Abstract

Αρτηριακή ισχαιμία και αιμορραγία συνδέονται με bevacizumab, έναν αναστολέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα που χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου. Ως ειδικές μορφές της αρτηριακής ισχαιμίας και αιμορραγία, εγκεφαλοαγγειακά συμβάντα όπως του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ισχαιμικά επεισόδια και αιμορραγία του ΚΝΣ είναι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, η αυξημένη αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια δεν έχουν ομοιόμορφα αναφερθεί από προηγούμενες μελέτες. Νέες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) έχουν αναφερθεί τα τελευταία χρόνια και γι ‘αυτό προέβη σε up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση των RCT για να χαρακτηρίσει πλήρως τον κίνδυνο της αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια με bevacizumab. Ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων PubMed, Web of Science, και της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας συνέδρια για να προσδιορίσει τις σχετικές κλινικές δοκιμές μέχρι τον Φεβρουάριο του 2014. Επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται υποψήφιους τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν απευθείας σχέση ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν αγωγή με και χωρίς μπεβασιζουμάμπη. Συνολικά 12.917 ασθενείς από 17 τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο ελέγχου, με ένα σχετικό κίνδυνο 3,28 (95% CI, 1,97 έως 5,48). Οι κίνδυνοι του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία του ΚΝΣ ήταν αυξημένες σε σύγκριση με τον έλεγχο, με την ΕΑ του 3.22 (95% CI, 1,71 έως 6,07) και 3,09 (95% CI, 1,36 – 6,99), αντίστοιχα. Κίνδυνος μεταβάλλεται με το bevacizumab δόση, με ΕΑ του 3.97 (95% CI, 2,15 έως 7,36) και 1,96 (95% CI, 0,76 έως 5,06) σε 5 και 2,5 mg /kg /εβδομάδα, αντίστοιχα. Υψηλότεροι κίνδυνοι παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (RR, 6,42? 95% CI, 1,76 – 35,57), και κανένας σημαντικός κίνδυνος παρατηρήθηκε σε άλλους τύπους όγκων. Εν κατακλείδι, η προσθήκη bevacizumab αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, συμπεριλαμβανομένου του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία του ΚΝΣ. Ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλει με bevacizumab δόση και τον τύπο του όγκου

Παράθεση:. Ζούο PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) Αυξημένος κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν αγωγή με bevacizumab: A μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10.1371 /journal.pone.0102484

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 1η Απριλίου 2014? Αποδεκτές: 19 Ιουν 2014? Δημοσιεύθηκε: 15 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Ζούο et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίζεται από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (No81370468). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η υπερέκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) έχει παρατηρηθεί σε διάφορους τύπους όγκων και συνδέεται με μια χειρότερη πρόγνωση των ασθενών [1]. VEGF δεσμεύει και ενεργοποιεί μια κινάση τυροσίνης υποδοχέα, διέγερση της ανάπτυξης των αιμοφόρων αγγείων, η οποία παίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη, εισβολή και τη μετάσταση των όγκων. Η διακοπή της σηματοδότησης VEGF είναι μια σημαντική εστίαση των νέων θεραπευτικών καρκίνου. Bevacizumab, ένα εξανθρωπισμένο ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι VEGF, εγκρίθηκε για πρώτη φορά στις ΗΠΑ το 2004 για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού. Μέχρι σήμερα, η bevacizumab έχει εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC), προχωρημένο μη πλακώδους καρκίνου μη μικροκυτταρικό πνεύμονα (NSCLC), του γλοιοβλαστώματος και μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (MRCC).

η bevacizumab έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο αρτηριακής ισχαιμίας και σοβαρή αιμορραγία [2], [3], [4]. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία απόδειξη που υποστηρίζουν μια ένωση με αυξημένη ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια ή αιμορραγία στο ΚΝΣ, τους συγκεκριμένους τύπους αρτηριακής ισχαιμίας και αιμορραγία. Ranpura et al. διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση το 2010 και διαπίστωσε ότι η bevacizumab αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακής ισχαιμίας? Ωστόσο, ο κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου με bevacizumab δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από εκείνη των ελέγχων [5]. Ομοίως, το 2010, Hapani et al. ανέφεραν ότι ο κίνδυνος αιμορραγίας του ΚΝΣ με bevacizumab εμφανίστηκε να είναι χαμηλή [3]. Carden et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν δίκη ανέφεραν αποδείξεις που υποστηρίζουν έναν αυξημένο κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της αντι-VEGF θεραπεία, ακόμη και παρουσία των μεταστάσεων CNS [6]. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με κακοήθεια, και αν και σπάνια, είναι απειλητική για τη ζωή. αιμορραγία του ΚΝΣ αναφέρθηκε ότι είναι η αιτία του θανάτου σε ένα τρίτο των ασθενών που εμφάνισαν αιμορραγία [7]. Ως εκ τούτου, είναι επιτακτική ανάγκη να μάθετε αν οι εγκεφαλοαγγειακές διαταραχές αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα της bevacizumab θεραπείας.

Οι νέες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων ετών [8], [9], [10], [11 ], [12]. Αν και δεν είναι σημαντικά διαφορετική όταν συγκρίθηκε με την ομάδα ελέγχου, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει μια υψηλότερη συχνότητα της ισχαιμίας του ΚΝΣ ή αιμορραγία στο ΚΝΣ με bevacizumab [8], [9], [10]. Θεωρούμε ότι η ατομική δοκιμές μπορεί να είναι περιορισμένες σε αριθμό ασθενών και ότι οι προηγούμενες μετα-αναλύσεις δεν ήταν αρκετά μεγάλη για να αποκαλύψει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με bevacizumab. Για την περαιτέρω κατανόηση των θεμάτων αυτών, πραγματοποιήσαμε ένα up-to-ημερομηνία, ενδελεχή βιβλιογραφική έρευνα και μετα-ανάλυση για να χαρακτηρίσει την επίδραση της bevacizumab για την εμφάνιση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με καρκίνο.

Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Πραγματοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη αναζήτηση των παραπομπών από PubMed μεταξύ του Ιανουαρίου του 1966 και Φεβρουάριο 2014, χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «bevacizumab», «Avastin», και «καρκίνωμα /του καρκίνου». Η αναζήτηση περιορίστηκε σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Ψάξαμε επίσης περιλήψεις και εικονικές παρουσιάσεις συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας συνέδρια που πραγματοποιήθηκαν μεταξύ Ιανουαρίου 2004 και Νοεμβρίου 2013, χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά «bevacizumab» ή «Avastin» και «τυχαία». Μια ανεξάρτητη έρευνα με τη χρήση του Web βάση δεδομένων παραπομπή της Επιστήμης επίσης για να διασφαλιστεί ότι δεν κλινικές δοκιμές είχαν χαθεί. Η αναζήτηση περιορίστηκε αρχικά σε Αγγλικά δημοσιεύματα στον άνθρωπο. Θα προβληθεί τους καταλόγους αναφοράς που περιλαμβάνονται μελέτες και σχετικές δημοσιεύσεις. Τα αποτελέσματα ήταν τότε το χέρι έψαξε για τις επιλέξιμες μελέτες. Τα αποτελέσματα διπλό έλεγχο και διαιτησία από ένα δεύτερο ερευνητή.

Επιλογή Μελέτη

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν η bevacizumab συμβάλλει στην ανάπτυξη του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων ή αιμορραγία του ΚΝΣ σε ασθενείς με καρκίνο. Ως εκ τούτου, επιλέξαμε για ανάλυση μόνο εκείνα τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που έχουν απευθείας σύγκριση ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με και χωρίς bevacizumab. Δοκιμές που συνάντησε είχαν συμπεριληφθεί τα ακόλουθα κριτήρια: (1) υποψήφιο φάσης ΙΙ και ΙΙΙ τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο, (2) τυχαιοποιημένες ανάθεση των συμμετεχόντων στη μπεβασιζουμάμπη θεραπεία ή έλεγχο εκτός από την τρέχουσα χημειοθεραπεία και /ή βιολογικό παράγοντα, (3 ) άμεση σύγκριση των ασθενών με και χωρίς μπεβασιζουμάμπη θεραπεία με διαθέσιμα στοιχεία για το ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια ή αιμορραγία του ΚΝΣ.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγησης της ποιότητας

δεδομένα αφαίρεσης πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (PYZ και YWL ) για την αποφυγή λαθών κατά την επεξεργασία των δεδομένων, αφαίρεση, και τις ενδεχόμενες διαφορές μεταξύ αναθεωρητές επιλύθηκαν με συναίνεση. Για κάθε μελέτη, εξάγαμε τις ακόλουθες πληροφορίες: το όνομα πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, δοκιμαστική φάση, υποκείμενη κακοήθεια, ο αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών, σκέλη θεραπείας, διάμεση παρακολούθηση και bevacizumab δόση. CNS ισχαιμικά επεισόδια και αιμορραγία του ΚΝΣ ορίστηκαν και αξιολογήθηκαν σύμφωνα με κοινά κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου ορολογία για ανεπιθύμητες ενέργειες (έκδοση 1, 2 ή 3), το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε καρκίνο κλινικές δοκιμές (Πρόσθετη αρχείο, Πίνακας S1) [13] . Έκδοση 1 χρησιμοποιήθηκε σε 1 δοκιμή [14]? έκδοση 2 χρησιμοποιήθηκε σε 3 δοκιμές [15], [16], [17]? έκδοση 3 χρησιμοποιήθηκε σε 12 δοκιμές [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] , [24], και η μία από τις δοκιμές δεν διευκρίνισε [25]. Μικρά παραλλαγή υπάρχει μεταξύ αυτών των εκδόσεων στην κατάταξη του ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια και αιμορραγία του ΚΝΣ. Τα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση των αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ελήφθησαν από το προφίλ ασφαλείας της κάθε μελέτης. Κριτήρια αξιολογήθηκαν ως προς την ποιότητα, συμπεριλαμβανομένων τυχαίας επιλογής και απόκρυψης κατανομή, τύφλωση, το μέγεθος του δείγματος, οι αποκλεισμοί μετά την τυχαιοποίηση, και διαφορετικά μήκη της παρακολούθησης [26].

Στατιστική Ανάλυση

STATA 12.0 (STATA Corp , College Station, Texas) και RevMan 5 (https://ims.cochrance.org/revman/download) χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική ανάλυση. Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, ο αριθμός των ασθενών με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab εκχυλίστηκαν από τα προφίλ ασφαλείας των επιλεγμένων κλινικών δοκιμών. Το ποσοστό των ασθενών με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και τα 95% ΚΠ προήλθαν από κάθε δοκιμή. Υπολογίσαμε επίσης τις ΕΑ και των πιστωτικών ιδρυμάτων της αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε bevacizumab έναντι των ελέγχων. Για να διερευνήσει μια σχέση δόσης-αποτελέσματος, bevacizumab θεραπεία περαιτέρω διαιρείται σε χαμηλή δόση (2,5 mg /kg ανά εβδομάδα) και υψηλή δόση (5 mg /kg ανά εβδομάδα). Ο χαρακτηρισμός της χαμηλής έναντι υψηλής δόσης είναι σχετικά αυθαίρετη. Πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύσεις υποομάδων τύπο του αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και υποκείμενη κακοήθεια.

Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση ποσοτικοποιηθεί με την

I

2 Στατιστική (100% * [ ,,,0],Q-

df

] /Q), η οποία υπολογίζει το ποσοστό της συνολικής διακύμανσης σε όλες τις μελέτες που οφείλεται στην ετερογένεια παρά ευκαιρία [27]. Αν το

I

2 τιμή ήταν μεγαλύτερη από 50%, η υπόθεση της ομοιογένειας κρίθηκε άκυρη, και το μοντέλο τυχαίων δράσεων αναφέρθηκε μετά τη διερεύνηση των αιτιών της ετερογένειας. Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων αναφέρθηκε [28]. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με Begg και δοκιμές Egger [29], [30]. Ένα δύο-ουρά P-value & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Πληθυσμός και Ποιότητας

Η αρχική μας έρευνα απέδωσε συνολικά 376 κλινικές μελέτες σχετικές με bevacizumab. . Μετά τον αποκλεισμό άρθρα ανασκόπησης, φάσης Ι, μελέτες ενός σκέλους φάσης ΙΙ, αναφορές περιστατικών, μετα-αναλύσεις, μελέτες παρατήρησης, τυχαιοποιημένες μελέτες με τα δύο χέρια που περιέχει bevacizumab, και τα δεδομένα δεν επαρκούν για την αξιολόγηση αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, επιλέξαμε 17 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η λεπτομερής διαδικασία επιλογής απεικονίζεται στο Σχήμα 1.

Η

Τα χαρακτηριστικά της κάθε RCT παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η αρχική κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group για τους περισσότερους ασθενείς ήταν μεταξύ 0 και 1. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν επαρκή παραμέτρους της λειτουργίας των οργάνων, την πήξη και την αιματολογική. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, μη ελεγχόμενη υπέρταση, σοβαρές μη-επούλωση πληγών, σε μείζονα χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων 28 ημερών, αιμορραγική διάθεση ή σημαντική διαταραχή της πήξης, η μετάσταση στον εγκέφαλο, ή γνωστή ασθένεια του ΚΝΣ? εφόσον απαιτείται παρεντερική ενυδάτωση ή διατροφή? ή αν λάμβαναν συγκεκριμένα φάρμακα πιστεύεται ότι αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Η

Εμείς δεν κάνουν διάκριση μεταξύ υψηλής και όλων των βαθμών του ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια ή αιμορραγία του ΚΝΣ, όπως πολύ λίγες μελέτες σχετικά με όλα- βαθμού ή χαμηλού βαθμού (βαθμός 1-2) ισχαιμία του ΚΝΣ ή αιμορραγία. Όλες οι RCT που αναφέρθηκαν ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων, όπως υψηλή (βαθμός 3-5). Μια RCT αναφερθεί all-βαθμού αιμορραγία του ΚΝΣ [12], και μία RCT δεν αναφέρει κανένα βαθμό [24], όλες οι άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες ανέφεραν αιμορραγίας του ΚΝΣ, όπως υψηλής ποιότητας.

Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ένας έλεγχος ή bevacizumab ομάδα, με δύο μελέτες με τρία σκέλη έκαστο των οποίων έχει δύο ομάδες bevacizumab-αγωγή [10], [17], στην οποία οι ασθενείς έλαβαν διαφορετικούς συνδυασμούς. Οκτώ δοκιμές ήταν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτες [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], και το υπόλοιπο των δοκιμών είχαν ενεργού ελέγχου [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. Η ποιότητα όλων των δοκιμών ήταν αποδεκτή.

Κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Εντοπίστηκαν συνολικά 12.917 ασθενείς από 17 τυχαιοποιημένες μελέτες και περιλαμβάνονται για ανάλυση. Μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε μπεβασιζουμάμπη, η μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι η περίληψη συχνότητα των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ήταν 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), όπως φαίνεται στον πίνακα 2.

Η

οι παρατηρούμενες συχνότητες των αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια με bevacizumab μπορεί να έχει επηρεαστεί από άλλους συγχυτικούς παράγοντες, όπως η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, υποκείμενη κακοήθεια, υπέρταση, διαβήτη, υπερλιπιδαιμία, και τα φάρμακα. Για να εκτιμηθεί η ιδιαίτερη συμβολή του bevacizumab στον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και να αποκλείσει την επίδραση των παραγόντων σύγχυσης, θα προσδιορίζεται το συνολικό RR της αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια από τις τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη πρότυπο αντινεοπλασματική θεραπεία.

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 16 τυχαιοποιημένες μελέτες (μία μελέτη δεν είχε συμπεριληφθεί στον τελικό υπολογισμό του σχετικού κινδύνου, επειδή ούτε ο έλεγχος ούτε η bevacizumab ομάδες εμφάνισαν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Δεν ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση παρά σαφής διαφορά στον τύπο του όγκου και σχετίζονται με τη θεραπεία (Σχήμα 2). Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, η περίληψη συνολική RR για τη bevacizumab έναντι του ελέγχου ήταν 3,28 (95% CI, 1,97 έως 5,48). Έτσι, bevacizumab βρέθηκε να αυξάνει τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού γεγονότα σημαντικά.

Η συνολική RR των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων που υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το οικόπεδο διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συνολικά αποτελέσματα των δοκιμών που περιλαμβάνονται. Μία δοκιμή δεν είχε συμπεριληφθεί στον τελικό υπολογισμό του σχετικού κινδύνου [23], επειδή ούτε ο έλεγχος ούτε οι ομάδες bevacizumab είχαν τα γεγονότα.

Η

Κίνδυνος ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και ΚΝΣ Αιμορραγία

Μεταξύ οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε bevacizumab, μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι η συχνότητα εμφάνισης του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων ήταν 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), με την υψηλότερη συχνότητα (1,9%) που παρατηρήθηκε στη δοκιμή κακόηθες μεσοθηλίωμα [18] και η χαμηλότερη συχνότητα (0,2%) βρέθηκε σε ορθοκολικό καρκίνο δοκιμή [17] (Πίνακας 2). Η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας του ΚΝΣ ήταν 0,3% (95% CI, 0,1% -0,5%), με την υψηλότερη συχνότητα (1,4%) που παρατηρήθηκαν σε μια δοκιμή γλοιοβλάστωμα [8] και το χαμηλότερο συχνότητα (0,1%) βρέθηκαν σε ένα δίκη του καρκίνου των ωοθηκών . [25]

Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, η RR του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων ήταν αποφασισμένος να είναι 3,22 (95% CI: 1,71 – 6,07) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Σχήμα 3). Η RR της αιμορραγίας του ΚΝΣ προσδιορίστηκε να είναι 3,09 (95% CI: 1,36 – 6,99) σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Ως εκ τούτου, οι ΕΑ του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία του ΚΝΣ σε ασθενείς που έλαβαν bevacizumab ήταν 222% και 209% μεγαλύτερη από τη θεραπεία ελέγχου, αντίστοιχα. Αυτό το εύρημα πρότεινε ότι η bevacizumab αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία του ΚΝΣ.

Οι ΕΑ του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων (Α) και αιμορραγία του ΚΝΣ (Β) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το οικόπεδο διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συνολικά αποτελέσματα των δοκιμών που περιλαμβάνονται.

Η

Κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και Όγκων Τύπος

Οι ασθενείς με διαφορετικούς όγκους μπορεί να είναι σε διαφορετικούς κινδύνους από αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια οφείλονται σε διαφορές στην βιολογία του όγκου και των συναφών θεραπείες. Ως μια διερευνητική ανάλυση, στρωματοποιημένη ανάλυση διεξήχθη με βάση την υποκείμενη κακοήθεια. Η υψηλότερη συχνότητα των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων βρέθηκε σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα (1,9%, 95% CI 0,7 έως 4,4), ενώ η χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών (0,1%, 95% CI 0,1-0,3).

Αξίζει να σημειωθεί ότι, ο σχετικός κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ήταν 6,42 (95% CI, 1,76 έως 35,57) για τον μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab σε σύγκριση με το μάρτυρα (Πίνακας 2).

αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και bevacizumab Δόση

Θα εκτιμηθεί αν η δόση της bevacizumab συνδέεται με τον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Μια μετα-ανάλυση διεξήχθη για τον υπολογισμό του RR που συνδέεται με bevacizumab σε 2,5 ή 5 mg /kg /εβδομάδα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η RR των αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια για bevacizumab σε 2,5 mg /kg /εβδομάδα ήταν 1,96 (95% CI, 0,76 έως 5,06) όταν χρησιμοποιούν τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 4896 ασθενών. Η RR των αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε 5 mg /kg /εβδομάδα ήταν 3,97 (95% CI, 2,15 – 7,36), όταν χρησιμοποιεί το 12 τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 7.809 ασθενών. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι ο κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια με bevacizumab ήταν δοσοεξαρτώμενη (Σχήμα 4).

Περίληψη των ΕΑ της αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη σε 2 · 5 mg /kg ανά εβδομάδα (Α) ή 5 mg /kg ανά εβδομάδα (Β), οι οποίες υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων. Οι περιοχές των τετραγώνων είναι ανάλογη με τα βάρη που χρησιμοποιούνται για το συνδυασμό των δεδομένων. Το οικόπεδο διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συνολικά αποτελέσματα των δοκιμών που περιλαμβάνονται.

Η

Δημοσίευση Bias

Χρησιμοποιήσαμε δοκιμές Begg και Egger για να καθορίσει την παρουσία της προκατάληψης δημοσίευση όσον αφορά το πρωτεύον τελικό σημείο μας (RR της αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Οι δίπλευρη π-τιμές ήταν 0,452 και 0,187 για Begg και δοκιμές Egger του, αντίστοιχα. Έτσι, δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε.

Συζήτηση

Οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ανάπτυξη των αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, όπως η πνευμονική εμβολή και έμφραγμα του μυοκαρδίου [31], μετά από μπεβασιζουμάμπη θεραπεία. Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες σχετικά με τις επιπτώσεις της bevacizumab στη εγκεφαλικό αγγειακό σύστημα [32]. Η μελέτη μας έδειξε ότι bevacizumab συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (RR, 3,28? 95% CI, 1,97 – 5,48), συμπεριλαμβανομένου του ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων (RR, 3,22? 95% CI, 1,71 έως 6,07) και αιμορραγία του ΚΝΣ ( RR, 3,09? 95% CI, 1,36 έως 6,99). Η κλινική σημασία των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς καρκίνου είναι εμφανής λόγω της σύνδεσής τους με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Όπως bevacizumab χρησιμοποιείται εκτενώς σε ρουτίνα θεραπεία του καρκίνου και κλινικές δοκιμές, είναι σημαντικό να βελτιωθεί η διάγνωση και τη διαχείριση των εγκεφαλοαγγειακών παρενέργειες της bevacizumab. Η μελέτη αυτή μπορεί να βοηθήσει τους γιατρούς και τους ασθενείς να κατανοήσουν σωστά τον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα στην μπεβασιζουμάμπη θεραπεία.

Οι μηχανισμοί εμπλέκονται στην προδιάθεση για θρόμβωση και αιμορραγία μετά την αναστολή της σηματοδότησης VEGF. VEGF όχι μόνο προάγει πολλαπλασιασμό ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλά επίσης διεγείρει την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η αναστολή της VEGF θα μπορούσε έτσι να βλάψουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα αναγεννητική ικανότητα, οδηγώντας σε θρόμβωση ή αιμορραγία [33]. VEGF διαδραματίζει επίσης έναν ρόλο στην αγγειακή προστασία, με αποτελέσματα σε ενδοθηλιακά κύτταρα προκαλείται μέσω αντι-αποπτωτική, αντι-φλεγμονώδεις και προ-επιβίωσης αποτελέσματά της. Bevacizumab μπορεί να αυξήσει την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, καταστρέφοντας τα αιμοφόρα αγγεία στον εγκέφαλο. VEGF αυξάνει την παραγωγή του ΝΟ και προστακυκλίνης και καταστέλλει οδών που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, την απόπτωση, και πήξη [34]. Οι μειώσεις των NO και προστακυκλίνης μπορεί να προδιαθέσει τους ασθενείς για θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επιπλέον, bevacizumab αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο της υπέρτασης σε ασθενείς με καρκίνο [35], [36]. Η συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών υπέρτασης σε ασθενείς που λαμβάνουν bevacizumab είναι 23,6%, και παρατεταμένη υπέρταση αλλάζει μόνιμα την αρχιτεκτονική των αιμοφόρων αγγείων, καθιστώντας τα στενά, δυσκαμψία, παραμορφωμένα και άνιση και συνεπώς πιο ευάλωτες στις διακυμάνσεις στην πίεση του αίματος. Η υψηλή αρτηριακή πίεση, συμβάλλει σημαντικά στην αιμορραγία του ΚΝΣ.

Προς το παρόν, εξακολουθεί να υπάρχει αντιπαράθεση ως προς το αν Bevacizumab αυξάνει τον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Η σύνδεση της bevacizumab με αυξημένους κινδύνους ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία του ΚΝΣ μπορεί να έχουν υποτιμηθεί από τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις. Ranpura et al. περιλαμβάνονται πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες αναφέρουν ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο 2003-2010 και απέδειξε ότι η RR ανάπτυξης εγκεφαλικού επεισοδίου με bevacizumab ήταν 1,37 (95% CI: 0,67 – 2,79) [5]. Carden et al. έδειξαν ότι ακόμη και με την παρουσία γνωστών εγκεφαλικών μεταστάσεων, αντι-VEGF θεραπεία φαίνεται να είναι ασφαλής, χωρίς καταγεγραμμένες επεισόδια ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας [6]. Σε μια μετα-ανάλυση που διεξήχθη από Hapani et al. συμπεριλαμβανομένων δύο τυχαιοποιημένες μελέτες, το 2010, η RR αιμορραγίας του ΚΝΣ με bevacizumab ήταν 6,01 (95% CI 0,72 έως 50,0) [3]. Θεωρήσαμε ότι η αποτυχία να ανιχνεύσει τον αυξημένο κίνδυνο με bevacizumab στο ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια και αιμορραγία του ΚΝΣ ήταν πιθανόν λόγω του περιορισμένου αριθμού των κλινικών δοκιμών που περιλαμβάνονται σε αυτές τις αναλύσεις υποομάδων.

Νέα τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια των τελευταίων χρόνια. Εμείς συλλέγονται συνολικά 17 τυχαιοποιημένες μελέτες αναφέρουν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Έντεκα από αυτές τις RCT που αναφέρθηκαν ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια, και οκτώ αναφερθεί αιμορραγία του ΚΝΣ. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι οι κίνδυνοι ΚΝΣ ισχαιμικών επεισοδίων και αιμορραγία CNS αυξήθηκαν πάνω από τρεις φορές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab συγκριτικά με τους μάρτυρες. Είναι σημαντικό, ο κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ που έλαβαν bevacizumab δεν εκτιμήθηκε πλήρως. Τα στοιχεία λείπουν στη μεταστατική ρύθμιση, επειδή οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν αποκλειστεί σε μεγάλο βαθμό από τις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ.

Εμείς διερευνηθεί η σχέση μεταξύ της δόσης bevacizumab και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Δείξαμε ότι η υψηλής δόσης bevacizumab (5 mg /kg /εβδομάδα) αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, με μια RR 3,26 (95% CI, 1,81 – 5,86) σε σύγκριση με τους ελέγχους, ενώ bevacizumab χαμηλής δόσης (2.5 mg /kg /εβδομάδα) δεν το έκανε, με μια RR 1,71 (95% CI, 0,62 έως 4,70). Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι ο αυξημένος κίνδυνος της bevacizumab που σχετίζονται με τα γεγονότα αγγειακά εγκεφαλικά είναι δοσοεξαρτώμενη.

Αυτή η μελέτη έδειξε επίσης ότι ο κίνδυνος αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια με bevacizumab μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τον τύπο του όγκου. Ο κίνδυνος ήταν σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που έλαβαν bevacizumab (RR, 6,42? 95% CI, 1 · 16 – 35,57). Το αποτέλεσμα αυτό είναι σύμφωνο με αυτό που απευθύνεται σε μια μελέτη κοόρτης σε ασθενή με καρκίνο σταδίου IV του παχέος δημοσιεύθηκε το 2012 [37]. Το υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλοαγγειακών συμβάντων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο μπορεί να σχετίζεται με τις επικουρικές θεραπείες που έλαβαν οι ασθενείς, που έχουν γνωστές παρενέργειες αγγειακά εγκεφαλικά [14], [17]. Μια άλλη πιθανή εξήγηση είναι ότι το επίπεδο VEGF ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με mCRC σε σύγκριση με άλλες μορφές καρκίνου [38]. Δεν σημαντικό κίνδυνο βρέθηκε για άλλους τύπους όγκων. Σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα, η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας του ΚΝΣ ήταν υψηλό (1,4%? 95% CI, 0,7% -2,2%) [8]. Χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία μπορεί να συνεισφέρει σε αυτήν την υψηλή συχνότητα σε ασθενείς γλοιοβλάστωμα [39]. Για να διαπιστωθεί οριστικά ότι η bevacizumab αυξάνει τον κίνδυνο αγγειακών εγκεφαλικών συμβαμάτων σε τύπους όγκων εκτός mCRC, επιπλέον τυχαιοποιημένες μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται.

τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ ήταν αυστηρά κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν δεν έχουν επαρκείς παραμέτρους της λειτουργίας των οργάνων, την πήξη και την αιματολογική. Ως εκ τούτου, οι τυχαιοποιημένες μελέτες από την έκθεσή μας περιλαμβάνονται σπάνια ασθενείς με αρχική σημαντική μη ελεγχόμενη υπέρταση ή προηγούμενο ιστορικό αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Είναι κατανοητό ότι το ποσοστό των αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια θα μπορούσε να είναι ακόμη υψηλότερη σε μια πραγματική ζωή με υποκείμενη αγγειακή [2] συνοδά νοσήματα. Για τους ασθενείς που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη, οι γιατροί θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί για τυχόν ενδείξεις αγγειακών εγκεφαλικών διαταραχών. Εάν ένα αγγειακό εγκεφαλικό περίπτωση έχει εντοπιστεί, άμεση αξιολόγηση και θεραπεία είναι δικαιολογημένη.

Η μελέτη μας είχε αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, λόγω του αριθμού των RCT σε κάθε τύπο όγκου ήταν περιορισμένη, δεν είχαμε καθορίσει την ακριβή τύπο του όγκου που συνδέεται με σημαντικό κίνδυνο. Αρκετοί τύποι όγκων που περιλαμβάνονται μόνο μία RCT, όπως ο καρκίνος του προστάτη, μεσοθηλίωμα, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του μαστού και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων. Περαιτέρω τυχαιοποιημένες μελέτες απαιτούνται. Δεύτερον, όλες οι μελέτες διεξήχθησαν σε διάφορα ιδρύματα, καθώς και την ικανότητα να ανιχνεύουν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια μπορεί να διαφέρουν μεταξύ αυτών των ιδρυμάτων, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιθανή προκατάληψη καταγραφής ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συχνότητα των αγγειακών εγκεφαλικών γεγονότα έδειξαν σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται. Υπολογισμός χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίων δράσεων για την εκτίμηση της επίπτωσης μπορεί να ελαχιστοποιήσει αυτό το θέμα. Τα ΕΑ που αναφέρθηκαν από όλες τις μελέτες ήταν εξαιρετικά μη-ετερογενή. Τρίτον, αυτό ήταν μια μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε σε επίπεδο μελέτης και συνεισφερόντων παραγόντων και ειδικοί παράγοντες κινδύνου στο επίπεδο του ασθενούς, δεν θα μπορούσε, επομένως, να αξιολογηθούν και να ενσωματωθούν στην ανάλυση. Ουσιαστική διαφοροποίηση υπάρχει μεταξύ αυτών των δοκιμών λόγω της επιλογής του ασθενούς (εντοπισμένη νόσο στη δίκη Allegra και μεταστατικής νόσου σε άλλες δοκιμές), τον τύπο του όγκου, δοκιμαστική φάση και ταυτόχρονη θεραπεία. Τέλος, θα μπορούσε να υπάρξει μια πιθανή χρονική διάρκεια παρατήρησης προκατάληψη, επειδή η bevacizumab συνδέεται συχνά με την παρατεταμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας δείχνει ότι η νέα bevacizumab αντι-αγγειογενετική παράγοντας σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων τόσο του ΚΝΣ ισχαιμικά επεισόδια και αιμορραγία του ΚΝΣ, σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. Ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλλει με τον τύπο του όγκου, με υψηλότερους κινδύνους που παρατηρείται σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις του bevacizumab. Οι μελλοντικές μελέτες συνιστάται να διερευνήσει τη μείωση του κινδύνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. κοινά κριτήρια ορολογίας εκδόσεις

Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου 1-3 για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s002

(DOC)