Αφηρημένο

Ο καρκίνος, η οποία είναι η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως, θέτει ένα μεγάλο βάρος για το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Σε αυτή τη μελέτη, ένα μοντέλο προκειμένου-πρόβλεψη χτίστηκε για να προβλέψει μια σειρά από ενδείξεις καρκίνου του φαρμάκου με βάση χημικές-χημικές αλληλεπιδράσεις. Σύμφωνα με τις βαθμολογίες εμπιστοσύνη των αλληλεπιδράσεών τους, η σειρά από το πιθανότερο καρκίνος στο ένα τουλάχιστον ελήφθη για κάθε φάρμακο ερώτημα. Η 1

ης ακρίβεια πρόβλεψης σειρά του συνόλου δεδομένων εκπαίδευσης ήταν 55.93%, αξιολογείται με δοκιμή σουγιάς, ενώ ήταν 55.56% και 59.09% σε μια δοκιμή επικύρωσης σύνολο δεδομένων και ένας ανεξάρτητος σύνολο δεδομένων δοκιμής, αντίστοιχα. Η προτεινόμενη μέθοδος ξεπέρασε μια δημοφιλής μέθοδος που βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι ορισμένα φάρμακα ήταν αποτελεσματικά τα «λάθος» προέβλεψε ενδείξεις, υποδεικνύοντας ότι ορισμένοι «λάθος» ενδείξεις του φαρμάκου ήταν πραγματικά σωστές ενδείξεις. Ενθαρρυμένοι από τα ελπιδοφόρα αποτελέσματα, η μέθοδος μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για την πρόβλεψη των ενδείξεων φαρμάκων

Παράθεση:. Lu J, Huang G, Li Η-Ρ, Feng Κ-Υ, Chen L, Zheng Μ-Y, et al. (2014) Πρόβλεψη αντικαρκινικά φάρμακα από Chemical Chemical-αλληλεπιδράσεις. PLoS ONE 9 (2): e87791. doi: 10.1371 /journal.pone.0087791

Επιμέλεια: Lukasz Κουργκάν, Πανεπιστήμιο της Αλμπέρτα, Καναδάς

Ελήφθη: 4 Οκτώβρη του 2013? Αποδεκτές: 31η Δεκεμβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 3, Φεβρουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα βασικής Έρευνας της Κίνας (2011CB510101, 2011CB510102), το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Κίνας (61202021, 31371335, 61373028), το Πρόγραμμα Καινοτομίας της Σαγκάης Δημοτική Επιτροπή Παιδείας (12ZZ087, 12YZ120), η χορήγηση του «The First -θα θεωρεί Πειθαρχία των Πανεπιστημίων στη Σαγκάη «, Σαγκάη Ίδρυμα Εκπαιδευτικής Ανάπτυξης (12CG55), η επιστημονική Ταμείο Έρευνας του Χουνάν επαρχιακού Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας (2011FJ3197), το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών Χουνάν (Μεγάλο: 11JJ5001), και η επιστημονική Ταμείο Έρευνας του Χουνάν Τμήμα Εκπαίδευσης επαρχιακό (Grant: 11C1125). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι η κύρια αιτία θανάτου τόσο στις ανεπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες [1]. Μόνο το 2008, υπήρχαν 12,7 εκατομμύρια νέα κρούσματα καρκίνου και 7,6 εκατομμύρια θανάτους από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Εν τω μεταξύ, η ποσότητα των πρόσφατα εγκεκριμένων φαρμάκων μειώνεται συνεχώς, παρά την αύξηση της Ε & amp? Επενδύσεις D [2]. R &? D ενός φαρμάκου απαιτεί ολοκληρωμένη πειραματική δοκιμή, η οποία κοστίζει συχνά εκατομμύρια δολάρια, περιλαμβάνει αρκετές χιλιάδες ζώα, και χρειάζεται πολλά χρόνια για να ολοκληρωθεί. Ωστόσο, ως εκ τούτου, δεν πολλά χημικά έχουν υποστεί το βαθμό των δοκιμών που απαιτούνται για την υποστήριξη ακριβείς εκτιμήσεις των κινδύνων για την υγεία ή πληροί τις κανονιστικές απαιτήσεις για την έγκριση του φαρμάκου. Έτσι, είναι πολύ ελκυστική για την ανάπτυξη γρήγορη, αξιόπιστη και μη ζώων που συμμετέχουν μεθόδων πρόβλεψης,

π.χ.

χρησιμοποιώντας σχέσεις δομής-δραστικότητας (SAR), για την πρόβλεψη των αντικαρκινικών δραστηριοτήτων των χημικών ουσιών.

Μερικές μελέτες έδειξαν ότι πρωτοπόρος διαδραστικό πρωτεΐνες είναι πιο πιθανό να έχουν τις ίδιες λειτουργίες από ό, τι μη-διαδραστική αυτά [3], [4], [5]. Ομοίως, διαδραστικές ενώσεις είναι επίσης πιο πιθανό να μοιράζονται κοινές ιδιότητες [6], [7], [8]. ΚΕΝΤΗΜΑ (εργαλείο αναζήτησης για τις αλληλεπιδράσεις των χημικών προϊόντων, https://stitch.embl.de/) είναι μια γνωστή βάση δεδομένων που περιέχει τις αλληλεπιδράσεις πληροφορίες των πρωτεϊνών και των χημικών προϊόντων [9], [10]. Παρέχει τρεις κατηγορίες διαδραστικών ενώσεων: (1) εκείνων που συμμετέχουν στις ίδιες αντιδράσεις? (2) εκείνων που μοιράζονται παρόμοιες δομές ή δραστηριότητες και (3) εκείνες με τις ενώσεις της βιβλιογραφίας, όπως η δέσμευση του ίδιου στόχου [9]. Σε αυτή τη μελέτη, προσπαθήσαμε να οικοδομήσουμε ένα μοντέλο πρόβλεψης των ναρκωτικών ένδειξη με την ποσοτικοποίηση χημικών-χημική αλληλεπίδραση του κάθε ζεύγους των διαδραστικών ενώσεων. Εν συντομία, τα ναρκωτικά και τις αντίστοιχες ενδείξεις τους (

δηλαδή

, 8 είδη καρκίνων) έχουν εξαχθεί από KEGG (Κιότο Εγκυκλοπαίδεια γονιδίων και γονιδιωμάτων, https://www.genome.jp/kegg/) [11], ένα πολύ γνωστό βάση δεδομένων που ασχολούνται με γονιδιώματα, ενζυματικές οδούς, και βιολογικά χημικά, και Drugbank [12], μια άλλη βάση δεδομένων που περιέχει λεπτομερείς πληροφορίες των φαρμάκων και των πληροφοριών στόχο τους. Στη συνέχεια, η βαθμολογία του κάθε ένδειξη της ένωσης ερώτημα ελήφθη από τις βαθμολογίες εμπιστοσύνης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ένωσης ερώτημα και διαδραστικό οι ενώσεις του, χρησιμοποιώντας τις ενδείξεις των διαδραστικών ενώσεων. Και η σειρά από το πιο πιθανό ένδειξη προς το λιγότερο ελήφθη για κάθε φάρμακο. Τέλος, η ποιότητα πρόβλεψη του μοντέλου αξιολογήθηκε με δοκιμή Jackknife και κάποιες άλλες παραμέτρους.

Εκτός από την οικοδόμηση ενός αποτελεσματικού μοντέλου πρόβλεψης, ένας άλλος σκοπός της μελέτης μας είναι να διερευνηθεί η δυνατότητα επανατοποθέτησης των ναρκωτικών του μοντέλου μας. επανατοποθέτηση των ναρκωτικών,

δηλ.

βρίσκοντας νέες χρήσεις των υπαρχόντων φαρμάκων, είναι μια εναλλακτική στρατηγική για την ανάπτυξη φαρμάκων, επειδή έχει τη δυνατότητα να επιταχύνει τη διαδικασία των εγκρίσεων των ναρκωτικών. Πολλά φάρμακα, όπως η θαλιδομίδη, σιλδεναφίλη, βουπροπιόνη και η φλουοξετίνη, έχουν επιτυχώς επανατοποθετηθεί σε νέες ενδείξεις [13], [14]. Πειραματικές προσεγγίσεις για την επανατοποθέτηση του φαρμάκου συνήθως απασχολούν εξέταση υψηλής απόδοσης (HTS) για να δοκιμάσουν τις βιβλιοθήκες των φαρμάκων κατά των βιολογικών στόχων ενδιαφέροντος. Πιο πρόσφατα, αρκετές

in silico

μοντέλα αναπτύχθηκαν για την αντιμετώπιση των ζητημάτων της επανατοποθέτησης των ναρκωτικών. Iorio

et al.

Προβλέψει και να επικυρωθούν νέοι τρόποι ναρκωτικών της δράσης και των ναρκωτικών επανατοποθέτηση από το μεταγραφικό απαντήσεις [15]. ομάδα Butte ανέφερε δύο επιτυχημένα παραδείγματα επαναστόχευση φαρμάκων με βάση τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από ασθένειες και τα ναρκωτικά [16], [17]. Cheng

et al.

Συγχωνεύθηκε φάρμακο που βασίζεται συμπέρασμα ομοιότητα (DBSI), στοχοθετημένες ομοιότητα συμπέρασμα (TBSI) και βασίζεται σε δίκτυο συμπέρασμα (ΝΒ) μεθόδους για την ένωση των ναρκωτικών-στόχο και τα ναρκωτικά επανατοποθέτηση [18]. Στη μελέτη μας, σύμφωνα με την παραδοχή ότι οι διαδραστικές φάρμακα είναι πιο πιθανό να στραφούν προς την ίδια ένδειξη, ερευνήσαμε την επανατοποθέτηση δυνατότητα κάποιων «λάθος» προέβλεψε φάρμακα με ανάκτηση αναφορές, και προσπάθησε να προτείνει εναλλακτικές ενδείξεις για ορισμένα φάρμακα.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά |

Οι πληροφορίες της 98 φάρμακα που μπορεί να θεραπεύσει καρκίνους ανακτήθηκε από KEGG νόσου σε KEGG [11]. Αυτά τα φάρμακα μπορεί να θεραπεύσει τις ακόλουθες 10 είδη καρκίνων:

Οι καρκίνοι του νευρικού συστήματος

Οι καρκίνοι του πεπτικού συστήματος

Οι καρκίνοι του αιμοποιητικό και λεμφικό ιστούς

Οι καρκίνοι του μαστού και του ακρωτηριασμού των γυναικείων γεννητικών οργάνων

Οι καρκίνοι των μαλακών ιστών και των οστών

καρκίνοι του δέρματος

καρκίνοι του ουροποιητικού συστήματος και των ανδρικών γεννητικών οργάνων

καρκίνοι των ενδοκρινών αδένων

κεφαλής και τραχήλου

καρκίνους του πνεύμονα και του υπεζωκότα

η

Επειδή ορισμένα φάρμακα έχουν καμία πληροφορία χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις, που απορρίπτονται αυτά φάρμακα, με αποτέλεσμα 68 φάρμακα. Μετά από αυτό, βρήκαμε ότι «καρκίνοι του δέρματος» και «καρκίνο κεφαλής και τραχήλου» περιείχαν μόνο 3 και 4 τα ναρκωτικά, αντίστοιχα. Δεν αρκεί για να αποδειχθεί ένα αποτελεσματικό μοντέλο πρόβλεψης με μόνο μερικά δείγματα, έτσι εγκαταλείφθηκαν αυτά τα δύο είδη καρκίνων. Ως αποτέλεσμα, ελήφθησαν 68 φάρμακα, που περιλαμβάνει το σύνολο δεδομένων αναφοράς S. Αυτά τα 68 φάρμακα κατατάσσονται σε 8 κατηγορίες με τέτοιο τρόπο ώστε τα φάρμακα που μπορεί να θεραπεύσει ένα είδος καρκίνου που αποτελείται μία κατηγορία. Οι κωδικοί των 68 φαρμάκων και οι ενδείξεις τους μπορούν να βρεθούν στον Πίνακα S1. Ο αριθμός των φαρμάκων σε κάθε κατηγορία είναι εισηγμένη στη στήλη 5 του Πίνακα 1. Για λόγους ευκολίας, χρησιμοποιήσαμε ετικέτες για να αντιπροσωπεύουν κάθε είδος καρκίνου. Παρακαλούμε δείτε τη στήλη 1 και 2 του Πίνακα 1 για το αντίστοιχο των ετικετών και των καρκίνων. Έχει παρατηρηθεί από τον Πίνακα 1 ότι το άθροισμα του αριθμού των φαρμάκων σε κάθε κατηγορία είναι πολύ μεγαλύτερη από ό, τι τα διάφορα φάρμακα σε S, υποδεικνύοντας ότι ορισμένα φάρμακα ανήκουν σε περισσότερες από μία κατηγορίες,

δηλαδή

ορισμένα φάρμακα μπορούν να θεραπεύσουν περισσότερα από ένα είδος καρκίνου. Σε λεπτομέρειες, 50 φάρμακα μπορεί να θεραπεύσει μόνο ένα είδος των καρκίνων, ενώ το 18 φάρμακα μπορούν να θεραπεύσουν τουλάχιστον δύο είδη καρκίνων. Παρακαλούμε ανατρέξτε στο Σχήμα 1 για μία γραφική παράσταση του αριθμού των φαρμάκων κατά του αριθμού των καρκίνων μπορούν να θεραπεύσουν. Έτσι, αυτό είναι ένα πρόβλημα πολλαπλών ετικετών ταξινόμησης που πρέπει να εκχωρήσετε κάθε φάρμακο με τα προαναφερθέντα 8 κατηγορίες κατά φθίνουσα σειρά. Ο ταξινομητής που παρέχει μόνο ένας υποψήφιος καρκίνου που ένα ερώτημα φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει δεν είναι η βέλτιστη επιλογή. Παρόμοια με την κατάσταση όταν ασχολείται με τις πρωτεΐνες και οι ενώσεις με πολλαπλές αποδόσεις [7], [19], η προτεινόμενη μέθοδος πρέπει επίσης να παρέχει μια σειρά υποψήφιων καρκίνων, που κυμαίνονται από το πιθανότερο καρκίνος στο λιγότερο πιθανό ένα.

Για την καλύτερη αξιολόγηση της προτεινόμενης μεθόδου, το σύνολο δεδομένων αναφοράς S χωρίστηκε σε ένα σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης S

tr και ένα σύνολο δεδομένων δοκιμής επικύρωσης S

te,

δηλαδή

S = S

tr∪S

te και S

tr∩S

te = Ο, όπου τα φάρμακα που μπορεί να θεραπεύσει μόνο την ακριβή ένα είδος καρκίνου και τα μισά από τα φάρμακα που μπορεί να θεραπεύσει τουλάχιστον δύο είδη καρκίνων αποτελούμενου S

tr, ενώ η S

te περιείχε τα υπόλοιπα φάρμακα σε S. Ο αριθμός των φαρμάκων σε κάθε κατηγορία για την S

tr και S

te αναφέρεται στη στήλη 3 και 4 του πίνακα 1, αντίστοιχα.

Επιπλέον, για να δοκιμαστεί η γενίκευση της προτεινόμενης μεθόδου, εξάγαμε 59 ενώσεις φαρμάκου από Drugbank [12], η οποία δεν είναι στο σύνολο δεδομένων αναφοράς

S

. Μετά την αφαίρεση των ενώσεων των ναρκωτικών, χωρίς ενημέρωση των χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις, ελήφθησαν 44 φαρμάκων, η οποία περιλαμβάνει την ανεξάρτητη δοκιμή σύνολο δεδομένων S

ite. Ο αριθμός των φαρμάκων σε κάθε κατηγορία S

ite παρατίθεται στη στήλη 6 του πίνακα 1 και τα λεπτομερή στοιχεία των ενώσεων αυτών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των κωδικών και οι ενδείξεις τους μπορούν να βρεθούν στον Πίνακα S2.

Χημικά-χημικές αλληλεπιδράσεις

τα τελευταία χρόνια, τα στοιχεία των χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις διεισδύει στην πρόβλεψη των διαφόρων αποδόσεις των ενώσεων [7], [8], [20]. Η βασική ιδέα είναι ότι διαδραστικό ενώσεις είναι πιο πιθανό να μοιράζονται κοινές λειτουργίες από ό, τι μη-διαδραστική αυτά. Σε σύγκριση με τις πληροφορίες που βασίζονται σε χημική δομή, περιλαμβάνει άλλα ουσιώδη ιδιότητες των ενώσεων, όπως οι ενώσεις των δραστηριοτήτων, οι αντιδράσεις, και ούτω καθεξής.

Οι πληροφορίες του διαδραστικού ενώσεων κατεβάσει από STITCH (chemical_chemical.links.detailed. v3.1.tsv.gz) [9]. Στο αρχείο που λαμβάνονται, κάθε αλληλεπίδραση αποτελείται από δύο ενώσεις και πέντε είδη των βαθμολογιών με τίτλο «Ομοιότητα», «Πειραματική», «βάση δεδομένων», «Textmining» και «Combined_score». Αναλυτικότερα, τα πρώτα τέσσερα είδη των βαθμολογιών που υπολογίζεται με βάση την ένωση δομές, τις δραστηριότητες, τις αντιδράσεις, και συν-εμφάνιση στη λογοτεχνία, αντίστοιχα, ενώ το τελευταίο είδος της βαθμολογίας «Combined_score» ενσωματώνει τις προαναφερθείσες τέσσερις βαθμολογίες. Έτσι, χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη για να δείξει την διαδραστικότητα δύο ενώσεων,

δηλ.

Δύο ενώσεις είναι διαδραστικά ενώσεις αν και μόνο αν η «combined_score» της αλληλεπίδρασης μεταξύ τους είναι μεγαλύτερη από το μηδέν. Στην πραγματικότητα, η αξία των «combined_score» δείχνει επίσης την ισχύ της αλληλεπίδρασης,

δηλ.

Την πιθανότητα εμφάνισης της αλληλεπίδρασης του. Έτσι, έχει ονομαστεί ως όρος εμπιστοσύνη σε αυτή τη μελέτη. Για λόγους ευκολίας, συμβολίζουμε το σκορ εμπιστοσύνη της αλληλεπίδρασης μεταξύ των

γ

1 και

γ

2 από. Ειδικότερα, εάν

γ

1 και

γ

2 είναι μη-διαδραστική ενώσεις, έχει οριστεί σε μηδέν.

112 ενώσεις ναρκωτικών ερευνήθηκαν σε η μελέτη αυτή, όπως περιγράφεται στην ενότητα «Υλικά», και 1.393 χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις των οποίων οι βαθμολογίες εμπιστοσύνη ήταν μεγαλύτερη από ελήφθησαν μηδέν. Μεταξύ των αλληλεπιδράσεων των οποίων τα αποτελέσματα είναι μεγαλύτερη από το μηδέν, 50 από αυτούς ανήκαν στην ετικέτα «ομοιότητα», 4 ανήκε στο «πείραμα», 114 ανήκαν στην «βάση δεδομένων», και 1352 ανήκε στην «Textmining». Είναι απαραίτητο να επισημάνουμε ότι ορισμένες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα είχαν δύο ή περισσότερα από δύο είδη των βαθμολογιών. Σε ό, τι αφορά την ποσότητα των χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις, η ετικέτα «Textmining» συνέβαλαν τα μέγιστα στην κατασκευή της μεθόδου πρόβλεψης που περιγράφεται στην ενότητα «Η μέθοδος βασίζεται σε χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις».

Μέθοδος Πρόβλεψη

Η μέθοδος βασίζεται σε χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις.

Συστήματα βιολογία έχει εφαρμοστεί ευρέως στις προβλέψεις των ιδιοτήτων των πρωτεϊνών και των ενώσεων και θεωρείται ότι είναι πιο αποτελεσματική από ό, τι κάποιες συμβατικές μεθόδους [7], [20], [21], [22]. Σε αυτή τη μελέτη, προσπαθούμε να κατατάξει τα φάρμακα του καρκίνου στις προαναφερόμενες 8 κατηγορίες βασίζονται σε χημικές αλληλεπιδράσεις.

Ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν

n

ναρκωτικά στο σύνολο εκπαίδευσης, λένε. Καρκίνους που μπορεί να θεραπεύσει αναπαρίσταται ως εξής: (1) όπου T είναι ο διαχειριστής της μεταφοράς και της

(2) Για ένα φάρμακο ερώτημα, το οποίο ο καρκίνος μπορεί θεραπεία μπορεί να καθορίζεται από το διαδραστικό οι ενώσεις του σε. Για να αξιολογηθεί η πιθανότητα ότι μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο, υπολογίσαμε μια βαθμολογία ως εξής: (3)

Μεγαλύτερη βαθμολογία δείχνει ότι είναι πιο πιθανό το φάρμακο ερώτημα μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο. Και προτείνει ότι η πιθανότητα ότι το φάρμακο ερώτημα μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο είναι μηδέν, επειδή δεν υπάρχουν διαδραστικές ενώσεις στο ότι μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο.

Όπως αναφέρεται στην ενότητα «Υλικά», πρόβλεψη η οποία καρκίνους ένα φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει είναι ένα multi-label πρόβλημα ταξινόμησης. Ένα αξιόπιστο ταξινομητής πρέπει να παρέχει όχι μόνο την πιο πιθανή καρκίνος, αλλά και μια σειρά υποψήφιων καρκίνων, που κυμαίνονται από το πιθανότερο μία προς τα λιγότερο πιθανό ένα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της Εξ. 3, είναι εύκολο να οργανώσει τις υποψήφιες καρκίνων χρησιμοποιώντας τη φθίνουσα σειρά των αντίστοιχων βαθμολογιών. Για παράδειγμα, αν τα αποτελέσματα της Εξ. 3 είναι: (4)

αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν τρεις υποψήφιες καρκίνους, όπου το πιο πιθανό καρκίνο μπορεί να χορηγηθεί σχετική αγωγή, ακολουθούμενη από και. Επίσης, καλείται η

πρόβλεψη ώστε st 1, και είναι η 2

ου πρόβλεψη της τάξης, και ούτω καθεξής.

Η μέθοδος που βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς

Για να συγκρίνετε μέθοδος μας με άλλες μεθόδους, η μέθοδος που βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς κατασκευάστηκε ως εξής. Η βελτιστοποίηση δομή της κάθε ένωσης φαρμάκου διεξήχθη χρησιμοποιώντας το ΑΜ1 ημι-εμπειρική μέθοδο που εφαρμόζεται της ΑMPAC 8.16 [23]. 454 περιγραφείς συμπεριλαμβανομένων των συνταγματικών, τοπογραφικών, γεωμετρική, ηλεκτροστατική, και την κβαντική-χημικές περιγραφείς υπολογίστηκαν από Codessa 2.7.2 [24]. Για την κωδικοποίηση κάθε φαρμακευτική ένωση αποτελεσματικά, οι περιγραφικοί με τις τιμές που λείπουν απορρίφθηκαν, με αποτέλεσμα 355 περιγραφείς,

δηλαδή

κάθε ένωση ναρκωτικών

δ

μπορεί να αντιπροσωπεύεται από ένα διάνυσμα 355-D (διάσταση), το οποίο μπορούν να διαμορφωθούν ως εξής: (5), όπου Τ είναι ο χειριστής TRANSPOSE. Κατά συνέπεια, η σχέση των δύο φαρμάκων

δ

1 και

δ

2 μπορεί να υπολογιστεί με τον ακόλουθο τύπο: (6), όπου είναι το γινόμενο του και, ενώ και είναι το μέτρο και, αντίστοιχα

Παρόμοια με τη μέθοδο που βασίζεται σε χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις, η βαθμολογία που ένα ερώτημα φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο μπορεί να υπολογιστεί με τον ακόλουθο τύπο:. (7)

η διαδικασία υπόλοιπο είναι το ίδιο με εκείνο της μεθόδου με βάση τη χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις, η οποία παρέχει επίσης μια σειρά υποψήφιων καρκίνων που μπορεί να θεραπεύσει, που κυμαίνονται από το πιθανότερο το ένα στο ένα τουλάχιστον.

Validation και αξιολόγησης

δοκιμή σουγιάς είναι μία από τις πιο δημοφιλείς μεθόδους για την αξιολόγηση της απόδοσης των ταξινομητών. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, κάθε δείγμα ξεχώρισε ένα-ένα και προβλέπεται από τον ταξινομητή εκπαιδευτεί από τα δείγματα υπόλοιπα στο σύνολο δεδομένων. Η διαδικασία δοκιμής είναι ανοικτή, αποφεύγοντας έτσι αυθαίρετες πρόβλημα [7]. Ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα που λαμβάνεται με δοκιμή Jackknife είναι πάντα μοναδική για ένα δεδομένο σύνολο δεδομένων. Στο πλαίσιο αυτό, πολλοί ερευνητές έχουν υιοθετήσει για να αξιολογήσει τις ακρίβειες των ταξινομητών τους τα τελευταία χρόνια [25], [26], [27], [28], [29].

Όπως περιγράφεται στο Τμήμα «μέθοδος πρόβλεψης», οι μέθοδοι σε αυτή τη μελέτη μπορεί να προσφέρει μια σειρά υποψήφιων καρκίνων για ένα δεδομένο φάρμακο ερώτημα. Η

ι

-ου ακρίβεια πρόβλεψης προκειμένου υπολογίζεται από τον ακόλουθο τύπο [7], [8] 🙁 8) όπου

Ν

είναι ο συνολικός αριθμός των φαρμάκων στο σύνολο δεδομένων και είναι η αριθμός φαρμάκων έτσι ώστε να τους

ι

-ου προβλέψεις είναι οι αληθινοί καρκίνους που μπορούν να θεραπευτούν. Είναι προφανές ότι μετρά την ποιότητα του

ι

-ου πρόβλεψη σειρά. Αν οι αληθινό καρκίνοι που ένα φάρμακο το ερώτημα μπορεί να θεραπεύσει τοποθετηθεί σε χαμηλό ώστε, κρίνεται ως η βέλτιστη προβλέψει το αποτέλεσμα. Έτσι, η υψηλή με χαμηλό αριθμό παραγγελίας

ι

και χαμηλή, με υψηλό αριθμό προκειμένου

ι

δείχνουν μια καλή απόδοση του ταξινομητή. . Είναι ο πιο σημαντικός δείκτης της απόδοσης του ταξινομητή

Για την αξιολόγηση των μεθόδων πιο διεξοδικά, υπολογίσαμε την ακρίβεια πρόβλεψης για τον καρκίνο για το

i

πρόβλεψη -ου σειρά ως εξής: (9 ) όπου

N

j

είναι ο αριθμός των φαρμάκων που μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο στο σύνολο δεδομένων και είναι ο αριθμός των φαρμάκων, έτσι ώστε του

i

-ου πρόβλεψη παραγγελία προβλέψει σωστά τη θεραπεία . ο καρκίνος

Επιπλέον, μια άλλη μέτρηση λήφθηκε, το οποίο εγκρίθηκε σε ορισμένες προηγούμενες μελέτες [6], [7], [8] και μπορεί να υπολογιστεί ως εξής: (10) όπου

m

αντιπροσωπεύει το πρώτο

m

προβλέψεις που λαμβάνονται υπόψη, είναι ο αριθμός των σωστών προβλέψεων του

i-

ου ένωση ναρκωτικών από την πρώτη

m

προβλέψεις της ,

n

i

είναι ο αριθμός των καρκίνων που το

i-

ου ένωσης φαρμάκου μπορεί να θεραπεύσει. Είναι εύκολο να συμπεράνουμε ότι σημαίνει το ποσοστό του συνόλου αλήθεια καρκίνους που τα δείγματα στο σύνολο δεδομένων μπορεί να θεραπεύσει καλύπτονται από την πρώτη

m

προβλέψεις του κάθε δείγματος σε αυτό. Μπορεί να φανεί από το Σχήμα 1 ότι διαφορετικές ενώσεις φάρμακο μπορεί να έχει διαφορετικούς αριθμούς καρκίνων μπορούν να θεραπεύσουν. Με βάση τα ανωτέρω, η παράμετρος

m

στην Εξ. 10 παίρνει συνήθως την τιμή της μικρότερης, αλλά όχι λιγότερο από το μέσο αριθμό των καρκίνων που φαρμακευτικών ενώσεων στο σύνολο δεδομένων μπορεί να θεραπεύσει. Μπορεί να υπολογιστεί από

(11) Σε γενικές γραμμές, οι υψηλότερες προτείνει την καλύτερη απόδοση της μεθόδου.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Όπως περιγράφεται στο κεφάλαιο «Υλικά», το σημείο αναφοράς σύνολο δεδομένων S χωρίστηκε σε ένα σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης S

tr και δοκιμή επικύρωσης σύνολο δεδομένων S

te, το οποίο περιείχε 59 και 9 φάρμακα, αντίστοιχα. Επιπλέον, μια ανεξάρτητη δοκιμή σύνολο δεδομένων S

ite περιέχει 44 φάρμακα κατασκευάστηκε για να δοκιμαστεί η γενίκευση της μεθόδου. Η προβλεπόμενη μέθοδος εισήχθη στο τμήμα «Η μέθοδος βασίζεται σε χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις» χρησιμοποιήθηκε για να κάνει πρόβλεψη. Οι λεπτομερείς προέβλεψε αποτελέσματα δίνονται ως εξής.

απόδοση της μεθόδου με βάση τη χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις στη δέσμη στοιχείων των Κατάρτισης

Όσον αφορά τα 59 φάρμακα για την κατάρτιση του συνόλου δεδομένων S

tr, το προγνωστικό έγινε και αξιολογήθηκαν από δοκιμή σουγιάς. Που αναφέρονται στη στήλη 2 του Πίνακα 2 είναι οι 8 ακρίβεια πρόβλεψης που υπολογίζεται από την εξίσωση. 8, από το οποίο μπορούμε να δούμε ότι η 1

ακρίβεια πρόβλεψης προκειμένου st ήταν 55.93%, ενώ η 2 η ακρίβεια

ου πρόβλεψη ώστε ήταν 22.73%. Είναι, επίσης, παρατηρηθεί από τη στήλη 2 του πίνακα 2 ότι οι ακρίβειες πρόβλεψη ακολούθησαν γενικά μια φθίνουσα τάση με την αύξηση του αριθμού παραγγελίας, υποδεικνύοντας ότι η προτεινόμενη μέθοδος που διοργανώνονται τις υποψήφιες καρκίνων στο σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης αρκετά καλά. Σε λεπτομέρειες, για κάθε πρόβλεψη ώστε, υπολογίσαμε τις ακρίβειες των κάθε είδους καρκίνου, σύμφωνα με την Εξ. 9, οι οποίες εισήχθησαν στη σειρά 2-9 του Πίνακα 3. Μπορεί να φανεί ότι το μεγαλύτερο μέρος της ακρίβειας 0,00% συνέβη όταν η τάξη πρόβλεψης ήταν υψηλή, υποδεικνύοντας ότι για κάθε είδος καρκίνου, ήταν καλύτερα προβλεφθεί με χαμηλότερο αριθμό παραγγελίας του οι προβλέψεις. Ο μέσος αριθμός των καρκίνων που φαρμάκων σε S

tr μπορεί να θεραπεύσει ήταν 1.31 (77/59), η οποία υπολογίζεται από την εξίσωση. 11. Αυτό σημαίνει ότι το μέσο ποσοστό επιτυχίας θα είναι μόνο 16,38%, εάν αυτά κάνουν πρόβλεψη με τυχαία εικασίες,

δηλαδή

ορίσετε τυχαία μια ένδειξη καρκίνου σε κάθε δείγμα, το οποίο είναι πολύ χαμηλότερο από το 1

ης τάξης ακρίβεια πρόβλεψης που λαμβάνονται με τη μέθοδο μας. Επειδή ο μέσος αριθμός των καρκίνων ένα φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει είναι 1,31, τα πρώτα 2 προβλέψεις τάξη κάθε δείγματος σε S

tr ελήφθησαν για τον υπολογισμό της αναλογίας της αληθινής καρκίνων που δειγμάτων σε S

tr μπορεί να θεραπεύσει καλύπτονται από αυτές τις προβλέψεις σύμφωνα με την Εξ. 10, την απόκτηση αναλογία 61.04%.

Η

απόδοση της μεθόδου με βάση τη χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις στη δέσμη στοιχείων των Validation Test

Όσον αφορά τις 9 ναρκωτικών στην επικύρωση δοκιμή σύνολο δεδομένων S

te, υποψήφιος καρκίνους τους είχαν προβλεφθεί από τη μέθοδο που περιγράφεται στην ενότητα «η μέθοδος βασίζεται σε χημικά χημικές αλληλεπιδράσεις» με βάση τις πληροφορίες των ναρκωτικών στην S

tr. 8 ακρίβεια πρόβλεψης που υπολογίζεται από την εξίσωση. 8 εισήχθησαν στη στήλη 3 του Πίνακα 2. Μπορεί να φανεί ότι η 1

ης ακρίβεια πρόβλεψης ώστε ήταν 55,56%, ενώ το 2

ου, προκειμένου ο ένας ήταν 66,67%. Είναι, επίσης, παρατηρηθεί από τον Πίνακα 2 ότι οι ακρίβειες πρόβλεψη αυτού του συνόλου δεδομένων ήταν γενικά υψηλότερες από εκείνες του συνόλου δεδομένων εκπαίδευσης, λόγω του γεγονότος ότι τα ναρκωτικά σε S

te μπορούν να θεραπεύσουν δύο ή περισσότερα από δύο είδη καρκίνων, ενώ τα περισσότερα φάρμακα σε S

tr μπορεί να θεραπεύσει μόνο ένα είδος καρκίνου. Ομοίως, υπολογίσαμε τις ακρίβειες των κάθε είδους καρκίνο για την 1

ου, 2

ου, …, 8

ου πρόβλεψη ώστε από την Εξ. 9. Σειρά 10-17 του Πίνακα 3 αυτά αναφέρονται. Ο μέσος αριθμός των καρκίνων που φαρμάκων σε S

te μπορεί να θεραπεύσει ήταν 3,78 (34/9), δείχνοντας ότι αν αυτοί κάνουν πρόβλεψη με τυχαία εικασίες, το μέσο ποσοστό επιτυχίας θα ήταν 47.22%, η οποία είναι σημαντικά χαμηλότερη από την 1

ου και 2

ου ακρίβειες σειρά που αναφέρονται στη στήλη 3 του πίνακα 2. Αυτό δείχνει ότι η απόδοση της μεθόδου για το σύνολο δεδομένων δοκιμής επικύρωσης είναι αρκετά καλή. Δεδομένου ότι ο μέσος αριθμός των καρκίνων που φαρμάκων σε S

te μπορεί να θεραπεύσει ήταν 3,78, τα πρώτα 4 προβλέψεις τάξη κάθε δείγματος σε S

te θεωρήθηκαν. Σύμφωνα με την Εξ. 10, 61,76% της πραγματικής καρκίνων είχαν προβλεφθεί σωστά από τα πρώτα 4 προβλέψεις τάξης.

απόδοση της μεθόδου με βάση τη χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις στο τεστ συνόλου δεδομένων Ανεξάρτητων

Ο υποψήφιος των καρκίνων του 44 των ναρκωτικών στην ανεξάρτητη δοκιμή σύνολο δεδομένων S

ite επίσης προβλεφθεί από προγνωστικός μας με βάση τις πληροφορίες των ναρκωτικών στην S

tr. 8 ακρίβεια πρόβλεψης ελήφθησαν και τα οποία απαριθμούνται στη στήλη 4 του Πίνακα 2, από το οποίο μπορούμε να δούμε ότι η 1

ακρίβεια πρόβλεψης προκειμένου st ήταν 59.09%, ενώ η ακρίβεια 2

ου πρόβλεψη ώστε ήταν 29.55%. Για την καλύτερη αξιολόγηση της μεθόδου, η πρόβλεψη Ακρίβεια σε κάθε είδος καρκίνου για τις 8 προβλέψεις προκειμένου υπολογίστηκαν από την εξίσωση. 9 και αναφέρονται στη σειρά 18-25 στον Πίνακα 3. Ο μέσος αριθμός των καρκίνων που φαρμάκων σε S

ite μπορεί να θεραπεύσει ήταν 1.32 (58/44), γεγονός που υποδηλώνει ότι αν αυτοί κάνουν πρόβλεψη με τυχαία εικασίες, το μέσο ποσοστό επιτυχίας θα είναι 16,5%, το οποίο είναι πολύ χαμηλότερο από το 1

ης ακρίβεια πρόβλεψης προκειμένου λαμβάνεται με τη μέθοδο μας. Επειδή ο μέσος αριθμός των ενδείξεων φαρμάκου ήταν 1,32, η πρώτη πρόβλεψη 2 τάξη κάθε δείγματος σε S

ite θεωρήθηκε. Σύμφωνα με την Εξ. 10, 67,24% της πραγματικής καρκίνων είχαν προβλεφθεί σωστά από τις 2 πρώτες προβλέψεις τάξης.

Σύγκριση με άλλες μεθόδους

Για να υποδείξει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου μας για την πρόβλεψη των φαρμάκων κατά του καρκίνου ενδείξεις, κάποια άλλα μεθόδους χτίστηκαν για να κάνουν τη σύγκριση.

Η μέθοδος που βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς που περιγράφεται στην ενότητα «Η μέθοδος βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς» διεξήχθη σε S

tr με την απόδοσή του αξιολογείται με δοκιμή σουγιάς. Οι 8 ακρίβεια πρόβλεψης που υπολογίζεται από την εξίσωση. 8 εισήχθησαν στη στήλη 2 του Πίνακα 4, από το οποίο μπορούμε να δούμε ότι η 1

ακρίβεια πρόβλεψης ης τάξης ήταν 41.38%. Είναι πολύ χαμηλότερο από το 1

ης ακρίβεια πρόβλεψης τάξης του 55.93% που λαμβάνεται με τη μέθοδο που βασίζεται στην χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις. Επίσης, για τα ναρκωτικά στην S

te και S

ite, ενδείξεις καρκίνου είχαν προβλεφθεί από μοριακή περιγραφείς σε S

tr. Οι ακρίβειες πρόβλεψη εισήχθησαν στη στήλη 3 και 4 στον πίνακα 4. Σε λεπτομέρειες, η 1

ης τάξης ακρίβεια πρόβλεψης για S

te και S

ite ήταν 55,56% και 44,19%, αντίστοιχα. Σε σύγκριση με τις ακρίβειες πρόβλεψη 55,56% για S

te και 59.09% για S

ite χρησιμοποιώντας χημικές αλληλεπιδράσεις, που εκτελούνται στο ίδιο επίπεδο σε S

te, και χημικές αλληλεπιδράσεις είναι πολύ καλύτερη από ό, τι χημικές περιγραφές στη S

ite. Επιπλέον, θεωρήσαμε τα πρώτα 2-παραγγελία, 4-παραγγελία και 2-παραγγελία προβλέψεις για S

tr, S

te, και S

ite λόγω του μέσου αριθμού των καρκίνων ότι τα ναρκωτικά σε αυτά τα σύνολα δεδομένων μπορεί να θεραπεύσει. Το ποσοστό της πραγματικής καρκίνων ότι τα δείγματα σε S

tr, S

te, και S

ite μπορεί να θεραπεύσει καλύπτονται από αυτές τις προβλέψεις ήταν 51,39%, 58,82% και 49,12%, αντίστοιχα, οι οποίες ήταν όλες χαμηλότερες από ό, τι η αντίστοιχα ποσοστά από 61,04%, 61,76% και 67,24%, αντίστοιχα, που λαμβάνεται με τη μέθοδο που βασίζεται σε χημικές-χημικές αλληλεπιδράσεις. Ως εκ τούτου, η μέθοδος που βασίζεται σε χημικές αλληλεπιδράσεις ήταν ανώτερη από τη μέθοδο που βασίζεται στη μοριακή περιγραφείς.

Η

Όπως περιγράφεται στις τρεις ανωτέρω ενότητες, η απόδοση της μεθόδου μας ήταν πολύ καλύτερη από εκείνη των τυχαίων εικασίες , η οποία τυχαία μια ένδειξη καρκίνου σε ένα φάρμακο ερώτημα. Εδώ, μια άλλη μέθοδος τυχαίας εικασίες εφαρμόστηκε για να αξιολογηθεί η μέθοδος μας από μια διαφορετική άποψη. Για κάθε φάρμακο ερώτημα

d

q

, επιλέξαμε τυχαία μια ένωση του φαρμάκου στο σύνολο εκπαίδευσης, λένε

d

, και αποδίδεται αλήθεια καρκίνους που

δ

μπορεί να θεραπεύσει να

d

q

,

δηλαδή

οι προβλεπόμενες καρκίνους του

d

q

ήταν ίδιες με τις αληθινές καρκίνους που

δ

μπορεί κέρασμα. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει καμία πληροφορία σειρά με τις προβλεπόμενες υποψήφια καρκίνους για κάθε δείγμα, τα μέτρα που προβλέπονται από το τμήμα «Επικύρωση και αξιολόγησης» δεν μπορεί να αξιολογήσει την απόδοση αυτής της μεθόδου. Έτσι, Ανάκληση και ακριβείας [30], [31] χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογήσουν τις επιδόσεις του, η οποία μπορεί να υπολογιστεί από την. (12), όπου είναι ο αριθμός των σωστών προέβλεψε καρκίνων για το

i

-ου ένωση φαρμάκου, αντιπροσωπεύει τον αριθμό των καρκίνων που το

i

-ου φαρμακευτική ένωση μπορεί να θεραπεύσει, αντιπροσωπεύει τον αριθμό των προβλεπόμενων καρκίνων για το

i

-ου φαρμακευτικής ένωσης, και

Ν

είναι συνολικός αριθμός των δειγμάτων που ελέγχθηκαν.

Η μέθοδος τυχαία εικασία που περιγράφονται στην παραπάνω παράγραφο διεξήχθη σε S

tr με την απόδοσή του αξιολογείται με δοκιμή σουγιάς. Η ακρίβεια και η ανάκληση ήταν 15,29% και 16,88%, αντίστοιχα. Για τα προβλεπόμενα αποτελέσματα για S

TR με χημική-χημικές αλληλεπιδράσεις, η 1

πρόβλεψη ώστε st κάθε δείγματος επιλέχθηκαν, απόκτηση Ακρίβεια 55.93% και ανάκληση του 42,86%, η οποία ήταν πολύ υψηλότερη από την μέθοδο της τυχαίας εικασία .

είναι εύκολο να δούμε ότι η μέθοδος μας εξαρτώνται βαθιά στις βαθμολογίες εμπιστοσύνη των χημικών-χημικές αλληλεπιδράσεις. Για να ελέγξετε τη σημασία αυτών των βαθμολογιών, ανταλλάξαμε τυχαία τις βαθμολογίες εμπιστοσύνη κάποιων αλληλεπιδράσεων. Με βάση τις τυχαίες μεταθέσεις, τα δεδομένα αξιολογήθηκαν με δοκιμή Jackknife σχετικά με την εκπαίδευση του συνόλου δεδομένων S

tr. Η 1

ακρίβεια πρόβλεψης προκειμένου st ήταν 23,73%, ενώ τα άλλα ακρίβεια πρόβλεψης των 2

ου, 3

ου, …, 8

ου πρόβλεψη ώστε ήταν 18,64%, 11,86%, 18,64%, 20,34%, 15,25%, 13,56%, 8,47%, αντίστοιχα. Έχει παρατηρηθεί ότι η 1

ης τάξης ακρίβεια πρόβλεψης που λαμβάνονται με τυχαία μετάθεση ήταν πολύ χαμηλότερο από το 55.93% που λαμβάνεται με χημικές αλληλεπιδράσεις. Επιπλέον, οι 8 ακρίβεια πρόβλεψης δεν ακολούθησε μια φθίνουσα τάση με την αύξηση του αριθμού παραγγελίας, υποδεικνύοντας ότι οι υποψήφιες καρκίνοι δεν ήταν τοποθετημένα καλά. Αυτό εμπλέκει που θα πετύχει η εμπιστοσύνη είναι πολύ σημαντική για τις προβλέψεις.

Συζήτηση

26 1

ης προβλέψεις προκειμένου ήταν «λάθος» στο σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης, δηλαδή, οι προβλεπόμενες ενδείξεις καρκίνου του αυτά τα φάρμακα δεν είχαν καταγραφεί στην KEGG. Αυτά τα 26 τα ναρκωτικά και 1 προβλέψεις τους προκειμένου

ου ήταν διαθέσιμα στον Πίνακα S3. Ωστόσο, ορισμένες αναφορές ανέφεραν ότι 23 από αυτά τα 26 φάρμακα ήταν πραγματικά αποτελεσματική για «λάθος» ενδείξεις τους, και ήταν το ίδιο με 3 από τα 4 φάρμακα στο σύνολο δεδομένων δοκιμής επικύρωσης (Βλέπε Πίνακα S3 για τους λεπτομερείς 4 φάρμακα και 1 τους

st πρόβλεψη σειρά) και 13 από τα 18 φάρμακα στον ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων δοκιμής (Βλέπε πίνακα S3 για αναλυτικές 18 ναρκωτικά και

πρόβλεψη σειρά τους 1 st). Έτσι, ελπίζουμε ότι το μοντέλο πρόβλεψης μας μπορεί να προσφέρει κάποιες πληροφορίες της επανατοποθέτησης των ναρκωτικών. Στις παραγράφους που ακολουθούν, θα παρατίθενται κάποιες αναφορές για την υποστήριξη προβλέψει τα αποτελέσματά μας.

Είκοσι τρεις Λάθος Προβλεπόμενη Ζεύγη ναρκωτικών και Ένδειξη στο σύνολο δεδομένων Κατάρτισης

Cisplatin-Καρκίνοι του αιμοποιητικό και λεμφικό ιστούς.

Cisplatin (KEGG ID: D00275), «πενικιλλίνη φαρμάκων κατά του καρκίνου», είναι ευρέως συνταγογραφείται για πολλές θεραπείες καρκίνου, όπως των όρχεων, των ωοθηκών, της ουροδόχου κύστης, του πνεύμονα, καρκίνος του στομάχου, και το λέμφωμα [32], [33 ], [34]. Prasad

et al.

Διερευνήθηκε η επίδραση της σισπλατίνης για λέμφωμα του Ντάλτον, και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει πλήρη υποχώρηση του ασκίτη λεμφώματος Dalton σε ποντίκια [35].

ιφωσφαμίδη-καρκίνοι του αιμοποιητικού και λεμφοειδείς ιστούς.

ιφοσφαμίδη (D00343) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία των γεννητικών κυττάρων καρκίνου των όρχεων, καρκίνος του τραχήλου, μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα μη-Hodgkin, και ούτω καθεξής [36]. Εξωλεμφαδενικής φυσικών φονικών /Τ-κυτταρικό λέμφωμα, ρινική τύπου (ENKL) είναι ο ιός που σχετίζεται με κακοήθειες λεμφικών Epstein-Barr, και οι ασθενείς με σταδίου IV, υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ENKL έχουν μελαγχολική προγνώσεις. Yamaguchi

et al.

Διερευνηθεί μια νέα SMILE σχήμα, συμπεριλαμβανομένου του στεροειδούς δεξαμεθαζόνη, μεθοτρεξάτη, ιφωσφαμίδη, L-ασπαραγινάση, και ετοποσίδη, και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το χαμόγελο ήταν αποτελεσματικό για αυτό το είδος της νόσου [37], [38] .

λομουστίνη-καρκίνους των αιμοποιητικών και λεμφοειδών ιστών.

λομουστίνη (D00363) είναι ένα συστατικό της χημειοθεραπείας συνδυασμού για τη θεραπεία πρωτογενών και μεταστατικών όγκων του εγκεφάλου, και επίσης χρησιμοποιείται ως δευτερεύουσα θεραπεία για πυρίμαχα ή υποτροπιάζουσα νόσο του Hodgkin [39]. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι λομουστίνη μπορούν να θεωρηθούν για τη θεραπεία του σκύλου λεμφώματος σε σκύλους [40], [41], [42], [43], αν και επάγεται κοινές αλλά όχι απειλητική για τη ζωή τοξικότητα [44].

Mitotane-καρκίνοι του ουροποιητικού συστήματος και των ανδρικών γεννητικών οργάνων.

Mitotane (D00420) είναι το φάρμακο πρώτης γραμμής για το μεταστατικό καρκίνωμα του φλοιού των επινεφριδίων [45], [46], [47], καθώς επίσης και που χρησιμοποιούνται για την επικουρική θεραπεία μετά την αφαίρεση του πρωτογενούς όγκου [48]. Ωστόσο, η θεραπεία με μιτοτάνη μπορεί να προκαλέσει κάποιες παρενέργειες, όπως η ανεπάρκεια των επινεφριδίων και ανδρικού υπογοναδισμού [49].

προκαρβαζίνη-Καρκίνοι του αιμοποιητικό και λεμφικό ιστούς

προκαρβαζίνη (D00478) χρησιμοποιείται. Για τη θεραπεία ανθρώπινο λευχαιμίες [50].