Αφηρημένο

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει μια μέθοδο για τη μοντελοποίηση της εξέλιξης και την ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονα με βάση την καπνιστική συμπεριφορά σε ατομικό επίπεδο. Το μοντέλο επιτρέπει την απόκτηση των χαρακτηριστικών του καρκίνου του πνεύμονα σε έναν πληθυσμό κατά τη στιγμή της διάγνωσης. δεδομένων για τον καρκίνο του πνεύμονα από την επιτήρηση, την επιδημιολογία και τα τελικά αποτελέσματα (SEER) της βάσης δεδομένων που συλλέγονται μεταξύ 2004 και 2008 χρησιμοποιήθηκαν για να χωρέσει την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα και το μοντέλο ανίχνευσης. Η εντοιχισμένη μοντέλο σε συνδυασμό με ένα μοντέλο καρκινογένεσης με βάση το κάπνισμα χρησιμοποιήθηκε για να προβλέψει την κατανομή της ηλικίας, του φύλου, το μέγεθος του όγκου, το στάδιο της νόσου και την κατάσταση του καπνίσματος κατά τη διάγνωση και τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν από ανεξάρτητα στοιχεία από τη βάση δεδομένων SEER που συλλέγονται από το 1988 έως το 1999. Η μοντέλο προέβλεψε με ακρίβεια την κατανομή των δύο φύλων και η διάμεση ηλικία των ασθενών LC της διάγνωσης, και λογικά προέβλεψε την από κοινού μέγεθος του όγκου και της νόσου διανομή στάδιο

Παράθεση:. Chen X, Foy Μ, Kimmel Μ, Gorlova OY (2014) Μοντελοποίηση η Φυσικής Ιστορίας και διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα Με βάση την καπνιστική συμπεριφορά. PLoS ONE 9 (4): e93430. doi: 10.1371 /journal.pone.0093430

Επιμέλεια: Dominik Wodarz, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια Irvine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 4 του Μάρτη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 4η, Απριλίου 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τις ακόλουθες ενισχύσεις: CISNET 5 U01 CA097431 να ΜΚ και OG, FAMRI Νέοι Κλινική επιχορηγήσεις Scientist Award και την Πρόληψη του Καρκίνου του Ιδρύματος να OG, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) χορηγεί R01 CA149462 να OYG, R03CA1338885 και R03128025 να IG, CA55769 να MRS, Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας Νο 81201166 έως XC , Ταμείο Έρευνας για τον Διδακτορικό Πρόγραμμα του Υπουργείου Παιδείας της Κίνας Νο 20120101120165 να XC, Zhejiang Key Επιστήμης και Τεχνολογίας Καινοτομίας Team 2011R50018 για XC και CA016672 να MD Anderson. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μία από τις πιο θανατηφόρες ασθένειες σε όλο τον κόσμο, σε μεγάλο βαθμό επειδή οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν προχωρημένο στάδιο της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης [1], [2]. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν κλινικό στάδιο ΙΙΙ ή IV της νόσου, όταν τα πρώτα συμπτώματα προειδοποίηση και να ζητήσουν ιατρική συμβουλή, η οποία οδηγεί σε κακή πρόγνωση. Η ηλικία, το φύλο, την κατάσταση, το μέγεθος του όγκου, και το στάδιο της νόσου το κάπνισμα κατά τον χρόνο της διάγνωσης είναι ιδιαίτερα σχετίζεται με την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα [3], [4], [5]. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιούμε μαθηματικές μεθόδους για να διαλευκάνουν τις διαδικασίες της ογκογένεσης και ανίχνευσης. Ο στόχος αυτού του μοντέλου είναι να ανιχνεύσει το χρονοδιάγραμμα ενός ατόμου από τη γέννηση του /της με τον χρόνο έναρξης του καρκίνου του πνεύμονα, την εξέλιξη, την ανίχνευση και τον θάνατο. Έτσι, σε συνδυασμό μοντέλα καρκινογένεσης (ανάπτυξη του καρκίνου μέχρι το πρώτο κακόηθες κύτταρο), την εξέλιξη του όγκου (ανάπτυξη και μετάσταση) και την ανίχνευση, για την κατασκευή ενός πλαισίου για τον καρκίνο του πνεύμονα μοντελοποίηση σε ατομικό επίπεδο. Χρησιμοποιώντας αυτό το πλαίσιο, θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε χαρακτηριστικά που δεν μπορούν να παρατηρηθούν στην κλινική πρακτική, όπως η ηλικία του ασθενούς, όταν σχηματίζονται ο πρωτογενής όγκος και κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Είχαμε επίσης σε θέση να αξιολογήσουν τα χαρακτηριστικά που μπορούν να παρατηρηθούν μόνο εν μέρει, όπως το ρυθμό ανάπτυξης του όγκου, και στενά ανακατασκευάσει τα χαρακτηριστικά που μπορούν να παρατηρηθούν κλινικά, κυρίως, το μέγεθος του όγκου και στάδιο της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Αυτή η διαδικασία μπορεί να είναι χρήσιμη για την καλύτερη κατανόηση του σχηματισμού της τρέχουσας καρκίνου του πνεύμονα πληθυσμό ασθενών και ο χαρακτηρισμός των μελλοντικών τάσεων του καρκίνου του πνεύμονα με αλλαγές στη συμπεριφορά του καπνίσματος και μεθόδους ανίχνευσης.

Υλικά και Μέθοδοι

1 . ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που προσδιορίζονται στην επιτήρηση, την επιδημιολογία και τα τελικά αποτελέσματα (SEER) βάση δεδομένων

Η ηλικία, το φύλο, το στάδιο της νόσου, καθώς και το μέγεθος του όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που διαγνώστηκαν μεταξύ 1973 και 2008 είναι διαθέσιμες στη βάση δεδομένων SEER [ ,,,0],6]. Για τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται 1988-1999, χρησιμοποιήσαμε πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος του όγκου, με σκάλες που καθορίζεται σύμφωνα με SEER έκταση των κωδικών ασθένεια, η οποία κατηγοριοποιούν όγκους ως τοπική, περιφερειακή και μακρινό. Για τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται 2004-2008, το σύστημα σταδιοποίησης που αναπτύχθηκε από την αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο χρησιμοποιήθηκε για να αποκτήσετε το μέγεθος του όγκου και του κόμβου μετάσταση όγκου (TNM) πληροφορίες το στάδιο της νόσου. Το μέγεθος του όγκου μετρήθηκε ως η μέγιστη διάμετρος, και υπολογίσαμε τον όγκο σύμφωνα με μια υπόθεση ότι ένας όγκος αναπτύσσεται ως μια σφαίρα. Εμείς εκ νέου κατηγοριοποιούνται τους όγκους σε ομάδες από 0 έως 20 cm (με βήματα του 1-cm) σύμφωνα με την μέγιστη διάμετρο τους.

2. Καρκινογένεση μοντελοποίηση

Για το μοντέλο καρκινογένεσης, χρησιμοποιήσαμε την κλωνική επέκταση μοντέλο δύο σταδίων (TSCe) που αναπτύχθηκε από Moolgavkar και Venzon [7] για να υπολογίσει την ηλικία του ασθενούς κατά την έναρξη του όγκου. Αυτό το μοντέλο οδηγεί σε μια σαφή φόρμουλα για τη διανομή της συνολικής διάρκειας,

T

, από τις δύο πρώτες φάσεις της διαδικασίας καρκινογένεση (μεταβάσεις από φυσιολογική έως ξεκίνησε κύτταρο και ξεκίνησε να κακόηθες κύτταρο), το οποίο περιλαμβάνει το ώρα από τη γέννηση ενός ατόμου από την έναρξη της κακοήθειας [8]. Μια τροποποίηση του καπνίσματος με βάση το TSCe μοντέλου που αφορούν την ένταση του καπνίσματος μετριέται σε πακέτα ανά ημέρα (PPD) για τις παραμέτρους του μοντέλου TSCe μέσω λειτουργιών ανταπόκριση (με τις παραμέτρους

ν

0,

α

0,

γ

0,

μια

1 και

μια

2, όπως απαριθμούνται στο Αρχείο S1 ) επιλέχθηκε. διάρκεια του καπνίσματος ενσωματώθηκε να παράγει μια πιο συγκεκριμένη λειτουργία επιβίωσης της ηλικίας κατά την έναρξη του όγκου για μεμονωμένες ποτέ, νυν και πρώην καπνιστές. [9], [10], [11].

Η γεννήτρια ιστορικό καπνίσματος (SHG , έκδοση 5.2.1) [12] από την παρέμβαση του Καρκίνου και επιτήρησης Μοντελοποίηση δικτύου (CISNET), τα οποία παράγονται τα δεδομένα διάρκεια του καπνίσματος και η ένταση για τα άτομα, ενσωματώθηκε στο μοντέλο TSCe κάπνισμα βάση χρησιμοποιώντας τις παραμέτρους που περιλαμβάνονται στον πίνακα S1. Παράμετροι για αρσενικά και θηλυκά εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από την πρόληψη του καρκίνου Μελέτη Ι (CPS-I) και από Μελέτη Υγείας Νοσηλευτριών (NHS), αντίστοιχα. Η SHG είχε επίσης χρησιμοποιηθεί για να δημιουργήσει μια ηλικία θανάτου οφείλεται σε αιτίες εκτός από τον καρκίνο του πνεύμονα.

3. Η ανάπτυξη του όγκου και η μετάσταση

μοντελοποίηση

Για τα μοντέλα ανάπτυξης όγκου και μετάστασης, υποθέσαμε ότι ο κίνδυνος της εξέλιξης του όγκου βασίζεται στην δραστηριότητα των κυττάρων του όγκου, και τα καρκινικά κύτταρα αποσπώνται από τον πρωτογενή όγκο και μεταφορά σε ένα άλλο μέρος του σώματος, οδηγώντας σε μεταστάσεις [13]

3.1. Παραδοχές

Οι ακόλουθες παραδοχές που έγιναν στην αύξηση του όγκου μοντελοποίηση και μετάσταση:.

Ο κύριος όγκος μεγαλώνει από ένα μόνο κύτταρο, με μια υποτιθέμενη όγκο 1 × 10

-9 εκατοστά

3 [14]. Ο ρυθμός ανάπτυξης λ, η οποία σχετίζεται με το νεόπλασμα χρόνος διπλασιασμού από την έκφραση, καθορίζεται κατά τη στιγμή της έναρξης του όγκου και αναμένεται να παραμείνει η ίδια την πάροδο του χρόνου.

Ο ρυθμός αύξησης ακολουθεί μια κατανομή γάμα, με το σχήμα και τις παραμέτρους κλίμακας θ και Κ

Όλες οι μεταστάσεις προέρχονται από τον πρωτογενή όγκο, πράγμα που σημαίνει κύτταρα αποσπώνται από τον πρωτοπαθή όγκο στο ξ ρυθμό και μεταφέρονται και αποτίθενται σε ποσοστό μ σε μια νέα περιοχή μετάσταση [ ,,,0],13]. Δεν θεωρούμε δευτερεύον μετάσταση από τις υπάρχουσες μετάσταση.

Η δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων σχετίζεται με το πόσο γρήγορα ο όγκος μεγαλώνει και πόσο εύκολα τα κύτταρα αποκολληθούν. Συγκεκριμένα, τόσο πιο γρήγορα ο πρωτογενής όγκος μεγαλώνει, τόσο ευκολότερο είναι για τα κύτταρα να αποκολληθούν. Ορίζουμε α δραστηριότητα του κυττάρου του όγκου του, στην οποία ο ρυθμός ανάπτυξης λ είναι ανάλογη, λ = ε1 × α (όπου ε1 είναι μια σταθερά). Το ποσοστό των κυττάρων-απόσπαση, β, είναι επίσης ανάλογη με την α, β = ε2 × α (όπου ε2 είναι μια άλλη σταθερά). Έτσι, όπου είναι μία παράμετρος που αντιπροσωπεύει τη σχέση μεταξύ β και λ. Εάν ο όγκος με όγκο S αυξάνεται εκθετικά, ο συνολικός αριθμός των αποσπασμένων κυττάρων πριν την ώρα

τ

0 είναι? υποθέτουμε, η ερμηνεία της οποίας είναι ότι τα κύτταρα αποσπώνται πάντοτε από τον πρωτογενή όγκο, αλλά δεν είναι όλα τα καρκινικά κύτταρα θα αποσπώνται.

Τα αποκολλημένα κύτταρα θα μεταφερθούν και θα κατατεθεί σε νέες τοποθεσίες. Το συνολικό ποσοστό της μεταφοράς και εναπόθεσης είναι μ. μ μπορούσε να είναι μια σταθερή παράμετρος ή ένα λειτουργικό παράμετρος καθορίζεται από μια βιολογική διαδικασία, όπως ο ρυθμός της σύνθεσης των πρωτεϊνών που βοηθούν μεταφέρει τα καρκινικά κύτταρα κατά μήκος του τοιχώματος των αιμοφόρων αγγείων [13].

Μεταστάσεις ορίζονται όπως είτε κομβική διαφυγή ή μακρινό. Υποθέτουμε ένα διαφορετικό ρυθμό μ (μ

ν και μ

m) για κάθε τύπο των μεταστάσεων, μ

ν για κομβικών και μ

m για μακρινή μετάσταση. Μπορούμε επίσης να υποθέσουμε ότι τα αποκολλημένα κύτταρα μπορούν να μετακινηθούν σε κομβικά sites τουλάχιστον τόσο εύκολα όσο σε μακρινές περιοχές (μ

n≥μ

m).

Η λειτουργία κίνδυνο για μετάσταση (κομβικές ή μακρινό) σχετίζεται με τον αριθμό των κυττάρων του όγκου που έχουν αποσπαστεί από τον πρωτογενή όγκο και έχουν επιτυχώς μεταφερθεί και αποτίθενται στα κομβικά ή μακρινές τοποθεσίες. Υποθέτοντας ότι η εκθετική αύξηση, οι λειτουργίες κίνδυνο για τον κομβικό και απομακρυσμένων μεταστάσεων είναι και, αντίστοιχα. Τα συνάρτηση κατανομής (c.d.f.) ορίζεται κατωτέρω:

Η

με τις λειτουργίες της ουράς (ή λειτουργίες επιβίωσης),. Αν, δεν αναλαμβάνουμε καμία κύτταρα αποσπώνται από τον πρωτοπαθή όγκο, και.

Κοίμηση της Θεοτόκου μ

n≥μ

m συνεπάγεται ότι, όπου F

N (s) και F

m (ες) που αντιστοιχεί συνάρτηση κατανομής ορίζεται παραπάνω. Πρωτοβάθμια μεγέθη του όγκου κατά τη στιγμή της έναρξης των κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις, αντίστοιχα, σημειώνονται και.

Υποθέτουμε ότι οι αλλαγές δραστηριότητα του κυττάρου μετά την αποκόλληση από τον όγκο, τη μεταφορά και εναπόθεση στο μεταστατικό χώρο. Κυττάρων στα κομβικά και μακρινές μεταστατικές θέσεις αυξάνονται τρεις (3λ) ή τέσσερις (4λ) φορές πιο γρήγορα από ό, τι τον πρωτοπαθή όγκο [13], [15], [16], αντίστοιχα.

Η

πρωτοπαθούς όγκου μέγεθος υπολογίζεται με βάση το μοντέλο ανάπτυξης του όγκου, δίνοντας το χρόνο αυξάνεται

t

, με ένα σταθερό ρυθμό ανάπτυξης λ. Έτσι, έχουμε ξαναγράψει και όπου και είναι οι συναρτήσεις πυκνότητας πιθανότητας (p.d.f.) του χρόνου που κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις συνέβη σε μια ομάδα ασθενών με τον ίδιο ρυθμό ανάπτυξης του όγκου λ. Στη συνέχεια, όπου και είναι η p.d.f. διάστημα που κομβικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων συνέβησαν σε ασθενείς με ρυθμό ανάπτυξης του όγκου που έχουν κατανομή Γάμμα, και είναι η συνάρτηση κατανομής Γάμμα με παραμέτρους και. Στη συνέχεια, όπου είναι η p.d.f. του χρόνου για τους ασθενείς οι οποίοι είχαν μόνο κομβικά μεταστάσεις (χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις) σε όλη τη διάρκεια του χρόνου.

4. ανίχνευση του καρκίνου μοντελοποίηση

Για να μοντελοποιήσουμε την ανίχνευση του καρκίνου, εισαγάγαμε μια ανταγωνιστική διαδικασία ανίχνευσης της νόσου μέσω του πρωτοπαθούς όγκου ή κομβικά ή απομακρυσμένες μεταστάσεις, την προσαρμογή του πλαισίου που αναπτύχθηκε από Kimmel και Flehinger. [17]

4.1. Παραδοχές

Οι ακόλουθες παραδοχές που έγιναν στην ανίχνευση του καρκίνου μοντέλων:.

Η ανίχνευση του καρκίνου βασίζεται στην μέθοδο ανίχνευσης που χρησιμοποιείται. Ο κίνδυνος της ανίχνευσης έχει μια γραμμική σχέση με το μέγεθος του όγκου. Εξαρτάται επίσης από τους λόγους (π.χ., συμπτώματα ή τα αποτελέσματα της δοκιμής ελέγχου) που ώθησε τον ασθενή να αναζητήσει ιατρική βοήθεια. Για λεπτομέρειες, δείτε τις εξισώσεις (*) για την, και στη συνέχεια.

Η ανίχνευση του καρκίνου θεωρείται μια ανταγωνιστική διαδικασία ανίχνευσης της πρωτοπαθούς όγκου ή κομβικά ή απομακρυσμένες μεταστάσεις. Οι συγκεκριμένες, λειτουργία που εξαρτάται από τις λειτουργίες της επικινδυνότητας για την ανίχνευση μέσω του πρωτογενούς όγκου και κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις συμβολίζεται ως, και αντίστοιχα (*). Στη συνέχεια, ο c.d.f. της ανίχνευσης των πρωτογενών όγκων και κομβικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων υποδηλώνονται ως D

ρ (s), D

N (s), και D

m (s), (**) με λειτουργίες ουρά, ,, αντίστοιχα (για λεπτομέρειες βλέπε εξισώσεις (**)).

Μπορούμε επίσης να καθορίσει εξαρτάται πρωτοπαθούς όγκου μεγέθους λειτουργίες κίνδυνο για τον εντοπισμό (ανεξάρτητα από τον τρόπο εντοπισμού, είτε μέσω του πρωτοπαθούς όγκου, κομβικά μεταστάσεις, ή απομακρυσμένες μεταστάσεις), z

00 (δ), ζ

10 (δ), ζ

01 (s), και ζ

11 (δ), όπου το Ζ

00 (s) είναι η συνάρτηση κινδύνου για την ανίχνευση, σε μέγεθος s, ένας καρκίνος χωρίς ανιχνεύσιμη μεταστάσεις? z

10 (ες) είναι ο κίνδυνος της ανίχνευσης, με οποιοδήποτε μέσο, ​​ενός καρκίνου με τον πρωτογενή όγκο του μεγέθους s και με ανιχνεύσιμη κομβικά αλλά όχι απομακρυσμένες μεταστάσεις? Ομοίως, z

01 (s) είναι η συνάρτηση κινδύνου για την ανίχνευση, σε μέγεθος s, ενός καρκίνου με ανιχνεύσιμη μακρινό αλλά όχι κομβικό μεταστάσεις? και ζ

11 (s) είναι η συνάρτηση κινδύνου για την ανίχνευση, σε μέγεθος s, ενός καρκίνου με ανιχνεύσιμο κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Που συνδέονται με αυτές τις λειτουργίες κινδύνου είναι η c.d.f. Ζ

nm (ες) πριν φθάσουν το μέγεθος S, με τις ουρές, όπου n, m = 0,1.

Οι παρατηρήσιμες μεταβλητές στη μελέτη των μεταστάσεων μέγεθος που εξαρτάται από τα μεγέθη S του πρωτοπαθούς όγκου στην ανίχνευση και οι δείκτες Ν και Μ, όπου Ν, Μ = 1/0, αν κομβικό ή απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι παρούσες /απούσες.

η

η σχέση μεταξύ υποθέσεων (2) και (3) για την ανίχνευση μοντέλο παρουσιάζεται στις ακόλουθες λειτουργίες.

Για να δώσουμε τις σαφείς εκφράσεις για, τις αναλυτικές εκφράσεις της και είναι υποχρεωτικά. Σύμφωνα με τις παραδοχές του μοντέλου μεταστάσεων, γνωρίζουμε ότι:

Πού 0 & lt? S

0≤S, είναι το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου που ήταν δεν παρατηρήθηκαν και Δ θεωρείται η υπόθεση ότι. αντιπροσώπευε την πιθανότητα ενός πρωτογενούς όγκου με (1) ή χωρίς (0) κομβικού (Ν) ή απομακρυσμένα (Μ) μετάσταση.

Η κοινή πυκνότητας /λειτουργίες πιθανότητας της τυχαίας μεταβλητής S, Ν και Μ παρουσιάζονται παρακάτω .

Πού είναι συναρτήσεις πυκνότητας πιθανότητας για ανίχνευση.

Ο όγκος μεγέθους εξαρτάται πιθανότητα ότι κομβικό και απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι παρόντες κατά τη διάγνωση, και , αντίστοιχα, όπου

Αντικαταστήστε με ,, και παίρνουμε:

5. Εκτίμηση

Οι μέθοδοι που παρέχονται από Kimmel και Flehinger [17] θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση, και μη παραμετρικά. Μπορούμε επίσης να υπολογίσουμε ,,,, και παραμετρικά μια φορά τα παραμετρικά μοντέλα ανάπτυξης όγκου και την ανίχνευση προσδιορίζεται. Παρακάτω σας παρέχουμε ένα παράδειγμα.

Αν υποθέσουμε ότι ένας όγκος αυξάνεται εκθετικά με ρυθμό ανάπτυξης λ, και οι μεταστάσεις μοντέλο που περιγράφηκε παραπάνω, έχουμε

Αν υποθέσουμε ότι ο κίνδυνος της ανίχνευσης του όγκου εξαρτάται γραμμικά από το το μέγεθος του όγκου, που υποδηλώνει την αποτελεσματικότητα της ανίχνευσης με το μέγεθος του όγκου ως α και το στάδιο που εξαρτώνται από παραμέτρους μετατόπισης ως w

0, w

1 και w

2, παίρνουμε

Αντίστοιχα (**)

(**)

(**) είναι cdf ανίχνευσης από το μέγεθος ή ή του πρωτογενούς όγκου και κομβικών και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Το μέγεθος του πρωτογενούς όγκου, όταν προκύπτουν οι κομβικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις συμβολίζεται ως,. Στη συνέχεια μπορούμε να ξαναγράψουμε, όπως

όπου διανέμονται με c.d.f. , Αντίστοιχα, και.

5.1. Προσομοίωση με βάση την εκτίμηση.

Η ανάπτυξη του όγκου και το μοντέλο μετάστασης περιλαμβάνει εννέα παραμέτρους (ξ,,,, α, W

0, W

1, W

2). Η λειτουργία κοινής πιθανότητα είναι δύσκολο να μεγιστοποιήσει άμεσα. Ωστόσο, ο όγκος της ανάπτυξης, της μετάστασης, και τα μοντέλα ανίχνευση μπορεί να εκτιμηθεί χωριστά, αφού πολλαπλά σημεία δεδομένων για το μέγεθος του όγκου και το στάδιο της νόσου είναι διαθέσιμες. Μια άλλη μέθοδος είναι να προσδιορίσει τη λειτουργία των ελαχίστων τετραγώνων:, όπου είναι η προσομοίωση κοινή κατανομή του μεγέθους του όγκου και το στάδιο και είναι η παρατηρούμενη κοινού διανομή, με βάση αυτές τις παραμέτρους, και να εφαρμόσει τη μέθοδο Nelder-Mead [18], [19], [20] για να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά τοποθετηθεί παράμετροι στο μοντέλο. Χρησιμοποιήσαμε τη δεύτερη προσέγγιση, γιατί δεν είχαμε τις μετρήσεις πολλαπλών όγκου-μεγέθους για τα άτομα να εκτιμήσουν τα μοντέλα ξεχωριστά.

είναι το λιγότερο πλατεία συνάρτηση όπου

i

είναι η κατάσταση στάδιο ορίζεται ως τοπική (

i

= 0, δεν κομβικά ή μακρινή μετάσταση N0M0), κομβική (

i

= 1, κομβικό μεταστάσεις αλλά δεν απομακρυσμένες μεταστάσεις, N1M0), ή μακρινή (

i

= 2, Μ1),

j

είναι ο αριθμός της ομάδας μεγέθους του όγκου? είναι η προσομοίωση ποσοστό του καρκίνου του πνεύμονα με όγκο στην περιοχή μεγέθους του

ι

ομάδα και

i

στάδιο μεταξύ όλων των εντοπιστεί ο καρκίνος του πνεύμονα? είναι το παρατηρούμενο ποσοστό του καρκίνου του πνεύμονα με όγκο στην περιοχή μεγέθους της ομάδας j και i στάδιο μεταξύ όλων ανιχνεύεται καρκίνο του πνεύμονα. Λεπτομερή διαδικασία προσομοίωσης ήταν S1 αρχείου.

Εκτιμάται τις εννέα παραμέτρους (

ξ

,,,, η,

W

0,

W

1,

W

2) χρησιμοποιώντας τα δεδομένα TNM στάσης στη βάση δεδομένων SEER 2004-2008 για την τοποθέτηση μοντέλο. Από SHG χρησιμοποιεί το έτος 2000 ως σημείο αποκοπής για το ζωτικής σημασίας παρατήρηση καθεστώς, οι κοινές κατανομές του μεγέθους του όγκου και το στάδιο της νόσου 1995-1999 επιλέχθηκαν ως έξοδο της προσομοίωσης. Τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν από ανεξάρτητα στοιχεία από τη βάση δεδομένων SEER που συλλέγονται από το 1988 έως το 1999. Αυτά τα χρόνια επιλέχθηκαν ως πλησιέστερη δυνατή 2004-2008 περιόδους.

Για την προσομοίωση του πληθυσμού LC, χρησιμοποιήσαμε πρώτον τη γεννήτρια ιστορικό καπνίσματος ( SHG) για να δημιουργήσει το υποκείμενο πληθυσμό. Υποθέτουμε ότι ο αριθμός των ατόμων πριν από το έτος 1890 ήταν μηδενική και κατά το έτος 1890 υπήρχαν 2.877.000 νεογέννητα μωρά (ο αριθμός των γεννήσεων ζώντων σε κάθε έτους φαίνεται στο Σχήμα S1). Έχουμε υπό την προϋπόθεση ότι το έτος γέννησης (για παράδειγμα 1890) και το φύλο (μισό-μισό) για να SHG ως εισροές και επανέλαβε την SHG για 287.700 φορές. Στη συνέχεια πήραμε βασικές πληροφορίες αυτών των ατόμων, συμπεριλαμβανομένου του έτους του θανάτου (ισοτιμία από την ηλικία του θανάτου, Α

d, που δημιουργείται από SHG) και τις πληροφορίες ιστορικό καπνίσματος τους. Στη συνέχεια εφαρμόζεται στρατηγική προσομοίωσης μας (που περιγράφεται στο S1 αρχείου στο τμήμα 2.1 διαδικασία προσομοίωσης) για να πάρει τους υποψηφίους LC και τα στοιχεία της εξέλιξης του όγκου τους. Για το επόμενο έτος (ας πούμε 1891), προσθέσαμε νεογέννητα μωρά με το υποκείμενο πληθυσμό και να απομακρύνονται τα πρόσωπα που είχαν πεθάνει κατά το προηγούμενο έτος (ας πούμε 1890) από τον πληθυσμό, κάθε φορά που αυτός ή αυτή ήταν το LCS ή «κανονική» άτομα. Έτσι, είχαμε υποκείμενη πληθυσμού, η οποία θα πλησιάζει την πραγματική πληθυσμού των ΗΠΑ (σχήμα S2), και ο υποψήφιος LC πληθυσμός, οι οποίες θεωρήθηκαν ως ατάραχος (που υπήρχαν πριν από την ανίχνευση) πληθυσμός LC. Υποθέτοντας ότι δεν υπήρξε θάνατος LC που σχετίζονται πριν από την ανίχνευση, ο ετήσιος πληθυσμός LC θα μπορούσε να επιτευχθεί με την εφαρμογή του μοντέλου ανίχνευσης στο ατάραχος πληθυσμού LC.

Αποτελέσματα

Το σχήμα 1 δείχνει τις πιθανότητες των κομβικών μεταστάσεις και απομακρυσμένων μεταστάσεων από τη στιγμή που από την έναρξη του όγκου. Οι εκτιμώμενες παραμέτρους ξ,,,

k

και στον Πίνακα 1, η οποία δίνει τις εκτιμήσεις των παραμέτρων του μοντέλου, χρησιμοποιήθηκαν για να σχεδιάσετε, και. Αυτές οι συναρτήσεις πυκνότητας πιθανότητας έδειξε ότι η πιθανότητα κομβικών και μακρινή μετάσταση άρχισαν να ταχεία αύξηση κατά 2,5 έτη (περίπου 900 ημέρες) και 3 ετών (περίπου 1100 ημέρες) από τη στιγμή της έναρξης του καρκίνου, αντίστοιχα. Έφθασε η υψηλότερη σε 6,4 χρόνια (2350 ημέρες) και 6,8 ετών (περίπου 2500 ημέρες) από τη στιγμή της έναρξης του καρκίνου.

= 8,05 × 10

-9, = 2,78 × 10

-9, Κ = 3,80 και = 1,15.

Η

1. Μοντέλο Τοποθέτηση

Σχήμα 2 συγκρίνει τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού για τα έτη 1995-1999 που δημιουργούνται από την εντοιχισμένη μοντέλο για τα δεδομένα SEER (2004-2008). Για όγκους μικρότερους από 10 εκατοστά σε διάμετρο, το ποσοστό των N0M0 στάδιο της νόσου (δεν κομβικό ή απομακρυσμένες μεταστάσεις) αναπαράγει πιο στενά τα δεδομένα SEER (2004-2008). Οι αναλογίες των NxM0- και Μ1 στάδιο της νόσου δεν αναπαράγονται όσο ακριβέστερα τις αναλογίες των N0M0 στάδιο της νόσου, ειδικά όταν οι όγκοι είναι μεγαλύτερα από 5 cm σε διάμετρο. Για όγκους μικρότερους από 1 cm, το μοντέλο προέβλεψε ότι περίπου το 50% και το 35% θα ανεβεί ως N0M0 και Μ1, αντίστοιχα, ενώ τα πραγματικά ποσοστά ήταν 42% και 42% αντίστοιχα.

(α) το στάδιο κατανομή εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου και (β) την κατανομή του μεγέθους του όγκου? (Γ) Σύγκριση του μοντέλου πρόβλεψης 1988-1999 και SEER 1988-1999, όπου τα δεδομένα συνοψίζονται ως διανομή στάδιο εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου.

Η

2. Πρόβλεψη κλινικά παρατηρήσιμες Χαρακτηριστικά

Η εντοιχισμένη μοντέλο επίσης επικυρωθεί από την πρόβλεψη των χαρακτηριστικών του καρκίνου του πνεύμονα πληθυσμού των ασθενών στις Ηνωμένες Πολιτείες μεταξύ 1988 και 1999. Το μοντέλο προβλέπει τόσο την κατανομή των φύλων μεταξύ LC ασθενείς και μέση ηλικία που είναι αρκετά κοντά στα 1988-1999 δεδομένα SEER (Πίνακας 2).

η

Συγκρίνοντας την πρόβλεψη μοντέλο και τα δεδομένα, ένα μικρότερο ποσοστό των ασθενών είχε διαγνωστεί με εντοπισμένη ασθένεια από ό, τι είχε προβλεφθεί (σχήμα 2γ). Ένας από τους λόγους μπορεί να είναι οι διαφορετικοί ορισμοί στάσης που χρησιμοποιούνται. Οι προβλεπόμενες κατανομές μεγέθους όγκου ήταν πιο κοντά στο 2004-2008 SEER από τα δεδομένα 1988-1999 SEER (Σχήμα 3 (a-c)).

Η

3. Πρόβλεψη Κλινικά μη παρατηρήσιμες Χαρακτηριστικά

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει το προβλεπόμενο, αλλά όχι άμεσα κλινικά παρατηρήσιμο χαρακτηριστικά των ανιχνεύθηκαν όγκων. Ο μέσος χρόνος από την έναρξη του όγκου (όταν εμφανιστεί το πρώτο κακόηθες κύτταρο) σε κομβικά και απομακρυσμένες μεταστάσεις (όταν ακριβώς σχηματίζονται και δεν έχουν ακόμη παρατηρηθεί) και η διάγνωση είναι περίπου 4,77, 5,05 και 6,27 χρόνια, αντίστοιχα. Το μέσο μέγεθος των πρωτοπαθών όγκων, όταν κομβικό και μακρινή μορφή μεταστάσεων ήταν 0,09 εκατοστά

3 και 0,24 εκατοστών

3, αντίστοιχα. Η διάμεση ηλικία κατά τη στιγμή της έναρξης του καρκίνου είναι 63 και ο μέσος ρυθμός ανάπτυξης αντιστοιχεί στον όγκο του όγκου χρόνο περίπου 60 ημέρες διπλασιασμό.

Η

Πίνακας S2 δείχνει την κατανομή του χρόνου διπλασιασμού του μεγέθους του όγκου και στάδιο. Στην κλινική πρακτική, ένας πρωτογενής όγκος με απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι πιο πιθανό να βρεθεί με ένα μικρότερο μέγεθος από ένα πρωτεύον χωρίς ή μόνο κομβικά μεταστάσεις. Αυτό οδηγεί σε μια παρατήρηση ότι ένας πρωτογενής όγκος με απομακρυσμένες μεταστάσεις αναπτύσσεται βραδύτερα και παραμένει μικρότερο. Αυτός ο πίνακας δείχνει επίσης ότι η ταχύτερα αναπτυσσόμενη όγκοι τείνουν να ανιχνευθεί σε μεγαλύτερα μεγέθη.

Συζήτηση

Οι παράμετροι που εκτιμάται από την κοινή κατανομή του μεγέθους του όγκου και το στάδιο στη βάση δεδομένων SEER 2004-2008 ( Πίνακας 1) εφαρμόστηκαν για τη δημιουργία ενός καρκίνου του πνεύμονα πληθυσμό ασθενών από το 1988 έως το 1999 και επικυρώθηκε από τη σύγκριση των αποτελεσμάτων με τα δεδομένα από τη βάση δεδομένων SEER από το 1988 έως το 1999. το μοντέλο προβλέπει με ακρίβεια την κατανομή των δύο φύλων και η διάμεση ηλικία των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και προσεγγίζει την κοινή μέγεθος του όγκου και της νόσου διανομής στάδιο. Η ακριβής πρόβλεψη της κατανομής το φύλο και την ηλικία κατά τη διάγνωση για 1988-1999 είναι σε μεγάλο βαθμό λόγω της ακρίβειας του μοντέλου TSCe κάπνισμα βάση και SHG. Επειδή η συμπεριφορά του καπνίσματος έχει αλλάξει σημαντικά κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, η έξοδος είναι ευαίσθητη στο έτος ανίχνευσης, το οποίο είναι ο λόγος που δεν είμαστε σε θέση να ανακατασκευάσει το φύλο και την ηλικία κατά τη διάγνωση στα δεδομένα SEER 2004-2008 με ακρίβεια. Αυτό το μοντέλο υπερεκτιμά το ποσοστό των ασθενών με όγκους μεγαλύτερους από 10 cm σε διάμετρο και υποτιμά την αναλογία των ασθενών με όγκους μεταξύ 4 και 9 εκατοστά. Αυτές οι διαφορές είναι πιο προφανής για τις διανομές των πρωτογενών μέγεθος του όγκου στα στάδια NxM0 και Μ1 από ό, τι σε N0M0. Ο λόγος μπορεί να είναι ότι το διάστημα ανίχνευσης καθορίζεται έως 1 έτος στο μοντέλο μας, ενώ οι ασθενείς μπορεί να επισκεφθεί ένα γιατρό πιο συχνά όταν εμφανιστούν τα πρώτα συμπτώματα. Για όγκους μικρότερους από 1 cm, το μοντέλο υποτιμάται το ποσοστό των ασθενών με απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Επίσης χρησιμοποιήσαμε την εντοιχισμένη μοντέλο για να προβλέψει τα χαρακτηριστικά της νόσου που είναι δύσκολο ή αδύνατο να παρατηρήσει στην κλινική πράξη. Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις των k και θ στον Πίνακα 1, ο μέσος ρυθμός ανάπτυξης του όγκου, είναι περίπου 4.4, το οποίο αντιστοιχεί σε έναν όγκο όγκου χρόνο περίπου 55 έως 65 ημερών, υπό την εκθετικό μοντέλο ανάπτυξης όγκου διπλασιασμού. Αυτός ο ρυθμός αύξησης είναι υψηλότερο από ό, τι έχει αναφερθεί από μελέτες διαλογής [21], [22], [23], και έτσι η διαφορά δεν είναι εντελώς απροσδόκητο [24]. Εκτός αυτού, εισάγοντας μια εξαρτώμενη από τον χρόνο ή το μέγεθος που εξαρτάται από ρυθμό ανάπτυξης με το μοντέλο ανάπτυξης του όγκου μπορεί να βελτιώσει την προσαρμογή του μοντέλου στα δεδομένα.

Οι κίνδυνοι για την ανίχνευση φορά κομβικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι παρόντα είναι πολύ μεγαλύτερα από ό, τι οι κίνδυνοι για την ανίχνευση όταν μόνο ο πρωτογενής όγκος είναι παρούσα (W

1, W

2 & gt? & gt? W

0), η οποία αντανακλά την πραγματικότητα της ανίχνευσης της νόσου στην κλινική πράξη. Η μέση διάρκεια από την έναρξη του όγκου στην ανίχνευση ήταν περίπου 6 χρόνια στο μοντέλο μας, η οποία είναι συνεπής με άλλα μοντέλα της εξέλιξης της νόσου [25]. Μεταξύ των ανιχνεύθηκαν όγκοι, το μέσο μέγεθος πρωτογενούς όγκου κατά τη στιγμή της μετάστασης (κομβικού ή μακρινό) ήταν μικρότερη από 1 cm σε διάμετρο, η οποία είναι σημαντικά μικρότερη από εκείνη που υπονοείται από άλλες προβλέψεις που προέρχονται από τα δεδομένα διαλογή [17], [26], [27], [28]. Παραδοχές σχετικά με την ανίχνευση χρησιμοποιείται στα μοντέλα οδήγησαν σε αυτή την διαφορά. Στο μοντέλο μας, οι πιθανότητες ανίχνευσης αύξησης του καρκίνου του πνεύμονα μετά κομβικό και απομακρυσμένων μεταστάσεων συμβεί, και το ανταγωνιστικό μοντέλο ανίχνευσης επιτρέπει την ανίχνευση του μετάσταση όγκου. Αυτό το μοντέλο ανίχνευσης δεν απαιτεί καμία από τις δύο ακραίες υποθέσεις που χρησιμοποιούνται στις προηγούμενες μελέτες [8], [9], [17]: (1) ότι η πιθανότητα για την ανίχνευση του καρκίνου είναι αμετάβλητη όταν μεταστάσεις είναι παρόντες, ή (2) καρκίνους ανιχνεύονται αμέσως όταν συμβεί μεταστατική εξάπλωση. Για να μειωθεί η πολυπλοκότητα του μοντέλου εξέλιξης στάδιο της νόσου, δεν είχαμε εξετάσει το ενδεχόμενο μιας δευτερογενούς εξάπλωσης της νόσου από το κομβικό μεταστάσεις. Αυτό μπορεί να είναι ο λόγος που το μοντέλο δεν αναπαράγουν όσο ακριβέστερα το ποσοστό των κομβικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων, όπως έκανε η αναλογία των εντοπισμένων όγκων για όγκους μεγέθους μεγαλύτερο από 5 cm.

πλαίσιο μας συνδυάζει ένα μοντέλο καρκινογένεσης με μοντέλο της φυσικής ιστορίας της ανάπτυξης του όγκου και της εξέλιξης, και ένα μοντέλο ανίχνευσης, για να προβλέψει χαρακτηριστικά ενός πληθυσμού ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Αυτή η αρθρωτή δομή επιτρέπει τη δοκιμή των διαφορετικών στρατηγικών ανίχνευσης. Ένας περιορισμός αυτού του μοντέλου είναι ότι δεν ήμασταν σε θέση να κατασκευάσει τη συνολική λειτουργία πιθανότητας για το μοντέλο στην αναλυτική μορφή, και η διαδικασία εκτίμησης Nelder-Mead που χρησιμοποιείται για τη βελτιστοποίηση της προσαρμογής ελαχίστων τετραγώνων είναι χρονοβόρα. Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι το πλαίσιο αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις πληροφορίες καπνίσματος που παράγονται από το SHG, το οποίο πρέπει να ενημερωθεί πριν να μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει με ακρίβεια τις ιδιότητες των μελλοντικών πληθυσμούς ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Εμείς δεν εκτελέσει την προσομοίωση με ιστολογία, το οποίο είναι ένα άλλο περιορισμό. Επιπλέον, το μοντέλο δεν εξέτασε τη διαφορά μεταξύ τους κινδύνους του καρκίνου του πνεύμονα σε CPSI /ΕΣΥ και SEER, ενώ το παρελθόν εκτίμηση των παραμέτρων στο μοντέλο καρκινογένεσης χρησιμοποιήθηκε άμεσα. Δεν μπορούμε να αναπροσαρμόζει το μοντέλο καρκινογένεσης αφού δεν υπάρχουν πληροφορίες κάπνισμα καταγράφηκε σε SEER.

Συμπέρασμα

Εμείς πρότεινε ένα μοντέλο για την πρόβλεψη της φυσικής εξέλιξης της νόσου και την ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονα που βασίζεται στα ακόλουθα βιολογικά και κλινικά λογικές υποθέσεις: η συνάρτηση κινδύνου της εξέλιξης του όγκου βασίζεται στην δραστηριότητα των κυττάρων του όγκου, τα οποία αποσπώνται από τον πρωτογενή όγκο και μεταφορά σε άλλο μέρος του σώματος, οδηγώντας σε μεταστάσεις [13]. Έτσι, η διαδικασία μετάστασης σχετίζεται με το μέγεθος του πρωτογενούς όγκου και του ρυθμού ανάπτυξης του όγκου (που επίσης σχετίζεται με την δραστηριότητα των κυττάρων του όγκου). Η ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς εμφανίζεται ως αποτέλεσμα των ανταγωνιστικών ανίχνευση του πρωτογενούς όγκου ή κομβικά ή μακρινές μεταστάσεις. Χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο TSCe σε συνδυασμό με τη γεννήτρια ιστορικό καπνίσματος για την αναπαραγωγή του πληθυσμού με αρχόμενη όγκους σύμφωνα με την ετήσια αριθμό ζωντανών γεννήσεων στις Ηνωμένες Πολιτείες (Σχήμα S1). Στη συνέχεια εφαρμόζονται τα μοντέλα μας του όγκου φυσική εξέλιξη και την ανίχνευση του να δημιουργήσετε εκ νέου ο πληθυσμός των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα κατά το χρόνο της διάγνωσης. δεδομένων για τον καρκίνο του πνεύμονα από τη βάση δεδομένων SEER συλλέχθηκαν μεταξύ 2004 και 2008 χρησιμοποιήθηκαν για να χωρέσει την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα και το μοντέλο ανίχνευσης. Η εντοιχισμένη μοντέλο σε συνδυασμό με ένα μοντέλο καρκινογένεσης χρησιμοποιήθηκε για την ανακατασκευή της διανομής ηλικία, το φύλο, το μέγεθος του όγκου, και το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση, και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το μοντέλο προβλεφθεί με ακρίβεια το φύλο και διάμεση ηλικία, και λογικά προβλέψει το μέγεθος και την ασθένεια του όγκου διανομής στάδιο κατά των ανεξάρτητων στοιχείων από τη βάση δεδομένων SEER που συλλέγονται από το 1988 έως το 1999. το μοντέλο αυτό πλαίσιο παρέχει μια πλατφόρμα για την εκτίμηση του αποτελέσματος μιας στρατηγικής για την δευτερογενή πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα, πριν εφαρμοστεί στην κλινική.

Υποστήριξη πληροφοριών

Εικόνα S1.

Ετήσιο ζωντανά αριθμός των γεννήσεων στις ΗΠΑ χρησιμοποιείται στην προσομοίωση. Για χρόνια στα οποία έλειπε ο αριθμός των γεννήσεων ζώντων (μεταξύ 1890 και 1908) χρησιμοποιήσαμε το μέσο αριθμό των γεννήσεων ζώντων μεταξύ 1909 και 1928 (2.877.000)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Σύγκριση του πληθυσμού των ΗΠΑ μεταξύ προσομοιωμένων δεδομένων και Απογραφής? η προσομοίωση του πληθυσμού αποκλίνει από τον πληθυσμό πραγματικότητα μετά το έτος 1984, δεδομένου ότι SHG δεν θα μπορούσε να δημιουργήσει νέα μωρά μετά το 1984. Ωστόσο, αναμένουμε ήσσονος σημασίας μόνο εάν υπάρχει επίδραση του ότι στον πληθυσμό LC, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα είναι πολύ σπάνιο σε νεαρά άτομα.

doi: 10.1371 /journal.pone.0093430.s002

(ΔΕΘ)

πίνακα S1.

παράμετροι των συναρτήσεων αντίδρασης που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο TSCe [10]

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s003

(DOCX)

Πίνακας S2.

Ο διπλασιασμός του χρόνου από τα στάδια και το μέγεθος του όγκου για την προσομοίωση του πληθυσμού LC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s004

(DOCX)

αρχείου S1.

Στήριξη κείμενο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s005

(DOCX)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε το Τμήμα Επιστημονικές Δημοσιεύσεις στο MD Anderson για συντακτική βοήθεια.