Αφηρημένο

Έχουμε ήδη εντοπιστεί ONC201 (TIC10) ως ένα πρώτο στην κατηγορία του στόματος ενεργός μικρό μόριο με ισχυρή αντικαρκινική δράση η οποία είναι επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές σε προχωρημένους καρκίνους. Εδώ, θα διερευνήσει περαιτέρω τα χαρακτηριστικά ασφαλείας των ONC201 σε προκλινικά μοντέλα που αποκαλύπτουν ένα εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας σε δόσεις που υπερβαίνουν αποτελεσματικές δόσεις από 10 φορές. Μελέτες in vitro έδειξαν εντυπωσιακά διαφορετική σχέση δόσης-απόκρισης κατά τη σύγκριση του όγκου και φυσιολογικών κυττάρων, όπου η μέγιστη επίδραση είναι πολύ ισχυρότερες στα κύτταρα όγκου από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα. Σε περαιτέρω υποστήριξη από ένα ευρύ θεραπευτικό δείκτη, διερεύνηση όγκου και φυσιολογικών κυτταρικών αποκρίσεων υπό ταυτόσημες συνθήκες αποδειχθεί μεγάλο αποπτωτικά αποτελέσματα στα καρκινικά κύτταρα και μέτρια αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα σε φυσιολογικά κύτταρα που ήταν μη-αποπτωτικά και αναστρέψιμη. Η ανίχνευση και ο υποκείμενος μηχανισμός της απόπτωσης έδειξαν ότι ONC201 δεν επάγει DR5 στα φυσιολογικά κύτταρα κάτω από συνθήκες που επάγουν DR5 σε νεοπλασματικά κύτταρα? DR5 είναι ένα προ-αποπτωτικό υποδοχέα TRAIL προηγουμένως συνδέονται με τον μηχανισμό κατά του όγκου του ONC201. τοξικολογικές μελέτες GLP σε αρουραίους Sprague-Dawley και λαγωνικών σκύλων σε θεραπευτικές και υπερβολικές δόσεις δεν αποκάλυψε περιοριστικές της δόσης τοξικότητες. Παρατηρήσεις στα δύο είδη στις υψηλότερες δόσεις ήταν ήπιες και αναστρέψιμες σε δόσεις πάνω από 10 φορές την αναμενόμενη θεραπευτική δόση. Η δεν παρατηρούνται δυσμενείς επίπεδο συμβάν (NOAEL) ήταν ≥42 mg /kg στους σκύλους και ≥125 mg /kg σε αρουραίους, που και οι δύο αντιστοιχούν σε μία ανθρώπινη δόση των περίπου 1,25 g υποθέτοντας πρότυπο αλλομετρική κλιμάκωση. Τα αποτελέσματα αυτά προβλέπεται το σκεπτικό για την αρχική δόση 125 mg σε κλιμάκωση της δόσης κλινικών δοκιμών που άρχισαν το 2015 σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο

Παράθεση:. Allen JE, Crowder R, El-Deiry WS (2015) First-In -θα θεωρεί μικρό μόριο ONC201 Προκαλεί DR5 και θάνατο των κυττάρων σε καρκινικά, αλλά όχι τα φυσιολογικά κύτταρα να παρέχει ένα ευρύ θεραπευτικό δείκτη ως αντικαρκινικός παράγοντας. PLoS ONE 10 (11): e0143082. doi: 10.1371 /journal.pone.0143082

Επιμέλεια: Shi-Yong Sun, Πανεπιστήμιο Emory, Ηνωμένες Πολιτείες