Αφηρημένο

Σκοπός

Πρόσφατες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η διαδοχική συνδυασμό των αναστολέων του επιδερμικού αυξητικού τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του παράγοντα (EGFR-TKIs) και η χημειοθεραπεία μπορεί να παρατείνει την PFS ή /και το λειτουργικό σύστημα των προηγμένων μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς με μετάλλαξη EGFR. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η βέλτιστη ακολουθία συνδυασμό και να διερευνήσει πιθανές μηχανισμό.

Μέθοδοι

PC-9 κύτταρα και κύτταρα Α549, τα αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα κυττάρων με μεταλλαγμένο και ευρείας τύπου EGFR, αντίστοιχα, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μόνη ή σε διαφορετικά σχήματα συνδυασμού docetaxel /gefitinib. Η κατάσταση EGFR και γονίδιο K-ras προσδιορίστηκε με την τεχνική qPCR-HRM. Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων ανιχνεύθηκε με δοκιμασία ΜΤΤ. Η έκφραση και η φωσφορυλίωση του EGFR, ERK, Akt και IGF-1 R ανιχνεύθηκαν με western blot. Η κατανομή κυτταρικού κύκλου παρατηρήθηκε με κυτταρομετρία ροής

Αποτελέσματα

Μόνο διαδοχική χορήγηση docetaxel ακολουθούμενο από gefitinib (D → G) που επάγεται σημαντική συνεργιστική επίδραση σε αμφότερες τις κυτταρικές σειρές. (Δείκτη Συνδυασμού & lt? 0,9). Η αντίστροφη ακολουθία (G → Α) οδήγησε σε μια ανταγωνιστική αλληλεπίδραση σε αμφότερες τις κυτταρικές σειρές (CI & gt? 1,1), ενώ η ταυτόχρονη χορήγηση (D + G) έδειξε πρόσθετο (0.9 & lt? CI & lt? 1,1) -synergistic αποτέλεσμα σε PC-9 κύτταρα και ανταγωνιστική-προσθετική επίδραση σε κύτταρα Α549. Μελέτες έδειξαν ότι Μηχανισμός φωσφορυλίωση docetaxel επαγόμενη EGFR και ERK καταστάλθηκε με χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια gefitinib, αλλά όχι με την ταυτόχρονη έκθεση του gefitinib. Το gefitinib-καταστέλλεται φωσφορυλίωση του EGFR και ERK ανατράπηκε ούτε με την ταυτόχρονη ούτε από μετέπειτα χορήγηση της docetaxel. D + G ενίσχυσε την αναστολή τους στην φωσφορυλίωση του IGF-1 R σε PC-9 κύτταρα.

Συμπεράσματα

Τα κυτταροτοξικά φάρμακα που ακολουθείται από EGFR-TKIs μπορεί να είναι ο βέλτιστος συνδυασμός για αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις σε EGFR μεταλλαγμένου κύτταρα NSCLC, και η φωσφορυλίωση του EGFR και ERK μπορεί να συμβάλει προς αυτή την κατεύθυνση

Παράθεση:. Chen Β, Zheng J, Zeng Υ, Li Β, Xie Β, Zheng J, et al. (2014) εξαρτώνται από την αλληλουχία αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις των Gefitinib και Docetaxel για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) κύτταρα και ο πιθανός μηχανισμός. PLoS ONE 9 (12): e114074. doi: 10.1371 /journal.pone.0114074

Επιμέλεια: Karl X. Chai, University of Central Florida, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 25 Ιουνίου του 2014? Αποδεκτές: 3 του Νοεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 4 Δεκεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (https://www.nsfc.gov (Νο 81172225, 81101821 και 81000819.). cn /). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Είναι γνωστό ότι για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC, αναστολέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα του υποδοχέα κινάσης τυροσίνης (EGFR-ΤΚΙ) και χημειοθεραπεία συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με ενεργή μετάλλαξη EGFR και EGFR φυσικού τύπου, αντίστοιχα. Η σύσταση αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα της μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ IPASS στην οποία ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR που έλαβαν gefitinib είχε αυξηθεί η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS 24,9% έναντι 6,7%), το ποσοστό ανταπόκρισης (RR 71,2% έναντι 47,3%) και την ποιότητα ζωής, σε σύγκριση με εκείνους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία [1]. Ωστόσο, η εφαρμογή του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και EGFR-ΤΚΙ έχει φθάσει σε ένα θεραπευτικό οροπέδιο. Αν και καμία νέα αναθεώρηση εμφανίζεται στην τελευταία κατευθυντήρια γραμμή, μερικές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων FASTACT-2 [2] και να ενημερώσει [3] έχουν λάβει ένα ακόμη βήμα και έδειξε ότι η χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με EGFR-ΤΚΙ σε συγκεκριμένα χρονοδιαγράμματα θα μπορούσε να βελτιώσει την πρόγνωση, ειδικά σε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR. Κατά συνέπεια, θεωρείται ότι περαιτέρω βελτιώσεις θα μπορούσαν να προέλθουν από τις διαπιστώσεις του νέου στόχου, η υπέρβαση του EGFR-TKIs ανοχή και ο συνδυασμός των EGFR-ΤΚΙ με χημειοθεραπεία, δεδομένου ότι οι μηχανισμοί του αντι-όγκου τους είναι διαφορετικές.

Για τη θεραπεία συνδυασμού, βασικά τρία προγράμματα συζητήθηκαν σε πρόσφατες κλινικές δοκιμές: 1. ταυτόχρονη χορήγηση? 2. χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από EGFR-ΤΚΙ? 3. EGFR-ΤΚΙ ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία. Άθικτη-2, μελέτες ΑΦΙΕΡΩΜΑ και το ταλέντο έδειξε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS) ευνοείται ταυτόχρονη συνδυασμό μόνο σε ασθενείς με EGFR μεταλλαγμένο, αλλά όχι σε άγριου τύπου ή μη επιλεγμένους ασθενείς [4] – [6]. WJTOG0203 και ενημερώνει δοκιμές έδειξαν ότι η διαδοχική χορήγηση χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από EGFR-ΤΚΙ φαινόταν επωφελής για μη επιλεγμένο πληθυσμό (με σημαντικά βελτιωμένη OS και PFS) [7], [3]. Μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙΙ FASTACT-2 ανέφεραν πρόσφατα ότι παρένθετα χημειοθεραπεία και ερλοτινίμπη ήταν μια άλλη βιώσιμη επιλογή πρώτης γραμμής για ασθενείς με άγνωστη κατάσταση EGFR. Αποδείχθηκε ότι PFS και OS ήταν σημαντικά παρατεταμένη χημειοθεραπεία συν erlotinib εναντίον χημειοθεραπεία συν εικονικό φάρμακο (PFS: 7,6 m έναντι 6,0 m, P & lt? 0,0001? OS: 18.3 m έναντι 15,2 m, P = 0,042). Το όφελος ήταν ακόμη μεγαλύτερη για τους ασθενείς EGFR-μεταλλαγμένο [2]. Αντίθετα, Kanda et al έδειξε σε μια δοκιμή φάσης ΙΙ ότι το gefitinib ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία αποκτήσει μια καλύτερη PFS σε ασθενείς EGFR-μεταλλαγμένο σε σύγκριση με τις προηγούμενες εκθέσεις χρησιμοποιώντας gefitinib και μόνο ως θεραπεία πρώτης γραμμής [8]. Ωστόσο, μέχρι τώρα δεν υπάρχει κλινική μελέτη συνέκρινε τα τρία δρομολόγια με το άλλο και είπα ποια ήταν η βέλτιστη. Σε αυτό το πλαίσιο, ο πρώτος στόχος της παρούσας μελέτης είναι να μάθετε το βέλτιστο πρόγραμμα από τρεις διαφορετικές στρατηγικές συνδυασμού docetaxel και gefitinib.

Από την άλλη πλευρά, ο κυτταρικός μηχανισμός της αλληλουχίας-εξαρτώμενη επίδραση του gefitinib στο συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες παραμένει ένα ανοιχτό ερώτημα. Ορισμένες προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η συνεργιστική δράση που προκαλείται από διαδοχικά χορηγούνται EGFR-ΤΚΙ εξής κυτταροτοξικών παραγόντων μπορεί να συσχετίζεται με φωσφορυλίωση του EGFR, ενώ ένα ανταγωνιστικό αποτέλεσμα του EGFR-TKIs ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία ήταν συνδεδεμένος με τη ρύθμιση της διανομής του κυτταρικού κύκλου [9], [ ,,,0],10]. Επιπλέον, πρόσφατες έρευνες ανέφεραν ότι η ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα υποδοχέα-1 (IGF-1 R) επηρέασε την ευαισθησία των κυττάρων στη χημειοθεραπεία, καθώς και EGFR-TKIs μέσω της ρύθμισης του μονοπατιού σηματοδότησης όπως ΡΙ3Κ /ΑΚΤ και MARK /ERK [11], [12]. Βασιζόμενος σε αυτά τα ευρήματα, δεύτερος στόχος μας είναι να εξετάσει εντός του κυτταρικού μηχανισμού της ακολουθίας που εξαρτώνται επιπτώσεις της docetaxel και gefitinib για τον καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων μέσω της αξιολόγησης των πιθανών αλλαγών στις παραπάνω οδούς σηματοδότησης και στην κατανομή του κυτταρικού κύκλου.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά