Abstract

2,3-διοξυγενάση ινδολαμίνης-1 (IDO) είναι ένα ανοσοποιητικό ρυθμιστικό ένζυμο που εκφράζεται από τα περισσότερα ανθρώπινα όγκους. επίπεδα IDO σε κύτταρα όγκου συσχετίζεται με αυξημένη μετάσταση και η κακή έκβαση των ασθενών και IDO συνδέεται με την αντίσταση του όγκου των κυττάρων στην ανοσοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, και χημειοθεραπεία. Η γνώση του όγκου των κυττάρων-αυτόνομες επιδράσεις του IDO, ανεξάρτητα από γνωστό της ρόλο στη ρύθμιση και την καταστολή κατά του όγκου ανοσοαποκρίσεων, είναι περιορισμένη. Κλωνικοί πληθυσμοί κυττάρων αδενοκαρκινώματος πνεύμονα Α549 ανθρώπινα σταθερά επιμολυσμένα με αντι-IDO shRNA ή ομελέτα ελέγχου shRNA χρησιμοποιήθηκαν για τη μελέτη επιδράσεις IDO την ευαισθησία του φαρμάκου και την αντίσταση. ΙΡΝγ χρησιμοποιήθηκε για να προκαλέσει IDO σε αυτά τα κύτταρα. Δείχνουμε, για πρώτη φορά, ότι IDO μεσολαβεί αντίσταση των ανθρωπίνων καρκινικών κυττάρων στις υποψήφιες αντικαρκινικών φαρμάκων FK866 (ένα NAD

+ αναστολέας), μεθοξυαμίνη (MX, επισκευή βάσης εκτομή [ΚΑΚ] αναστολέας) και έχουν εγκριθεί αντικαρκινικών φαρμάκων πεμετρεξίδης ( ένα αντι-φολικού μεταβολίτης) και γεμσιταβίνη (ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο), και συνδυασμένη θεραπεία με πεμετρεξίδη και MX, απουσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ταυτόχρονη knockdown του IDO και θυμιδυλική συνθάση (TS, ένα κλειδί περιορισμού του ρυθμού ένζυμο στη σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA) ευαισθητοποιεί ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα με την πεμετρεξίδη και 5FUdR σε μεγαλύτερο βαθμό από ό, τι knockdown του μόνος είτε στόχου. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι BER σε κύτταρα Α549 που εκφράζουν IDO παίζει σημαντικό ρόλο στη μεσολάβηση αντίσταση σε ένα φάσμα εγκριθεί και υποψήφιων αντικαρκινικών φαρμάκων. Οι αναστολείς της IDO σε κλινικές δοκιμές κυρίως για τη βελτίωση κατά του όγκου ανοσοαποκρίσεων. Δείχνουμε ότι η στόχευση IDO μόνη ή σε συνδυασμό με το TS είναι ένα δυνητικά πολύτιμο θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία του καρκίνου, ανεξάρτητα από το ανοσοποιητικό δραστηριότητας και σε συνδυασμό με τη συμβατική χημειοθεραπεία

Παράθεση:. Maleki Vareki S, Chen D, Di Cresce C , Ferguson PJ, Figueredo R, Pampillo M, et al. (2015) IDO Ελάττωση Προκαλεί Ευαισθησία σε πεμετρεξίδη, γεμσιταβίνη, FK866, και μεθοξυαμίνη σε ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου. PLoS ONE 10 (11): e0143435. doi: 10.1371 /journal.pone.0143435

Επιμέλεια: Aamir Ahmad, Wayne State University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες