωτεΐνες μελανώματος συνεργάζονται με κάθε άλλο, αναλύσαμε αντίστοιχες αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης χρησιμοποιώντας βάση δεδομένων string [41]. Έχουμε επιλέξει μόνο υψηλής αυτοπεποίθηση αλληλεπιδράσεις με σκορ μεγαλύτερο από 0,9. Αλληλεπιδρώντας θηράματα αναφέρθηκαν για 46 από 91 γονίδια ενδιαφέροντος (Πίνακας 2). Οι περισσότεροι από αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών είναι γνωστά για τους υποδοχείς κυτοκίνης CCR5 (115 θηράματα) και CXCR1 (77 θηράματα), εκ των οποίων περίπου 70 αλληλεπιδράσεις περιλαμβάνουν κοινές εταίρους. Ένα άλλο ζευγάρι που αλληλεπιδρούν οι οποίες χαρακτηρίζονται από πολλά κοινά εταίρους αποτελείται από κασπάσης-10 (CASP10) και του υποδοχέα του θανάτου TRAIL-R1 (TNFRSF10A).

θεωρήθηκαν μόνο εξαιρετικά αξιόπιστο αλληλεπιδράσεις με βαθμολογία μεγαλύτερη από 0,9.

Ο χάρτης αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών hypomutated σε μελάνωμα (Σχήμα 5) μπορεί εύκολα να υποδιαιρεθεί σε πολλά κύρια δίκτυα. Κατ ‘αρχάς, τρεις G-υποδοχείς που συνδέονται με CCR5, CXCR1 και MCR2 σχηματίζουν ένα τρίγωνο πολλών αλληλεπιδράσεων. Ένας ρόλος αυτών των υποδοχέων στο μελάνωμα όπου πιθανώς προάγουν την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και τη μετάσταση εν μέρει περιγράφεται παραπάνω.

Ο χάρτης κατασκευάστηκε με τη χρήση της βάσης δεδομένων STRING με υψηλή εμπιστοσύνη όριο βαθμολογίας αλληλεπίδραση 0,9. Μέγεθος της οκτάγωνο είναι ανάλογη με τον αριθμό των εταίρων της αντίστοιχης πρωτεΐνης. πλάτος γραμμής αντανακλά τον αριθμό των κοινών εταίρων μεταξύ δύο δολώματα. Διπλασιαστεί πράσινες γραμμές δηλώνουν γνωστές άμεσες φυσικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών. Τα αρπακτικά πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με τρία ή περισσότερα δολώματα εμφανίζεται ως μπλε οβάλ:. FYN, TP53, ADCY2 και POMC

Η

Η μεγαλύτερη συνιστώσα του δικτύου μεταξύ ιντεγκρίνης ITGB5, PTK2B πρωτεϊνική κινάση, σημαφορίνης υποδοχείς (PLXNA2) και φωσφολιπάση D2 (PLD2) ορίζεται από τις αλληλεπιδράσεις τους με πρωτεΐνες FYN. Το τελευταίο είναι ένα πολύ γνωστό πρωτεϊνική κινάση της οικογένειας Src και εμπλέκεται στη σειρά των κυτταρικών λειτουργιών, όπως Τ-κύτταρα ανοσία, καθοδήγηση νευράξονας και θεωρείται επίσης ως ένας πιθανός πρωτο-ογκογονιδίου [42]. Λίγα είναι γνωστά για τη λειτουργία του σε μελάνωμα και υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι Fyn δεν μπορεί να είναι ένας στόχος φάρμακο σε προχωρημένο μελάνωμα. Ειδικότερα, όταν ανεστάλη από saracatinib φάρμακο μαζί με άλλες κινάσες Src, κανένα όφελος δεν παρατηρήθηκε σε προχωρημένο μελάνωμα [43]. Ωστόσο, με βάση τα στοιχεία μας, θα πρέπει να δοθεί μεγαλύτερη προσοχή στην μελέτη του ρόλου Fyn σε μελάνωμα χωριστά από άλλες κινάσες Src, όπως η ίδια Src, Yes, κλπ

Απροσδόκητα, μεταξύ hypomutated πρωτεΐνες, ορισμένοι εταίροι της TP53 ογκοκατασταλτικό βρέθηκαν. Περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, σωματικά πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν, κασπάσης-10 (CASP10) και του υποδοχέα του θανάτου TRAIL-R1 (TNFRSF10A). Σε αντίθεση με αυτά τα αποτελέσματα, τα συστατικά του μονοπατιού TRAIL απόπτωση θεωρείται ότι έχει αντικαρκινική δράση, όταν ενεργός [44]. Αυτή η αντίφαση αναμένει περαιτέρω αποκρυπτογράφηση.

Συμπεράσματα

Η έννοια του γονιδιώματος του καρκίνου αναπτύχθηκαν κατά την τελευταία δεκαετία έχει κυριολεκτικά επανάσταση κατανόηση της μοριακής βιολογίας του καρκίνου [45]. Τα αποτελέσματα των έργων γονιδιώματος του καρκίνου είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόρα για τα γονίδια του οδηγού τεκμηριωμένων και εξατομικευμένη ιατρική, αποκαλύπτοντας τα οποία παρέχουν την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου [5]. Ταυτόχρονα, δεν είναι όλες οι πρωτεΐνες οδηγός μπορεί να χρησιμεύσουν ως στόχοι για φαρμακευτικές θεραπείες. Πολλοί καρκίνοι προκαλούνται κυρίως από καταστολείς όγκων οι οποίες ανεπανόρθωτα απενεργοποιούνται με γονιδιακές μεταλλάξεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η φαρμακευτική θεραπεία αποτελεί μια μεγάλη πρόκληση λόγω των δυσκολιών στην συμπλήρωση της χαμένης λειτουργίας [46]. Ως εκ τούτου, η αναζήτηση νέων φαρμακευτικών στόχων είναι το πρωταρχικό καθήκον των μελετών μετά τον καρκίνο του γονιδιώματος.

Θετική επιλογή ρυθμίζει, στο επίπεδο των αντίστοιχων γονιδίων, οι αλληλουχίες αμινοξέων των πρωτεϊνών του καρκίνου του οδηγού κατά τη διάρκεια κλώνος του ανταγωνισμού που συνοδεύει την ογκογένεση. Αναγκαιότητα των ογκογονιδίων και καταστολείς των όγκων να μεταλλαχθεί σε περισσότερες μορφές καρκίνου εμπνέει τους ερευνητές να εφαρμόσουν συστήματα βαθμολόγησης για να επιλέξετε υπερμεταλλαχθούν γονίδια του οδηγού [5]. Σε αντίθεση με αυτές τις χρήσιμες προσπάθειες, αντί να επικεντρώνεται στην πρωτεΐνες των οποίων αντιστοιχεί γονίδια hypomutated σε όγκο, δηλ εμπειρία αρνητική επιλογή κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου. Πιστεύουμε ότι αυτές οι πρωτεΐνες μπορούν να παρέχουν πρόσθετους στόχους των ναρκωτικών, ιδίως στις περιπτώσεις όπου οι οδηγοί καρκίνου αντιπροσωπεύουν καταστολείς λειτουργικά καταστράφηκε από μεταλλάξεις.

Με την προσέγγισή μας, συγκεντρώνοντας εξελικτική παράμετρος dN /dS ως μέτρο της αρνητικής επιλογής, η γονιδιακή έκφραση και λειτουργική επιπτώσεις των αλλαγών αμινοξέων, έχουμε προβλέψει 91 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες να είναι απαραίτητη σε μελάνωμα και βρέθηκαν αρκετές σημαντικές εμπλουτισμούς. Για παράδειγμα, ο κατάλογος που περιλαμβάνεται αύξηση του αριθμού των πρωτεϊνών επιφανείας κυττάρου και κυττάρου περιφέρεια. Κατά τη γνώμη μας, θα μπορούσε να είναι ένα σημάδι του ανοσοποιητικού συστήματος με γνώμονα την αρνητική επιλογή του καρκίνου του νεο-αντιγόνα [22]. Επιπλέον, ορισμένα παραδείγματα hypomutated πρωτεΐνες αντιπροσωπεύουν γνωστό σχετίζονται με τον καρκίνο πρωτεΐνες, όπως υποδοχείς κυτοκίνης CCR5 και CXCR1 [33].

Θα πρέπει να τονιστεί ότι τα αποτελέσματα της έρευνας μας εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το διαθέσιμο μέγεθος του δείγματος. Όσο περισσότερο τα δεδομένα μετάλλαξη συσσωρεύεται για την πρωτεΐνη, η μεγαλύτερη αυτοπεποίθηση μπορούμε να ορίσει αν είναι απαραίτητο ή όχι. Τα βασικά γονίδια χαρακτηρίζονται από χαμηλή συχνότητα των μεταλλάξεων με μεγάλο αντίκτυπο [47], η οποία επίσης μπορεί να μειώσει τη δύναμη της προσέγγισής μας. Ως εκ τούτου, για την ανάλυση που έχουμε επιλέξει το μελάνωμα του δέρματος exome σύνολο δεδομένων [48], επειδή αυτός ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από το υψηλότερο επίπεδο σημειακών μεταλλάξεων. Αντιλαμβανόμαστε ότι επί του παρόντος διαθέσιμο ποσό των δεδομένων που μπορεί να είναι ανεπαρκής για να εντοπίσει όλες τις απαραίτητες πρωτεΐνες για αυτόν τον τύπο καρκίνου.

Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα μας είναι προκαταρκτικά, αυτή η εργασία είναι ως επί το πλείστον έχουν σκοπό να απεικονίσουν μια γενική ιδέα για τον καθορισμό των απαραίτητων καρκινογόνες συγκεκριμένες proteome. Τα αποτελέσματα μπορεί να γίνουν πιο αξιόπιστα όταν ο μεγαλύτερος αριθμός των μεμονωμένων γονιδιωμάτων καρκίνο θα συσσωρευτεί. Ωστόσο, ακόμη και στην παρούσα μορφή του καταλόγου μας προέβλεψε απαραίτητων πρωτεϊνών μελάνωμα παρέχει το υπόβαθρο για στοχευμένη πειραματισμό με την επιβίωση των κυττάρων του όγκου μέσω της αναστολής της πρωτεΐνης υποψηφίων

in vitro

και

in vivo

.

Μέθοδοι

δεδομένα μετάλλαξη του καρκίνου είχαν κατεβάσει από την ιστοσελίδα του Synapse [49], αριθμός ένταξης syn1729383. Αυτά τα δεδομένα αρχικά ελήφθησαν μέσω του The Cancer Genome Atlas [50] και οι επανεπεξεργασία να φιλτράρει τα false positives και παραλλαγές βλαστικής σειράς, λεπτομέρειες μπορούν να βρεθούν στο [51]. Δέρμα δερματικές σύνολο δεδομένων μελάνωμα (SKCM) είχαν τον υψηλότερο αριθμό των παραλλαγών σε σχέση με άλλα σύνολα δεδομένων, το σύνολο των 181.175 παραλλαγές. Τα στοιχεία σχετικά με βλαστική πολυμορφισμοί είχαν κατεβάσει από την ιστοσελίδα του 1000 γονιδιώματος (1 κιλό) [9] και εμπλουτίζονται με τη χρήση του λογισμικού ANNOVAR [52]. Τελικό πίνακα 425.069 παραλλαγές που βρίσκονται εντός των περιοχών κωδικοποίησης. Γονίδια με λιγότερο από 11 παραλλαγές είτε σε SKCM ή σε δεδομένα 1KG αφαιρέθηκαν από μετέπειτα ανάλυση.

Για κάθε γονίδιο της ανθρώπινης κωδικοποίησης πρωτεΐνης η αναλογία των ποσοστών μη συνώνυμες και συνώνυμες υποκαταστάσεις (dN /dS) ήταν υπολογίζεται όπως στο [14] χρησιμοποιώντας δεδομένα SKCM για σωματικές μεταλλάξεις. Γονίδια με dN /dS τιμή μεγαλύτερη από 0,25 (δηλαδή βιώνουν είτε ουδέτερες ή θετική επιλογή) αφαιρέθηκαν.

δεδομένα γονιδιακής έκφρασης ελήφθησαν μέσω της ιστοσελίδας TCGA και περιείχε πληροφορίες σχετικά με 20531 γονίδια που εκφράζονται σε 374 δείγματα μελανώματος. Τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης που είχε απόλυτα επίπεδα έκφρασης στο χαμηλότερο 20% του συνόλου δεδομένων αφαιρέθηκαν.

Λειτουργική επίδραση της μη-συνώνυμη παραλλαγές μόνο νουκλεοτίδιο τόσο SKCM και τα δεδομένα 1KG αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας dbNSFP πόρων [53]. Αυτή η βάση δεδομένων συγκεντρώνει τα αποτελέσματα από δέκα αλγόριθμους πρόβλεψης (συμπεριλαμβανομένων των SIFT, Polyphen2 και MutationAssessor) σε δύο σύνολο βαθμολογίες, MetaSVM και metalr. Μεγαλύτερες αξία του σκορ δείχνει ότι η παραλλαγή είναι πιο πιθανό να είναι επιζήμια. Θεωρήσαμε παραλλαγή να έχει μεγάλο αντίκτυπο στις πρωτεΐνες λειτουργούν εάν είτε MetaSVM ή την αξία metalr ήταν μεγαλύτερη από 70-th εκατοστημόριο της αντίστοιχης βαθμολογίας. Σωματική μετάλλαξη θεωρήθηκε επίσης να έχουν υψηλό λειτουργικό αντίκτυπο αν ανήκε σε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες: εισαγωγή /διαγραφή, να σταματήσει η απώλεια, να σταματήσει το κέρδος, ή μετάλλαξη θέση ματίσματος. Για κάθε γονίδιο που υπολογίζεται κλάσμα μεταλλάξεων με υψηλή λειτουργική επίδραση

στ

1 KG και

στ

SKCM ως

f

=

# (υψηλής func

.

μεταλλάξεις) /# (συνολικά μεταλλάξεις)

η

ανάλυση Λειτουργική εμπλουτισμό geneset μέσω υπεργεωμετρική δοκιμή πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του λογισμικού WebGestalt [15]. Ως ένα σύνολο αναφοράς που παρέχεται κατάλογος των 16.172 γονιδίων με μέση έκφραση SKCM μεγαλύτερη από 20-th εκατοστημόριο. Διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές έγινε με τη χρήση Benjamini & amp? μεθόδου Hochberg.

Ο κατάλογος των αλληλεπιδράσεων για επιλεγμένες πρωτεΐνες έγινε λήψη από τη βάση δεδομένων STRING v. 9.1 [41] χρησιμοποιώντας το σενάριο Python. STRING συλλέγει διάφορες ενώσεις μεταξύ των πρωτεϊνών, όπως τα διαρθρωτικά προβλέψεις, textmining, ανάλυση μονοπατιού και πειραματικά αποτελέσματα από άλλους δικτυακούς πόρους, να σχηματίσουν αθροιστικά βαθμολογία του. Υψηλή αυτοπεποίθηση αλληλεπιδράσεις με το σκορ μεγαλύτερο από 0,9 χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση. οπτικοποίηση και ανάλυση του δικτύου έγινε μέσω Cytoscape [54].

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. . Κατάλογος των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες με αλληλουχίες αμινοξέων σε αρνητική επιλογή σε γονιδιώματα μελάνωμα του δέρματος ( «βασικές» καρκίνος πρωτεΐνες)

περιγραφή Στήλη: Gene, EntrezGene: γονίδιο αναγνώρισης σύμφωνα με HGNC και NCBI Gene. Περιγραφή: γονίδιο περιγραφή λειτουργίας. skcm.dnds: λόγος dn /dS υπολογίζεται με βάση τα δεδομένα SKCM για σωματικές μεταλλάξεις. quantile.expression: εκατοστημόριο της γονιδιακής έκφρασης (στοιχεία TCGA SKCM). norm.neutral: αριθμός συνώνυμη SNVs (στοιχεία 1 KG). norm.high: ο αριθμός των μεταλλάξεων με υψηλή επίπτωση λειτουργικές επιπτώσεις (στοιχεία 1 KG). skcm.neutral: αριθμός συνώνυμη SNVs (δεδομένα TCGA SKCM). skcm.high:. αριθμός των μεταλλάξεων με υψηλή επίπτωση λειτουργικές επιπτώσεις (στοιχεία TCGA SKCM)

doi: 10.1371 /journal.pone.0142819.s001

(TSV)

S2 πίνακα. Εμπλουτισμός της απαραίτητης πρωτεΐνης καρκίνου υποσύνολο από Gene Ontology, KEGG και PharmGKB κατηγορίες στόχο ναρκωτικών

P-τιμές προσαρμόστηκαν χρησιμοποιώντας διόρθωση Benjamini-Hochberg για πολλαπλές συγκρίσεις

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0142819.s002

(TSV)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Ξένια Κουζνέτσοβα για τη διόρθωση της αγγλικής μας.