Αφηρημένο

Ιστορικό και Στόχοι

ΚΟΑ, τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων, είναι μια κινάση τυροσίνης υπερεκφράζεται και ενεργοποιείται σε ένα υποσύνολο του καρκίνου του στομάχου. Αρκετές μελέτες διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ ενίσχυσης ΚΟΑ και έκφραση με την κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, αλλά απέδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί η επίδραση της ενίσχυσης ΚΟΑ και της έκφρασης για την πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου.

Μέθοδοι

MEDLINE και EMBASE αναζητήθηκαν για τις μελέτες που διερεύνησε τη σχέση μεταξύ ΚΟΑ την ενίσχυση και την έκφραση με την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου μέχρι την 1η Απριλίου 2013. δεδομένων των επιμέρους αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) για μετα-αναλύσεις που εξάγεται από τις δημοσιεύσεις και συνδυάζονται σε συγκεντρώνονται ώρες.

Αποτελέσματα

συμπεριλήφθηκαν Δεκατέσσερις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2.258 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Προτάθηκε ότι η ΚΟΑ υπερέκφραση είχε δυσμενείς επιπτώσεις στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, με HRs (95% ΠΙ) 2,57 (95% CI: 1,97 – 3,35) συνολικά, 2,82 (95% CI: 1,86 – 4,27) μεταξύ των μελετών χρησιμοποιώντας ενίσχυσης για το μέτρο κλίμακα της ΚΟΑ και 2,42 (95% CI: 1,66 – 3,54) για την έκφραση. Το μέγεθος του συλλόγου ήταν μειωμένη, ενώ παρέμεινε στατιστικά σημαντική σε μελέτες υψηλής ποιότητας, είτε σε μεγαλύτερες μελέτες μέγεθος του δείγματος και τα αντίστοιχα HRs ήταν 2,18 (1,76, 2,70) και 2,35 (1,93, 2,87), αντίστοιχα, χωρίς σημαντική ετερογένεια.

συμπέρασμα

Τα ευρήματα από την παρούσα μελέτη έδειξε ότι τα υψηλότερα ενίσχυση γονιδίου ΚΟΑ και της έκφρασης σε καρκίνο του στομάχου ήταν ένας δείκτης της κακής πρόγνωσης

Παράθεση:. Peng Ζ, Zhu Υ, Wang Q, Gao J, Li Υ, Li Υ, et al. (2014) προγνωστική σημασία της ΚΟΑ ενίσχυση και έκφραση σε γαστρικό καρκίνο: Μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10.1371 /journal.pone.0084502

Επιμέλεια: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ιταλία

Ελήφθη: 27 Απρίλη του 2013? Αποδεκτές: 21 Νοεμ 2013? Δημοσιεύθηκε: 8 Γενάρη του 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81172110), Εθνικό Δίκτυο Έρευνας και Ανάπτυξης Πρόγραμμα υψηλής Τεχνολογίας (Αρ 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), η Κίνα Μεταδιδακτορικός Επιστημονικός Ταμείο (2013M530494) και το Πεκίνο Δημοτική Επιστήμης & amp? Τεχνολογία Πρόγραμμα της Επιτροπής «Εξερευνώντας την αξιοποίηση των μοριακών δεικτών στην ατομική θεραπεία του γαστρικού καρκίνου με βάση την κλινική έρευνα ομάδα». Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Κάθε χρόνο, υπολογίζεται ότι περίπου ένα εκατομμύριο νέες περιπτώσεις και πάνω από 700.000 θάνατοι από καρκίνο του στομάχου συνέβη, αντιπροσωπεύοντας το 8% του συνόλου των περιπτώσεων καρκίνου και το 10% του συνόλου των θανάτων από καρκίνο [1]. Αν και η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του στομάχου έχει μειωθεί σημαντικά κατά τη διάρκεια των πρόσφατων δεκαετιών στα περισσότερα μέρη του κόσμου, αλλά εξακολουθεί να είναι μια από τις πιο κοινές μορφές καρκίνου παγκοσμίως [2]. Τι είναι περισσότερο, η συνολική επιβίωση παραμένει φτωχή, ειδικά για προχωρημένο καρκίνο του στομάχου, και δεν έχει οριστεί συσταθεί παγκόσμιο πρότυπο για τη θεραπεία. Ανακαλύπτοντας νέες θεραπείες που στοχεύουν σε συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις αναμφισβήτητα παρέχουν μια πιο εξατομικευμένη θεραπεία για καρκίνο του στομάχου [3].

Η ανακάλυψη της μοριακής βιολογίας προγνωστικούς παράγοντες θα μπορούσε να προσφέρει μια πιο ακριβή πρόβλεψη του κλινικού αποτελέσματος και μπορεί επίσης να αποκαλύψει νέα προγνωστικοί παράγοντες και θεραπευτικών στόχων [4]. Οι πιο συχνά μελετηθεί υποθετικό μοριακές βιολογικές προγνωστικούς παράγοντες σε γαστρικό καρκίνο είναι του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα του υποδοχέα 2 (HER2 /neu), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR), της κυκλοοξυγενάσης 2, υποδοχέας ηπατοκυττάρων αυξητικού παράγοντα ( HGFR /MET) και το κ.λπ. τραστουζουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει HER2, έχει επιτυχώς εγκριθεί ως το πρώτο μοριακά φάρμακο που στοχεύει εναντίον ασθενείς με HER2 θετικό καρκίνο του στομάχου [5].

ΚΟΑ, είναι ένα πρωτο-ογκογονίδιο ότι κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη επίσης γνωστή ως HGFR. Ο υποδοχέας της κινάσης της τυροσίνης ΜΕΤ προάγει την αναδιαμόρφωση των ιστών, η οποία αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης μορφογένεση, αποκατάσταση τραύματος, ομοιόσταση οργάνων και μετάσταση του καρκίνου, με την ενσωμάτωση ανάπτυξη, την επιβίωση και τη μετανάστευση συνθήματα σε απόκριση σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα ή κύτταρο-αυτόνομων διαταραχών [6]. Επιπλέον, ΜΕΤ έχει υποδειχθεί ως ένα ελκυστικό στόχο για θεραπεία του καρκίνου. Οι παράγοντες που στοχεύουν ΚΟΑ οδού όπως αναστολείς ή μονοκλωνικό αντίσωμα εισήχθη στην κλινική εφαρμογή [7].

Πολλές αναδρομικές μελέτες έχουν αξιολογήσει κατά πόσον η υπερέκφραση της ΚΟΑ είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι ασαφή. Ως εκ τούτου, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση διεξήχθη για να εκτιμηθεί η προγνωστική αξία της ΚΟΑ υπερέκφραση στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

Υλικά και Μέθοδοι

κριτήρια

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

Μια συστηματική ανασκόπηση της δημοσιευμένης εργασίας διεξήχθη σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις κατευθυντήριες γραμμές [8]. Ηλεκτρονική αναζητήσεις διεξήχθη από τις αγγλόφωνες λογοτεχνίες στην έκφραση ΚΟΑ και την ενίσχυση του γαστρικού καρκίνου σε PubMed, EMBASE, και το The Cochrane Library, χρησιμοποιώντας τις συνδυασμένες λέξεις κείμενο «νεοπλάσματα του στομάχου» και πρωτο-ογκογονιδίου πρωτεΐνες MET ή ΚΟΑ ή ηπατοκυττάρων υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ή HGF υποδοχέα ή παράγοντα διασποράς των υποδοχέων ή πρωτο-ογκογονιδίου πρωτεΐνες, συναντήθηκαν. . Η τελευταία έρευνα πραγματοποιήθηκε σε 1 Απριλίου 2012. Πρέπει επίσης να προβληθεί το χέρι τους καταλόγους αναφοράς των ανακτημένων άρθρων για τον εντοπισμό άλλες σχετικές δημοσιεύσεις

Μεταγραφική μελέτες επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: ( 1) μέτρο πληρούσε ενίσχυση ή έκφραση στο γαστρικό καρκινικό ιστό με ασήμι Ιη Situ Hybridization (CISH) ή ανοσοϊστοχημεία (IHC) ή αντίστροφη αλυσίδα μεταγραφής-αντίδραση πολυμεράσης (RT-PCR) ή σε πραγματικό χρόνο αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR) και κλπ? (2) παρέχουν στοιχεία ενός αναλογία κινδύνου (HR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) ή επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό ΥΕ και 95% CI. Όταν υπήρχαν περισσότερα από δύο άρθρα χρησιμοποιώντας τα επικαλυπτόμενα πληθυσμούς, συμπεριλήφθηκε η πιο πρόσφατη δημοσίευση. άρθρα ανασκόπησης, αναφορές περιστατικών, πειραματικές μελέτες και μελέτες που δεν αναφέρουν τα αποτελέσματα αποκλείστηκαν. Αδημοσίευτα στοιχεία από αποσπάσματα συνέδριο εξαιρέθηκαν ούτε.

Data Extraction

Τα δεδομένα προέρχονται από δύο ερευνητές (Peng και Zhu) ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο πρωτόκολλο. Τυχόν διαφορές επιλύθηκαν από συζήτηση και συναίνεση. Τα ακόλουθα στοιχεία δεδομένων εξήχθησαν από κάθε μελέτη: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, την ώρα της συλλογής, της φυλής, Αρ των ασθενών (αρσενικό /θηλυκό), το στάδιο του όγκου, την τεχνική ανίχνευσης, η ταξινόμηση των ΚΟΑ θετική, θετική ποσοστό, αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ).

ώρες και 95% ΚΠ [9] χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσετε την πραγματική αξία. Αν τόσο το ακατέργαστο και ρυθμίζεται ώρες και 95% τους ΠΙ αναφέρθηκαν στα άρθρα, χρησιμοποιήσαμε τα πρώην αυτά. Όταν οι μεταβλητές αυτές δεν δόθηκαν ρητά, στατιστική μέθοδος που αναπτύχθηκε από Parmar et al [10] χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί έμμεσα αναλογίες κινδύνου από τις αναλύσεις Cox παλινδρόμησης και

P

τιμές από δοκιμές log-rank.

αξιολόγησης της ποιότητας

ποιότητα μελέτης αξιολογήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Peng και Zhu) μέσω ενός προκαθορισμένου μορφή από την De Graeff [11] και MJM Gooden [12]. Αναφορά συστάσεις για προγνωστικές μελέτες δείκτης όγκου (Παρατήρηση) προσαρμόστηκε από το έργο του Hayes [13] και McShane [14]. Εν συντομία, περιλαμβάνονταν τα ακόλουθα κριτήρια: είτε (1), η μελέτη αναφέρει τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού? (2) Τα δεδομένα της μελέτης ήταν προοπτικά ή αναδρομικά συγκεντρώθηκαν? (3) ασθενείς και τα χαρακτηριστικά του όγκου ήταν επαρκώς περιγραφεί? (4) Η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της ΜΕΤ ενίσχυση ή έκφραση έχει περιγραφεί επαρκώς? (5) το σημείο εκκίνησης και τελικό σημείο της μελέτης δόθηκε? (6) ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης που περιγράφεται? (7) Η μελέτη ανέφερε πως πολλοί ασθενείς χάθηκαν κατά την παρακολούθηση και το ποσοστό θα πρέπει να είναι κάτω από 10%. Μελέτες με συνολικό σκορ των 8 θεωρήθηκαν για να δείξει την υψηλότερη ποιότητα σπουδών, ενώ το μηδέν βαθμολογία έδειξε τη χαμηλότερη ποιότητα σπουδών.

Στατιστική Ανάλυση

Η επίδραση των ενώσεων εκτιμήθηκε ως HR με το αντιστοιχεί το 95% CI. Η μετα-ανάλυση πραγματοποιείται γενικά με το φυσικό λογάριθμο του HR και το τυπικό σφάλμα του, για να κάνει το φάσμα των HRs συμμετρική. Μετά από μετασχηματισμό log, HR 0 γίνεται μείον άπειρο, ένα HR 1 γίνεται 0, και ΥΕ των άπειρο παραμένει άπειρο. Πρώτον, το μοντέλο σταθερής επίδρασης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ώρες. Αν υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών, επιλέχθηκε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Η ύπαρξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με τη χρήση του Dersimonian και δοκιμή Q Laird [15].

I

2 χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας? το μέτρο αυτό περιγράφει το ποσοστό της παρατηρούμενης μεταξύ μελετών μεταβλητότητας που αναλογεί στην ετερογένεια παρά στην τύχη.

I

2 λαμβάνει τιμές μεταξύ 0% και 100%. Ένα

I

2 τιμή & gt?. 50% θεωρήθηκε ότι αντιπροσωπεύουν σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών [16]

Κατά σύμβαση, η παρατηρούμενη HR & gt? 1 υπονοείται μια χειρότερες επιβίωσης για το ομάδα με θετικό MET έκφρασης. Αυτή η επίδραση της ΚΟΑ για την επιβίωση θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική, αν η CI 95% για τη συνολική HR δεν συμπίπτουν 1.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, το σκορ πάνω από 5 ορίστηκε ως μελέτες υψηλή ποιότητα και άλλοι ήταν χαμηλή μελέτες ποιότητας αναλόγως. Οι μελέτες, επίσης, κατατάσσονται σε 2 ομάδες ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος (& lt? 100 και ≥100). Μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης θεωρούνται βαθμολογία ποιότητα και το μέγεθος του δείγματος (συνεχείς μεταβλητές). Πραγματοποιήσαμε επίσης μια σωρευτική μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της εξέλιξης των παρατηρούμενες επιδράσεις πάροδο του χρόνου.

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ανεστραμμένη οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger [17]. Αν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση, η μέθοδος μη παραμετρική «τελειώματα και να συμπληρώσετε» χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε την ανάλυση μας. Όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας λογισμικό Stata (έκδοση 11.0). Όλα

P

τιμές ήταν διπλής όψης και το επίπεδο σημαντικότητας ήταν 0.05.

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη και χαρακτηριστικά

Συνολικά 422 άρθρα εντοπίστηκαν από τις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, εκ των οποίων 40 μελέτες που πιθανώς σχετίζονται με το θέμα μας. Τέλος, δεκατέσσερα άρθρα συμπεριλήφθηκαν για την μετα-ανάλυση, σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής [18] (Εικ. 1) – [31]. Αυτά τα ενδιαφερόμενα διάφορες πληθυσμιακές ομάδες των ασθενών που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 1998 και 2012. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται μελέτες ήταν 2258, κυμαίνεται από 35 έως 544 ασθενείς ανά μελέτη. Υπήρχαν 5 προοπτικές μελέτες [19], [25], [26], [29], [30] και 9 αναδρομικές μελέτες [18], [20] – [24], [28], [31], [32 ]. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των all inclusive μελέτες. Έντεκα σχετικούς ασθενείς με όλα τα στάδια (Ι-IV) μελέτες, 2 για τα στάδια II-IV [23], [25] και 1 για τα στάδια ΙΙ-ΙΙΙ [20]. Μεταξύ των 14 μελέτες, 10 μελέτες (1851 ασθενείς, 82%) πραγματοποιήθηκαν σε ασιατικές πληθυσμούς, και τα υπόλοιπα 4 μελέτες (407 ασθενείς, 18%) ήταν σε Δυτικούς πληθυσμούς [20], [26], [30], [31 ].

το διάγραμμα ροής των επιλέξιμων μελετών για τη μετα-ανάλυση του c-Met υπερέκφραση και την πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου, με τις προδιαγραφές του λόγους.

η

Μέθοδοι για τον προσδιορισμό MET κατάσταση περιλαμβάνεται IHC (n = 8) [21], [25] – [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1 ) [19], SISH (n = 1) [24], κηλίδος Southern (n = 1) [27] και ανάλυση υβριδοποίησης στυπώματος σχισμής (n = 1) [18]. Θετικός ρυθμός της ΚΟΑ ενίσχυσης κυμαίνεται 8,3 έως 82,4% μεταξύ των μελετών. Εννέα μελέτες χρησιμοποίησαν τη μέθοδο της έκφρασης ΚΟΑ και επτά μελέτες χρησιμοποίησαν την ενίσχυση του γονιδίου να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του ΚΟΑ και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Δύο μελέτες χρησιμοποίησαν δύο μεθόδους για τον καθορισμό του καθεστώτος ΚΟΑ. μελέτη Nakajima του [27] πραγματοποιείται IHC και ανάλυση κατά Southern χωριστά στο ίδιο πληθυσμό, ενώ μελέτη Catenacci του [31] χρησιμοποίησαν διαφορετικές πληθυσμού για IHC και qPCR δοκιμή. Και οι δύο από αυτούς είχαν χωριστεί σε 2 ανεξάρτητες δοκιμές για την μετα-ανάλυση.

Έντεκα από τις 14 μελέτες που εντοπίστηκαν ΚΟΑ υπερέκφραση ως φτωχός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση, ενώ καμία έκθεση έδειξε ότι ήταν ένας καλός προγνωστικός παράγοντας. Επτά από αυτά τα 14 μαθήματα που αναφέρθηκαν ώρες και 95% ΚΠ, ενώ μία άλλη μελέτη που προβλέπεται RR και 95% CI [25], πέντε με καμπύλες επιβίωσης και ένας παρέχουν εκτίμηση HR συν το σημείο καμπύλες επιβίωσης [31].

Το 14 μελέτες είχαν διάμεσο βαθμολογία ποιότητας 5 από 8 (εύρος 3-7) με τις δημοσιευμένες σε περιοδικά με μέσο συντελεστή επιπτώσεων των 4,29 (εύρος: 1,835 – 18,372).

Η μετα-ανάλυση

Οι συνδυασμένες HR για 14 μελέτες που αξιολογούν ΚΟΑ υπερέκφραση στη συνολική επιβίωση ήταν 2,57 (95% CI: 1,97 – 3,35), γεγονός που υποδηλώνει ότι η ΚΟΑ υπερέκφραση ήταν ένας δείκτης της κακής πρόγνωσης για καρκίνο του στομάχου (Εικ. 2). Ωστόσο, σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών (

I

2 = 49,7%,

P

= 0,013). Για τις αναλύσεις υποομάδων, δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών με υψηλής ποιότητας (ποιότητα score≥5) ή με μεγάλο μέγεθος δείγματος (size≥100 δείγμα), που αντιστοιχεί με συνδυασμένη ώρας 2,18 (1,76, 2,70) και 2,35 (1,93, 2,87 ), αντίστοιχα. Για υποσύνολα αναλύσεων βασιζόμενα στη φυλή και όγκου στάδιο, όλα τα αποτελέσματα που υποδηλώνει ότι ΚΟΑ υπερέκφραση είχε σημαντική κακή επίδραση στην επιβίωση (Σχ. 3).

Επίδραση της ενίσχυσης ΚΟΑ ή έκφραση στην πρόγνωση σε όλους τους ασθενείς με γαστρικό Καρκίνος. Βάρη είναι από την ανάλυση τυχαίων δράσεων. Τετράγωνα υποδεικνύουν τις σημειακές εκτιμήσεις της επίδρασης της νόσου (λόγος πιθανοτήτων) και διαμάντια, η συνοπτική εκτίμηση από το σύνολο των μελετών? Τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης που υποδεικνύεται από οριζόντιες γραμμές και παρουσιάζεται σε παρενθέσεις.

Η

Βάρη είναι από την ανάλυση τυχαίων δράσεων. Τετράγωνα υποδεικνύουν τις σημειακές εκτιμήσεις της επίδρασης της νόσου (λόγος πιθανοτήτων) και διαμάντια, η συνοπτική εκτίμηση από το σύνολο των μελετών? Τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης που υποδεικνύεται από οριζόντιες γραμμές και παρουσιάζεται σε παρενθέσεις.

Η

ανάλυση Επίδραση έδειξε ότι η απομάκρυνση οποιαδήποτε έρευνα δεν θα μπορούσε να προκαλέσει μια σημαντική αλλαγή στα αποτελέσματα. Σε μια σωρευτική μετα-ανάλυση, η επίδραση της ΚΟΑ υπερέκφραση δεν άλλαξε υπερωρίες (συμπλήρωση Εικ. 1). Μια ανάλυση ευαισθησίας με εξαίρεση τις μελέτες των οποίων οι HRs (95% CI) υπολογίστηκε από τις καμπύλες επιβίωσης δεν μετέβαλε τις ενώσεις (HR = 1,83, 95% CI: 1,51 – 2,21,

P

& lt? 0.001) .

προκατάληψη δημοσίευση

για προκατάληψη δημοσίευση εκτίμηση, παρατηρήσαμε οπτικά και στατιστικά σημαντική ασυμμετρία σύμφωνα με την ανεστραμμένη οικόπεδο χοάνη (συμπλήρωση Εικ. 2) και τεστ Egger σε όλες τις αναλύσεις (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) . Ωστόσο, μετά την προσαρμογή για την επίδραση της δημοσίευσης από τελειώματα Tweedie και μέθοδο γεμίσει, το μέγεθος της συσχέτισης μεταξύ ΚΟΑ και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου δεν ήταν ουσιαστικά αλλάξει, με HR 1,88 (1,40, 2,51). Δοκιμάσαμε επίσης την προκατάληψη δημοσίευση μεταξύ των μεγάλων μελετών δείγμα ή μεταξύ των υψηλής ποιότητας μελέτες και χωρίς σημαντική προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκαν.

Συζήτηση

Προσδιορισμός των προγνωστικών παραγόντων επιτρέπει τον ορισμό των ομάδων υψηλού κινδύνου ασθενών για τους οποίους μπορεί να είναι απαραίτητη ειδική θεραπεία, ή διαστρωμάτωση πρέπει να εκτελεστεί σε ελεγχόμενες μελέτες [33]. Σε αυτή τη μελέτη, παρουσιάζουμε μια συγκεντρωτική εκτίμηση της προγνωστικής αξίας της ενίσχυσης ΚΟΑ και της έκφρασης σε καρκίνο του στομάχου. Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δείχνει ότι το ΚΟΑ υπερέκφραση είναι ένας δείκτης της κακής πρόγνωσης για ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Έτσι, αναστέλλοντας ΚΟΑ μονοπάτι θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για καρκίνο του στομάχου.

Ο βιολογικός ρόλος της ΚΟΑ μπορεί να εξηγήσει κακή πρόγνωση της. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η ΚΟΑ είναι μια βασική κινητήρια δύναμη της ογκογόνο μετασχηματισμό σε ένα καθορισμένο υποσύνολο των καρκίνων. Η πρόγνωση άλλων τύπων καρκίνου, όπως μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο των ωοθηκών, ο καρκίνος του μαστού αναφέρθηκαν επίσης σχετίζεται με τα υψηλά επίπεδα του ΜΕΤ ή /και έκφραση HGF [34]. Επιπλέον, αρκετές κλινικές δοκιμές έχουν δείξει κλινικά οφέλη από αναστολή της οδού του ΚΟΑ σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Διακοπή των οδών σηματοδότησης για ΚΟΑ μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση αντισωμάτων (Rilotumumab και MetMAb) ή μικρού μορίου, στοματικά ενεργή, αναστολείς κινάσης τυροσίνης (tivantinib) [7]. Αμφότερες οι προσεγγίσεις έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και μπορεί να παρέχει μια μελλοντική θεραπεία για προχωρημένο καρκίνο του στομάχου. αποτέλεσμα θα μας δώσει μια ιδέα για το πώς να επιλέξετε κατάλληλων ασθενών με γαστρικό καρκίνο για θεραπεία αντι-ΚΟΑ, η οποία θα έχει περισσότερο κατάλληλο και οικονομικά αποδοτικό.

Αυτή η συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση περιπλέκεται από ζητήματα ετερογένεια. Βρήκαμε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των συνολικά 14 μελέτες και υποομάδα της ενίσχυσης και της έκφρασης. Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε υψηλής ποιότητας υποομάδα και μεγάλο δείγμα μεγέθους υποομάδα, η ετερογένεια δεν ανιχνεύθηκε. Η πηγή της ετερογένειας θα μπορούσε να προκύψει από τη μελέτη χαμηλής ποιότητας.

Υπάρχουν κάποια άλλα η σύγχυση πρέπει να αναφέρονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Μετα-ανάλυση των προγνωστικών λογοτεχνίας συνδέεται με μια σειρά από εγγενείς περιορισμούς, όπως η αναδρομική σχεδιασμό της μελέτης, τη διαθεσιμότητα και την επάρκεια των αντίστοιχων δεδομένων κλινικο-παθολογικές, και τη γενική έλλειψη δεδομένων πολλαπλών μεταβλητών επιβίωσης [35].

Δημοσίευση προκατάληψη είναι μια κοινή ανησυχία για την μετα-ανάλυση. Το πλήρες κείμενο των δύο έγγραφα δεν μπορούν να ληφθούν [36], [37]. Άρθρα που δημοσιεύτηκαν χρησιμοποιώντας άλλες γλώσσες όπως η Βενεζουέλα [38] και της Κίνας [32], [39] εξαιρέθηκαν ούτε. Ωστόσο, όλες αυτές οι πέντε μελετών αναφέρονται κακή πρόγνωση όταν MET έκφραση είναι υψηλή. Ως εκ τούτου, η συνολική επίπτωση δεν θα αλλάξει όταν συμπεριλήφθηκαν αυτά τα έγγραφα. Τέσσερις επιλέξιμες μελέτες έπρεπε να εξαιρεθούν από το μετα-ανάλυση, επειδή δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για την επιβίωση [40] – [43]. Μεταξύ των τεσσάρων εξαιρούνται μελέτες, δύο από αυτές τις μελέτες δεν ήταν στατιστικά σημαντικές [40], [41]. Είναι γνωστό ότι αυτό το είδος της μελέτης είναι λιγότερο συχνά δημοσιεύονται ή, αν είναι, με λιγότερο λεπτομερή αποτελέσματα, καθιστώντας τα λιγότερο εκτιμητέο. Στην παρούσα μελέτη, κόψτε και συμπληρώστε μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση ευαισθησίας των προκατάληψη δημοσίευσης και τα αποτελέσματα δεν άλλαξε ουσιαστικά.

Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση ενίσχυση ΚΟΑ και της έκφρασης μπορεί επίσης να θεωρηθεί. Τα άρθρα που εμπλέκονται σε αυτό το μετα-ανάλυση διευρυμένοι 15 χρόνια 1998 – 2012, και ως εκ τούτου διάφορες εργαστηριακές αναλύσεις χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της ενίσχυσης του γονιδίου HER2 και της έκφρασης. Αυτές οι διαφορές στην μεθοδολογία μπορεί να φανεί από το ευρύ φάσμα των ενίσχυσης ΜΕΤ (8,3 να 21,2%) και θετικότητα έκφραση (26 να 82,4%) στη μελέτη αυτή. Λόγω του γεγονότος ότι ένα βέλτιστο όριο δεν έχει οριστεί, η αποκοπή που ορίζει ένα γαστρικό καρκίνο με έκφραση ΚΟΑ και την ενίσχυση του γονιδίου είναι αυθαίρετη, το οποίο θα μπορούσε να παράγει προκατάληψη. Υπάρχουν μερικά χαρτιά συγκρίνοντας τη συνοχή μεταξύ της ενίσχυσης του γονιδίου ΚΟΑ και την έκφραση της πρωτεΐνης, έτσι καμία συναίνεση μέχρι τώρα. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι το ποσοστό των γονιδιακής ενίσχυσης είναι μικρότερη από τη θετική έκφραση πρωτεΐνης από αυτά που περιλαμβάνονται άρθρα. Στη μελέτη LEE, τόσο HR ενίσχυσης και έκφρασης πρωτεΐνης είναι θετικά, η οποία έχει καλή συσχέτιση μεταξύ υψηλή έκφραση πρωτεΐνης και την ενίσχυση του γονιδίου [24]. Αλλά δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ υψηλής πρωτεϊνικής έκφρασης ΚΟΑ και την ενίσχυση του γονιδίου ΚΟΑ στη μελέτη Yelena του [44]. Μεγάλη μελέτη ελέγχου βάσει του πληθυσμού θα πρέπει να εκτελούνται για να επιβεβαιωθεί το αποτέλεσμα. Τυποποίηση των ψαριών και τη δοκιμή IHC είναι επομένως απαραίτητη. Παρά τις διαφορές αυτές, τα αποτελέσματα από την ανάλυση υποομάδας που σχετίζονται με τη μέθοδο δοκιμής (ενίσχυση ή έκφραση) ήταν παρόμοια με τη συνολική ανάλυση.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μετα-ανάλυση είναι η πρώτη μελέτη για να εκτιμηθεί συστηματικά τη συσχέτιση μεταξύ της ΚΟΑ υπερέκφραση και του γαστρικού καρκίνου επιβίωσης. Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δείχνει ότι το ΚΟΑ υπερέκφραση και γονίδιο ενίσχυσης ήταν ένας δείκτης κακής πρόγνωσης σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Για να γίνει ένα χρήσιμο προγνωστικό παράγοντα για την κλινική πρακτική, η τυποποίηση των τεχνικών IHC FISH και είναι αναγκαίες, ιδίως όσον αφορά το όριο θετικότητας. Επιπλέον, τα παρόντα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν από επαρκώς καλά σχεδιασμένη προοπτική μελέτη με τη λήψη μια κατάλληλη πολυπαραγοντική ανάλυση υπόψη τις κλασικές σαφώς καθορισμένες προγνωστικούς παράγοντες για την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. .

Ανάλυση επιρροής για την επίδραση της ΚΟΑ υπερέκφραση

doi: 10.1371 /journal.pone.0084502.s001

(DOCX)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδα για την προκατάληψη δημοσίευση εκτίμηση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s002

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s003

(DOC)