Αφηρημένο

Ογκογένεση είναι μια δυναμική βιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει διακριτές καρκινικών κυττάρων υποπληθυσμών πολλαπλασιάζονται με διαφορετικούς ρυθμούς και διαμετατρέποντας μεταξύ τους. Στην εργασία αυτή προτείνεται ένα μαθηματικό πλαίσιο της δυναμικής του πληθυσμού που θεωρεί τόσο διακριτικό ρυθμούς ανάπτυξης και μεσοκυττάρια μεταβάσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων πληθυσμών. μαθηματικό πλαίσιο μας έδειξαν ότι και οι δύο την ανάπτυξη και την μετάβαση επηρεάσει την αναλογία των καρκινικών κυττάρων υποπληθυσμών αλλά ο τελευταίος είναι πιο σημαντική. Εμείς προέρχεται τον όρο ότι οι διαφορετικοί τύποι των καρκινικών κυττάρων μπορεί να διατηρήσει διακριτικό υποπληθυσμών και εμείς επίσης να εξηγήσει γιατί εκεί υπάρχει πάντα μια σταθερή σταθερή αναλογία μετά την κυτταρική διαλογή με βάση την υποτιθέμενη δείκτες επιφάνειας. Η αναλογία κλάσματος των κυττάρων μπορεί να μετατοπιστεί από την αλλαγή, είτε τα ποσοστά αύξησης των υποπληθυσμών (επιλογή Δαρβινισμού) ή από το περιβάλλον-οδηγίες μεταβάσεις (επαγωγή Lamarckism). Αυτή η εικόνα μπορεί να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τη δυναμική της ετερογένειας των καρκινικών κυττάρων και να μας οδηγήσει σε νέες στρατηγικές για να ξεπεράσει την αντίσταση φάρμακο για τον καρκίνο

Παράθεση:. Zhou JX, Pisco AO, Qian Η, Huang S (2014) nonequilibrium πληθυσμός Dynamics του φαινοτύπου Μετατροπή καρκινικά κύτταρα. PLoS ONE 9 (12): e110714. doi: 10.1371 /journal.pone.0110714

Επιμέλεια: Gergely Szakacs, Ουγγρική Ακαδημία Επιστημών, Ουγγαρία

Ελήφθη: 24 Μαρ, 2014? Αποδεκτές: 20 Σεπτέμβρη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 1 Δεκέμβρη, 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το National Science Foundation υπό Grant Νο PHY11-25915 και iCore (Alberta, Καναδάς). Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Συν-συγγραφέας Sui Huang είναι μια Συντακτική μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου PLoS ONE. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE Editorial πολιτικές και κριτήρια.

Εισαγωγή

Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου, όσο και την ανάπτυξη ομοιοστατική δραστηριότητες, τα καρκινικά κύτταρα υποβάλλονται σε φαινοτυπικές αλλαγές, όπως η διαφοροποίηση των κυττάρων, το ανοσοποιητικό ενεργοποίηση κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους απόκρισης, ή επιθηλιακά σε μεσεγχυματικά μετάβασης (EMT). Ένας διακόπτης της κρατικής κυττάρων οδηγείται από τις αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης του γονιδιώματος σε επίπεδο που ακολουθούν χαρακτηριστικά πρότυπα. Για παράδειγμα, σε απόκριση σε ένα σήμα που προάγει τη διαφοροποίηση, ένας πληθυσμός των ανώριμων προγονικών κυττάρων εκφράζει πρωτεΐνες

τα Χ και Υ

, τα οποία συνδέονται με την διαφοροποιημένη κατάσταση ( «δείκτης διαφοροποίησης») και που απαιτείται για τις φυσιολογικές λειτουργίες του τα διαφοροποιημένα κύτταρα (Εικ. 1Α). Το ρυθμιστικό δίκτυο γονιδίων (GRN) συντονίζει τις αλλαγές στα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που εφαρμόζουν συγκεκριμένη φαινοτυπική πολιτείες των κυττάρων. GRN περιγράφει πώς οι ρυθμιστικές γονίδια ελέγχουν μία έκφραση του άλλου σε έναν προκαθορισμένο τρόπο, η οποία κωδικοποιείται στο γονιδίωμα (Εικ. 1Β). Μπορούμε έτσι να αντιπροσωπεύει μια κατάσταση κυττάρου με πρότυπο έκφρασης του από τα

n

γονίδια όπου είναι η δραστηριότητα έκφραση του τόπου του γονιδίου ποσοτικοποιείται στο επίπεδο του γενωμικού τόπου, είτε με τη μορφή των μεταγραφών ή πρωτεϊνών. Λόγω της εγγενούς μη γραμμικότητες της δυναμικής αυτών των δικτύων, μια πλούσια δομή του κράτους χώρο (χώρος όλων των συνθέσεων του) με πολλαπλές προσέλκυση περιοχές ( «multistability» = συνύπαρξη πολλαπλών σταθερών καταστάσεων) Προκύπτει έτσι ώστε κάθε περιοχή να προσελκύσει χάρτες σε μια ξεχωριστή κύτταρο φαινότυπο ή τη συμπεριφορά, όπως φαίνεται στο Σχ. 1C. Οι λεκάνες έλξης κατακερματίσουν χώρου κατάστασης του δικτύου και να οδηγήσει σε ασυνεχές σταθερές καταστάσεις – σύλληψη ουσιώδεις ιδιότητες των κυτταρικών τύπων [1]. Η θεωρία, πρότεινε για πρώτη φορά πάνω από 50 χρόνια πριν [2], [3], ότι (μεγάλων διαστάσεων) «ελκυστές» αντιπροσωπεύουν τους διαφόρους τύπους κυττάρων των οργανισμών μεταζώων χτίστηκε το θεμέλιο για την κατανόηση της δυναμικής των κυττάρων μεταβατική κατάσταση και τον πληθυσμό των κυττάρων.

Α. Τρεις κυττάρων κράτη με διακριτές γονιδιακή έκφραση και. B. Το ρυθμιστικό κύκλωμα γονίδιο του Χ και Υ προσδιορίζει τρεις πολιτείες των κυττάρων. C. Κάθε κατάσταση σχετίζεται με ρυθμό ανάπτυξης αντίστοιχα. Τρία κράτη μετάβαση στο άλλο με τα ποσοστά αλληλομετατροπή.

Η

Ένα κελί είναι η στοιχειώδης μονάδα σε ένα πληθυσμό του οποίου η γέννηση, ο θάνατος και η μετατροπή εκδηλώσεις αποτελούν τη βάση της δυναμικής του πληθυσμού. Πολλές μελέτες περιγράφουν την κυτταρική μετάβαση χρησιμοποιώντας ένα master εξίσωση είτε στη διακριτή φορμαλισμό, όπως Boolean δίκτυα [4], [5], ή στη συνεχή φορμαλισμό των απλών εξισώσεων διαφοροποίησης (διαφορικών εξισώσεων) [6] – [8]. Η υπόθεση της μάζας διατήρηση χρησιμοποιείται γενικά σε μοντέλα εμπνευσμένα από τις εξισώσεις ρυθμό στη χημεία. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η κυτταρική πολλαπλασιασμός παραβιάζει την διατήρηση μάζας. Η αναχώρηση από τη μαζική διατήρησης αλλάξουν αυθόρμητα την πυκνότητα πιθανότητας στην έλλειψη εισροής /εκροής από /προς το κράτος. Αυτή η έννοια είναι κεντρικής σημασίας για την κατανόηση του σχηματισμού του ιστού αφού η δυναμική του πληθυσμού των κυττάρων γίνει δυναμική μη ισορροπίας. Η αναλογία μεταξύ των κλασμάτων των κυττάρων που αντιστοιχούν σε διαφορετικούς φαινοτύπους πλέον πλησιάζει άνευ όρων μια σταθερή κατάσταση, λαμβάνοντας υπόψη τόσο τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τη μετάβαση των κυττάρων. Μαζί με τον ρυθμό μετάβασης, η καθαρή αύξηση των κυττάρων (πολλαπλασιασμός μείον θάνατοι) αλλάζει επίσης την αφθονία των κυττάρων σε κατάσταση attractor και κατά συνέπεια επηρεάζει το κατεχόμενο ποσοστό των κρατών attractor, αλλάζοντας τη συνολική διαμόρφωση του ιστού.

Στη βιολογία του πληθυσμού, κυρίως στη μελέτη της δυναμικής εξέλιξης, πολλοί ερευνητές έχουν μοντελοποιηθεί ετερογενείς πληθυσμοί διακριτών ειδών που διαφέρουν σε «fitness» [9]. Ένα συνδέονται στενά με μαθηματική θεωρία της δυναμικής των πληθυσμών των κυττάρων είναι η θεωρία Luria-Delbrück, που ξεκίνησε από Luria και Delbrück και εκτεταμένα αναπτύχθηκαν αργότερα από Lea και Coulson, Kendall, Bartlett, Armitage και Κούκλα και πολλοί άλλοι [10], [11]. Συνήθως σε αυτά τα μοντέλα, ο πληθυσμός ετερογένεια οφείλεται στην ποικιλία των γονότυπων που παράγονται από γενετικές μεταλλάξεις, αντί των multistability και μη γενετικές ( «επιγενετική») μεταβάσεις μεταξύ πολλών κρατών attractor. Αυτά τα κλασικά μοντέλα εξέλιξη των κυτταρικών πληθυσμών που έχουν παίξει σημαντικό ρόλο στην ανάλυση της σωματικής εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων, που πιστεύεται ότι είναι η κύρια κινητήρια δύναμη της εξέλιξης του καρκίνου [9], [12]. Ωστόσο, τα μοντέλα αυτά σιωπηρά υποθέτουν μια χαρτογράφηση ένα-προς-ένα μεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου και να αναλάβει τυχαίες γενετικές μεταλλάξεις ως μηχανισμός για την αλλαγή του φαινοτύπου των κυττάρων.

Οι πρόσφατες εξελίξεις στο κελί επαναπρογραμματισμό των θηλαστικών και των κυττάρων δια-έχουν υπογραμμίσει τη σημασία της multistability και την κατάσταση μη γενετικό κύτταρο μεταβάσεις με αποτέλεσμα τη δυναμική των πληθυσμών των κυττάρων μη γενετικές [13], [14]. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα μη-γενετική δυναμική θα οδηγήσει σε μοντέλα που διαφέρουν από την κλασική μοντέλα γενετική του πληθυσμού στα ακόλουθα σημεία:

Αναστρεφόμενα

μεταβάσεις: αυτές οι μεταβάσεις είναι συχνά περίπου συμμετρικά, ενώ οι μεταλλάξεις στο παραδοσιακό μοντέλο είναι συνήθως μη αναστρέψιμη?

Συχνές

μεταβάσεις:. ρυθμός μετάβασης είναι συχνά στην ίδια κλίμακα χρόνου όπως διαίρεση χρόνου ή ακόμα πιο γρήγορα, ενώ το ποσοστό μετάλλαξης ανά θέση είναι πολύ πιο αργή από το ρυθμό διαίρεσης

οι μεταβάσεις δεν είναι αυστηρά μη-Λαμαρκιανή. Μπορούν να προκληθεί σε ένα ελεγχόμενο (σκόπιμη) ή ανεξέλεγκτο τρόπο, ενώ οι μεταλλάξεις σκηνοθεσία τυχαία και τα ποσοστά τους δεν είναι εύκολα ρυθμιζόμενους.

Η

Το επίκεντρο αυτής της εργασίας είναι η δυναμική της κυτταρικής σύνθεσης ενός αυξανόμενου καρκινικού κυττάρου πληθυσμός. Πιο συγκεκριμένα, την μελέτη της δυναμικής της σχετικής αφθονίας των διακριτούς υποτύπους των καρκινικών κυττάρων. Μπορούμε επίσης να συζητήσουμε τις προϋποθέσεις για ένα πληθυσμό καρκινικών κυττάρων για τη διατήρηση του σταθερού λόγου και διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Τέλος μελετάμε πώς ρυθμούς μετάβασης και της ανάπτυξης επηρεάζουν την αναλογία υποπληθυσμό όταν κυτταρικός πληθυσμός φθάνει σε ισορροπία. Δεδομένου ότι η πραγματική καινοτομία αυτής της έρευνας είναι να εισαγάγει το ρυθμό ανάπτυξης εξαρτώμενη από την κατάσταση στο κελί μεταβατική κατάσταση, σε γενικές γραμμές αυτό το μοντέλο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει την κυτταρική διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, ή οποιαδήποτε δυναμική του πληθυσμού κυττάρου στο οποίο ανάπτυξη και τη μετάβαση δύο παίζουν σημαντικούς ρόλους στην ίδια κλίμακα

μοντέλο πληθυσμό κυττάρων για τη μετάβαση και την ανάπτυξη Dynamics:. δύο φαινότυποι

Ξεκινάμε με ένα απλό μοντέλο του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων με δύο φαινοτύπους. Υποθέτουμε ότι διτροπική επίπεδα έκφρασης δεικτών μπορούν να διαμορφώσουν το ρυθμό ανάπτυξης. Η διακριτοποίηση ενός κυτταρικού πληθυσμού με συνεχώς διανέμονται τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης σε δύο κράτη, και, ιδιοποιείται να συλλάβει τις χαρακτηριστικές δυναμική των πληθυσμών. Μη γραμμικών δυναμικών συστημάτων έχουν συνήθως σταθερές σταθερές καταστάσεις (ελκυστές) και το σύστημα θα πρέπει να επιστρέψει στην ελκυστές υπό ευλόγως μικρές διαταραχές. Η δυναμική του επιστροφή στους ελκυστές ή αποκατάσταση της ισορροπίας μετά από διαταραχή είναι συνήθως μια βασική ιδιότητα των μη γραμμικών δυναμικών συστημάτων. Μας βοηθά να κατανοήσουμε το μηχανισμό της πολλά ενδιαφέροντα βιολογικά φαινόμενα στη βιολογία, όπως πολυμορφισμός, ομοιόσταση κ.λπ. Εδώ μπορούμε πρώτα να δημιουργήσει τις προϋποθέσεις για τη συνύπαρξη των δύο φαινοτύπων χαρακτηρίζοντας τόσο την ύπαρξη ενός λόγου σταθερής κατάστασης από αυτά δύο τύποι και οι δυναμικές που διέπουν την αποκατάσταση της ισορροπίας

Δημοτικό μοντέλο:. δύο-φαινότυπο δυναμική του πληθυσμού των κυττάρων

Θεωρούμε τη δυναμική ενός πληθυσμού κυττάρων με δύο διαμετατρέποντας κράτη ( «υποπληθυσμών «) και με σχετική αφθονία και, τα οποία έχουν τη δική τους ποσοστά γεννήσεων, ο θάνατος και τα ποσοστά μετάβασης κατάστασης. Τα καθαρά ποσοστά αύξησης (οι ποσότητες εύκολα μετριέται) είναι και, αντίστοιχα. Τα δυναμική των πληθυσμών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων τόσο κυτταρική ανάπτυξη και μεταβατική κατάσταση περιγράφεται από το αντίστοιχο σύνολο των εξισώσεων: (1)

Εξ. (1) εκπροσώπηση της μήτρας δίνεται από: (2) όπου είναι ένας πίνακας με τα δύο της ανάπτυξης και τους όρους μετάβασης. Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι μόνο το καθαρό ρυθμός ανάπτυξης μπορεί να μετρηθεί αξιόπιστα σε καλλιέργεια κυττάρων. Αν είναι ιδιοτιμές του στην Εξ. (2), η γενική λύση αυτού του γραμμικού συστήματος ODE είναι: (3)

Η μακροπρόθεσμη δυναμική συμπεριφορά του δυναμικού συστήματος στη συνέχεια προσδιορίζεται από τα δύο ιδιοτιμές. Υπάρχουν δύο διαφορετικές συμπεριφορές, αν οι ιδιοτιμές είτε έχουν αντίθετα πρόσημα ή το ίδιο πρόσημο. Όταν οι δύο ιδιοτιμές έχουν αντίθετα πρόσημα, δηλαδή, ο όρος ανάπτυξης που σχετίζονται με την αρνητική ιδιοτιμή φθίνει εκθετικά. Σε αυτήν την περίπτωση οι δύο κυτταρικοί πληθυσμοί έχουν ουσιαστικά τον ίδιο ρυθμό ανάπτυξης, η οποία ορίζεται από τη θετική ιδιοτιμή μόνο με διαφορετικούς προ-παράγοντες

A

11 (όταν

) και

A

22

(

όταν

). Αυτό δείχνει ότι μόνο ένας υποπληθυσμός μπορεί να επιβιώσει ανεξάρτητα, ενώ ο δεύτερος υποπληθυσμός ζει ως παράγωγο του άλλου.

Όταν οι δύο ιδιοτιμές έχουν τα ίδια συμπτώματα, δηλαδή, θα πρέπει να εξετάσει κατά πόσον είναι είτε θετικά είτε αρνητικά . Αν και οι δύο ιδιοτιμές είναι θετικοί, οι δύο υποπληθυσμούς επιβιώσει μαζί. Μακροπρόθεσμα οι δύο πληθυσμοί θα αυξηθούν με τον ίδιο ρυθμό, που ορίζεται από τη μεγαλύτερη ιδιοτιμή. Τέλος, αν και οι δύο ιδιοτιμές είναι αρνητικές, τότε και οι δύο υποπληθυσμών εξαφανιστεί μαζί. Μαθηματικά, αφού το γινόμενο των δύο ιδιοτιμές είναι η ορίζουσα του πίνακα

T

, η κατάσταση για τις δύο ιδιοτιμές που έχουν το ίδιο σημείο μπορεί να γραφτεί ως: (4)

Ως εκ τούτου, εάν οι ρυθμοί ανάπτυξης και για τις δύο φαινοτύπους είναι πολύ μεγαλύτερη από ό, τι τα κρατικά μετατροπές, δηλαδή, τότε οι δύο υποπληθυσμοί μπορούν και οι δύο να επιβιώσουν μόνοι τους. Ωστόσο, εάν ένας από τους δύο πληθυσμούς έχει ποσοστό μετάβασης μεγαλύτερη από ρυθμό διαίρεσης του, ο πληθυσμός αυτός μπορεί να επιβιώσει μόνο ως «

παράγωγο» του άλλου (δεδομένου ότι εξαρτάται από την «ανάστροφη ροή» από την άλλη) . Αυτή η απλή μαθηματική παρατήρηση έχει επιπτώσεις στην αντίσταση μη γενετικές φάρμακο (persistors) [15], [16]. Εάν οι τιμές μετατροπής των δύο υποπληθυσμών είναι πολύ μεγαλύτερα από τα αντίστοιχα ποσοστά ανάπτυξής τους, η διάκριση των δύο διακριτών φαινοτύπων κυττάρων γίνεται θολή. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αυτήν την περίπτωση καμία από τις υποπληθυσμών μπορεί να επιβιώσει μόνο του. Μπορούμε να θεωρήσουμε αυτά τα δύο πληθυσμούς ως ένα ενιαίο με ένα μέσο ρυθμό ανάπτυξης της. Έτσι, εξετάζοντας τα ποσοστά μετάβασης σε καθεστώτα δεν θεωρείται στη δυναμική του πληθυσμού μετάλλαξη που βασίζεται (λόγω μεταλλάξεις είναι σπάνια), μπαίνουμε σε ένα δυναμικό σύστημα που είναι σχετικές με την δυναμική του πληθυσμού των κυττάρων στα οποία κυριαρχούν οι μετατροπές μη γενετικό φαινότυπο.

μπορούμε να καθοριστεί η αναλογία του πληθυσμού μεταξύ των δύο υποπληθυσμών σε αυτό το καθεστώς. Δεδομένου ότι μακροπρόθεσμα τόσο την ανάπτυξη των πληθυσμών δίνεται από τον όρο με τις μεγαλύτερες ιδιοτιμή, δηλαδή, ο λόγος τους είναι ουσιαστικά

A

21 /Α

22

. Η δυναμική της συνέχειας (5)

Ως εκ τούτου, ο λόγος κλάσμα σταθερής κατάστασης του είναι (6), στο οποίο συμβολίζουμε ως το καθαρό ποσοστό αύξησης διαφορικό σε σχέση με εκείνη του διαιρείται με το ρυθμό μετάβασης από έως. Ενώ η αναλογία του πληθυσμού γίνεται σε στάση, και οι δύο πληθυσμοί και μπορούν να αναπτυχθούν επ ‘αόριστον. Αυτό το αποτέλεσμα αποκλίνει από την κλασσική δυναμική των πληθυσμών στην οποία η συνύπαρξη των δύο πληθυσμών των διαφορετικών ρυθμών ανάπτυξης δεν είναι σταθερή λόγω της μετατροπής μιας κατεύθυνσης (μετάλλαξη). Στην πραγματικότητα, οι πρόσφατες εργασίες για κλωνική (ισογονιδιακές) καρκίνος κυτταρικών πληθυσμών έδειξαν ότι συνήθως αποτελείται από αρκετές αλληλομετατροπή διακριτών υποπληθυσμών που σχετίζονται με βιολογικά σχετικές λειτουργικές ιδιότητες, όπως βλαστικά συμπεριφορά τύπου, τα ναρκωτικά εκροή ικανότητα [14], [17] και διαφοροποίηση [13]. Η εκθετική ανάπτυξη σε μια σταθερή αναλογία

r *

συμφωνεί επίσης με την παρατήρηση ότι τα κύτταρα τα οποία συνεχώς μεταβιβάσθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων κρατήσει τη σταθερή αναλογία μεταξύ των υπο-τύπων? ο συνολικός ρυθμός αύξησης του πληθυσμού είναι συνέχεια δίνεται από: (7)

Το ερώτημα τώρα είναι: Μπορούμε να ποσοτικοποιήσει τις διαφορετικές επιρροές από την παρατηρούμενη σταθερή αναλογία των κυττάρων από τα ποσοστά ανάπτυξης και τη μετάβαση; Μια πιθανή βιολογική ερμηνεία είναι ότι οι αλλαγές σε και ως προς το άλλο αντιπροσωπεύουν απόκλιση φυσικής κατάστασης σε ένα δεδομένο περιβάλλον, το οποίο θα μπορούσε να προωθήσει Δαρβινική επιλογή. Κατά μήκος της ίδιας γραμμής, οι αλλαγές στην μπορεί να αντιπροσωπεύει Λαμαρκιανή διδασκαλίας, υπό την έννοια ότι ένα συγκεκριμένο περιβάλλον μπορεί να επιβάλει διαφοροποιημένους συντελεστές μετάβασης μεταξύ διαφορετικών φαινοτύπων. Αυτό προσφέρει ένα απλό μαθηματικό πλαίσιο για να περιγράψει τη σχετική συμβολή των Δαρβινική επιλογή και Λαμαρκιανή διδασκαλίας στη μετατόπιση αναλογίες πληθυσμού κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του όγκου κάτω από τη χημειοθεραπεία.

Re-ισορροπίας των δύο φαινοτύπων κυτταρικό πληθυσμό

Είναι εύκολος για να ληφθεί η χρονική πορεία για τη δυναμική του νέου ισορροπία των υποπληθυσμών με την εύρεση της ολοκληρωμένη λύση για την Εξ. (5). Για τη διευκόλυνση της ένταξης, να αλλάξουμε τη μεταβλητή και να την ενσωματώσει από την αρχική αναλογία του πληθυσμού των κυττάρων με την αναλογία σε οποιαδήποτε αυθαίρετη στιγμή: (8)

Δεδομένου ότι, όταν δίνεται από την Εξ. (6), έχουμε

(9)

Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι η εκ νέου ισορροπία χρόνος είναι με τη σειρά της. Μπορούμε, επίσης, σημείο αναφοράς αυτή η εξίσωση με δύο ακραίες περιπτώσεις των οποίων τα ποσοστά μετάβασης είναι προφανής. Ο αρχικός ρυθμός για την εκ νέου ισορροπία αρχίζοντας με ένα καθαρό υποπληθυσμό, δηλαδή, δίνεται από: (10), ενώ το αρχικό ποσοστό για την εκ νέου ισορροπία αρχίζοντας με καθαρό, δηλαδή, μπορεί να γραφτεί ως εξής: (11)

Στη γενική περίπτωση, το ποσοστό εκ νέου ισορροπία είναι μια δυναμική διαδικασία που συνδυάζει τόσο την Εξ. (10) και (11). Eq. (5) προβλέπει επίσης ότι υπάρχουν δύο τύποι της δυναμικής ξανά ισορροπία. Η δεξιά πλευρά του Εξ. (5) φθάνει στο μέγιστό της στο (12) με το ποσοστό (13)

Ως εκ τούτου, εάν, δηλαδή η διαφορά των ρυθμών ανάπτυξης είναι μεγαλύτερο από τη διαφορά των ποσοστών μετάβασης, περιμένει κανείς ότι η εκ νέου εξισορρόπηση μπορεί να είναι περιγράφεται από μια σιγμοειδή καμπύλη κατά μήκος του χρόνου. Το ποσοστό για την εκ νέου ισορροπία αυξάνει με το χρόνο μέχρι, που ακολουθείται από ένα ποσοστό μειώνεται. Αυτό φαίνεται στο Σχ. 2Α και 2Γ. Ωστόσο, εάν, δηλαδή η διαφορά των ρυθμών ανάπτυξης είναι μικρότερη από τη διαφορά των ποσοστών μετάβασης, ο ρυθμός της δυναμικής νέου ισορροπία, ξεκινώντας από το

r

= 0, μειώνεται μονοτονικά με το χρόνο. Στην περίπτωση αυτή, η χρονική πορεία της εκ νέου εξισορρόπησης ακολουθεί μια εκθετική κινητική κορεσμού (αυξάνεται μονοτονικά πριν φθάσει τον κορεσμό), όπως φαίνεται στο Σχ. 2Β και 2D.

Α. ποσοστά διαφορική κυτταρική ανάπτυξη είναι μεγαλύτερα από τα ποσοστά διαφορικό κελί μετάβασης. Ο χρόνος παράγωγο της αναλογίας των κυττάρων είναι αμονότονα πριν φτάσει στο σταθερή αναλογία. Β ρυθμούς διαφορική κυτταρική ανάπτυξη είναι μικρότερο από το ποσοστό διαφορικό κελί μετάβασης. Ο χρόνος παράγωγο της αναλογίας των κυττάρων μειώνεται μονοτονικά πριν φτάσει στο σταθερή αναλογία. Γ δυναμική κυττάρων εκ νέου ισορροπία είναι σιγμοειδές για την κατάσταση που φαίνεται στο μ.Χ. δυναμική κυττάρων εκ νέου ισορροπία είναι υλικοτεχνική για την κατάσταση που απεικονίζεται στο Β

Η

Μοντέλο πληθυσμό κυττάρων για τη μετάβαση και την ανάπτυξη Dynamics:

Μ

-Phenotypes

Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των πολυκύτταρων οργανισμών, συνήθως περισσότερο από δύο τύπους κυττάρων που σχηματίζεται. Αυτό εισάγει ποιοτικά νέα ακίνητα που δεν φαίνεται στο κλασικό υπόδειγμα μετάβασης των δύο κρατών. Να μελετήσει αυτό το φαινόμενο, επεκτείναμε μαθηματικό φορμαλισμό μας πάνω στο κελί φαινοτύπων: (14)

Εδώ είναι ο αντίστοιχος αριθμός των κυττάρων των φαινοτύπων στον πληθυσμό των κυττάρων. Κάθε φαινότυπο έχει ένα αντίστοιχο ρυθμό ανάπτυξης? είναι τα ποσοστά μετάβασης κατάστασης από το φαινότυπο των κυττάρων

i

με τον φαινότυπο

ι

. Δεδομένου ότι αυτό είναι ένα γραμμικό σύστημα, το δεξί χέρι από την πλευρά της μπορεί να αναλυθεί ως άθροισμα ενός διαγώνιος πίνακας και μία μήτρα Markov. Η μορφή πίνακα της Εξ. (14) μπορεί να γραφτεί ως: (15)

Εδώ είναι μια θετική διαγώνιος πίνακας με τους ρυθμούς ανάπτυξης και είναι μια μήτρα Markov που αποτελείται από τα ποσοστά μετάβασης. Το ποσό της κάθε στήλης είναι μηδέν οφείλεται στην αρχή της διατήρησης της ροής. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν τουλάχιστον μία μηδενική ιδιοτιμή για τη μήτρα Markov, το οποίο εγγυάται ότι υπάρχει μια σταθερή κατάσταση, αν το σύστημα είναι ένα δυναμικό σύστημα μετάβασης-μόνο (

G

= 0). Εάν τα ποσοστά ανάπτυξης δεν είναι μηδενικά, θα υπάρξει μια σταθερή κατάσταση για σχετική αναλογία κυττάρων αντί απόλυτος αριθμός των κυττάρων, που φαίνεται στην εξίσωση που ακολουθεί. Στη συνέχεια, μπορεί να καθοριστεί η μαθηματική σχέση μεταξύ του ρυθμού ανάπτυξης και μετάβασης, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση διακριτές επιγενετικές φαινοτύπους και τη σταθερή αναλογία των κυττάρων. Εάν η μήτρα έχει ιδιοτιμές, τότε η γενική λύση της Εξ. (15) είναι (16)

Εδώ είναι σταθερές προσδιορίζονται από τις αρχικές συνθήκες του δυναμικού συστήματος. Κάθε υποπληθυσμός είναι ο γραμμικός συνδυασμός των μερικών λειτουργιών εκθετικής ανάπτυξης. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχει μη τετριμμένη σταθερή κατάσταση, όπως συμβαίνει στην περίπτωση των μεταβατικών μόνο δυναμική, δηλαδή αυτό το γραμμικό σύστημα αντιπροσωπεύει ένα ιδανικό κόσμο με άφθονη θρεπτικά συστατικά στα οποία τα κύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν επ ‘αόριστον.

Η συνύπαρξη ή συν-εξαφάνιση του

m

ξεχωριστή υποπληθυσμούς κυττάρων απαιτεί ιδιοτιμές που ικανοποιούν ή. Επειδή θέλουμε ο πληθυσμός των κυττάρων για τη διατήρηση των διακριτών φαινοτύπων, οι ρυθμοί ανάπτυξης για όλους τους φαινότυπους πρέπει να είναι πολύ μεγαλύτερο από το άθροισμα των κρατικών μετατροπές: για, οι υποπληθυσμοί μπορούν να επιβιώσουν μόνοι τους. Ωστόσο, εάν ένας από τους πληθυσμούς έχει ποσοστό μετάβασης μεγαλύτερη από το ρυθμό ανάπτυξής της, ο πληθυσμός αυτός μπορεί να επιβιώσει μόνο ως «

παράγωγο» των άλλων (όπως και πάλι εξαρτάται από την «ανάστροφη ροή» από τους άλλους) . Αν, από την άλλη πλευρά, όλοι οι υποπληθυσμοί έχουν ποσοστά μετατροπών πολύ μεγαλύτερη από ρυθμούς ανάπτυξης τους, η διάκριση των πολλαπλών διακριτών φαινοτύπων κύτταρο γίνεται θολή. Σε αυτή την περίπτωση θα υπάρχει μόνο ένα πληθυσμό κυττάρων με υποπληθυσμών γρήγορα τη μετάβαση μεταξύ τους, και λόγω του ότι κανένα από τα υποπληθυσμών μπορεί να επιβιώσει μόνη της.

Βιολογικά Παραδείγματα και Διερμηνείας

Σε αυτό το το τμήμα που πρόκειται να διδάξουν τις έννοιες που περιγράφονται παραπάνω χρησιμοποιώντας πειραματικά δεδομένα της δυναμικής των πληθυσμών των καρκινικών κυττάρων. Είναι γνωστό ότι οι μεμονωμένοι όγκοι φιλοξενούν πολυάριθμες κυτταρικές φαινότυποι και το καθένα έχει διαφορετικές φαινότυπο βιολογικές ιδιότητες, όπως ρυθμούς ανάπτυξης, τις ικανότητες μετανάστευση και τις απαντήσεις του φαρμάκου. Για παράδειγμα, ο καρκίνος βλαστοκύτταρα συνήθως σχετίζονται με τον όγκο έναρξης, μετάσταση και αντοχής φαρμάκου. Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που αντιμετωπίζει η έρευνα για τον καρκίνο είναι η αντίσταση των ναρκωτικών. Υπάρχουν δύο υποθέσεις για την προέλευση της αντίστασης στη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία [18]. Η πρώτη υπόθεση προτείνει την προ-ύπαρξη ανθεκτικών στα φάρμακα υποπληθυσμοί, τα οποία είναι σε θέση να επιβιώσουν σε παρουσία του φαρμάκου και να επεκτείνει τη διάρκεια και μετά τη φαρμακευτική αγωγή. Η δεύτερη υπόθεση υποθέτει ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι φαινοτυπικά πλαστικό και ικανή να διέρχονται μεταξύ ναρκωτικά ευαίσθητα και ανθεκτικά στα φάρμακα κράτη. Σε προηγούμενες μελέτες μας [19] έχουμε ως πρότυπο την απόκριση οξείας λευχαιμικών κυττάρων HL60 σε χημειοθεραπευτική φάρμακα για τη διάκριση αυτών των δύο πιθανούς μηχανισμούς αντοχής φαρμάκου. Δεδομένου ότι συστατική έκφραση του

ABC

μεταφορείς συνήθως συνδέεται με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα, μετρήσαμε την έκφραση και τη δραστικότητα του

ABCB1 /MDR1

μεταφορέα πριν και μετά την φαρμακευτική αγωγή. Βρήκαμε ότι εντός του πληθυσμού HL60 κυττάρων υπάρχουν δύο υποπληθυσμών, MDR1

Χαμηλή και MDR1

Υψηλή, τα οποία συσχετίζονται αντίστοιχα με χαμηλή ή υψηλή επιβίωση με την παρουσία του φαρμάκου (εικ.3). Οι δύο υποπληθυσμών μπορεί αυθόρμητα να αλληλομετατρέπονται μεταξύ τους, με μια σταθερή αναλογία συνύπαρξη 98:2 (MDR1

Χαμηλή: MDR1

Υψηλή) χωρίς φάρμακο (Σχήμα 3Α) και 60:40 με φάρμακο (Σχήμα 3Β ). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η ανταπόκριση στο φάρμακο ελεγχόταν κυρίως από την αλλαγή στο ρυθμό μεταβολής και όχι μέσω διαφορικής ρυθμούς ανάπτυξης. Εδώ έχουμε επεκταθεί εννοιολογική προσέγγιση μας για να μελετήσουμε τις κρατικές μεταβάσεις σε ένα πειραματικό σύστημα του καρκίνου του μαστού με τρεις πιθανούς φαινοτύπους [20].

Η λευχαιμία κυτταρική γραμμή HL60 έχει δύο υποπληθυσμών, MDR

Υψηλή και MDR

Χαμηλή, με βάση την ικανότητά τους να διατηρούν CalceinAM φθορίζουσα χρωστική (κυτταρομετρία ροής προφίλ), όπως μετρήθηκε με κυτταρομετρία ροής. Η κυτταρομετρία ροής ιστογράμματα αντιστοιχεί σε ένα στιγμιότυπο του κυτταρικού πληθυσμού σε μια δεδομένη χρονική στιγμή. Στη συγκεκριμένη περίπτωση η παράμετρος είναι η συσσώρευση του μια φθορίζουσα χρωστική, CalceinAM, το οποίο λειτουργεί ως υποκατάστατο για το ABC δραστηριότητα μεταφορείς και πολυφαρμακευτική αντίσταση: εάν τα κύτταρα να διατηρούν το χρώμα, ABC μεταφορείς δεν είναι ενεργές και το κύτταρο είναι ευαίσθητο στο φάρμακο? εάν τα κύτταρα δεν συσσωρεύονται τη χρωστική, ABC μεταφορείς είναι ενεργές και το κύτταρο είναι ανθεκτικό σε φαρμακευτική αγωγή. A. Σε περίπτωση απουσίας του φαρμάκου οι δύο υποπληθυσμών συνυπάρχουν σε μια σταθερή αναλογία κυττάρων, MDR

Υψηλή = 2% και MDR

Χαμηλή = 98%. B. Όταν τα κύτταρα σε επεξεργασία με 10 ηΜ βινκριστίνης για 72 ώρες οι αναλογίες αλλάξει σε MDR

Υψηλή = 40% και MDR

Χαμηλή = 60%. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στο Pisco et al [17].

Η

Τρία-φαινότυπο μετάβαση μεταξύ του καρκίνου του μαστού βλαστικά κύτταρα και διαφοροποιημένα κύτταρα καρκίνου

κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού SUM159 και SUM149 δείχνουν τρεις διαφορετικές συμπεριφορές, με βάση την υποτιθέμενη δείκτες κυτταρικής επιφάνειας: βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν με (CD44

υψηλή CD24

αρν EpCAM

χαμηλή), τα βασικά κύτταρα (CD44

υψηλή CD24

αρνητικές EpCAM

αρνητικό) και του αυλού κύτταρα (CD4

χαμηλή CD24

υψηλή EpCAM

υψηλή) [20]. Gupta et al [18] έδειξαν ότι ο πληθυσμός των κυττάρων SUM159 είναι κατά κύριο λόγο βασική, με ένα αντίστοιχο σταθερό λόγο κύτταρο του 97,3% βασικής (Β), 1,9% στέλεχος (S) και 0,62% των κυττάρων του αυλού (L). Με τη σειρά της, η κυτταρική γραμμή SUM149 αποτελείται κατά κύριο λόγο από αυλού κυττάρων, με ένα αντίστοιχο ποσοστό του 3,3% της βασικής (Β), 3,9% στέλεχος (S) και 92,8% των κυττάρων του αυλού (L). Στη μελέτη, οι συγγραφείς απέδειξαν ότι εάν οι τρεις διαφορετικές κυτταρικές καταστάσεις Κυτταροεπιλεγμένα βασίζεται σε επιφανειακούς δείκτες τους, καθώς και οι σχετικά καθαρό υποπληθυσμών κυττάρων αφέθηκαν να αναπτυχθούν σε κανονικές συνθήκες καλλιέργειας, όλα ταξινομημένο καθαρό υποπληθυσμών κυττάρων ανέκαμψε γρήγορα την αρχική αναλογία κυτταρικού πληθυσμού. Στη συνέχεια είναι σημαντικό να αναρωτηθούμε γιατί οι όγκοι διατηρηθεί αυτή η ετερογένεια με σταθερή αναλογία και ποιοι είναι οι μηχανισμοί που οδηγούν τη γρήγορη χαλάρωση των υποπληθυσμών ταξινομημένη κυττάρων πίσω στην αρχική αναλογία.

Gupta et al [20] χρησιμοποιείται ένα Markov μοντέλο για να περιγράψει τη δυναμική εκ νέου ισορροπία του κυττάρου υποπληθυσμών. Παρά το γεγονός ότι το μοντέλο Markov είναι σε θέση να εξηγήσει την ύπαρξη της αναλογίας σταθερών κλασμάτων των κυττάρων και μπορεί επίσης να συλλάβει τη δυναμική των κυττάρων κρατών, υπάρχουν δύο μειονεκτήματα κατά τη σύγκριση σε ένα μοντέλο ODE. Κατ ‘αρχάς, το μοντέλο Markov εκ νέου κλίμακες του συνολικού πληθυσμού κυττάρων σε 1 σε κάθε χρονικό βήμα, συγκαλύπτοντας την επιρροή των διαφορετικών ρυθμών ανάπτυξης των υποπληθυσμών. Η πιθανότητα να παραμείνουν στην ίδια κατάσταση στο μοντέλο Markov, το οποίο αντιστοιχεί στο ρυθμό ανάπτυξης στο μοντέλο ODE, θα δώσει την αναλογία των κυττάρων για συνθήκες σταθερής κατάστασης, αλλά δεν μπορεί να προβλέψει την αποτελεσματική ρυθμός αύξησης του συνόλου του πληθυσμού των κυττάρων. Δεύτερον, η εκ νέου ισορροπία είναι εγγυημένη σε μια διαδικασία Markov όσο η πιθανότητα των μεταβάσεων είναι συντηρημένη (π.χ. κάθε σειρά της μήτρας μετάβασης πιθανότητα προσθέσετε έως 1). Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες λεπτές συνδέσεις μεταξύ των ρυθμών ανάπτυξης και τα ποσοστά μετάβασης, τα οποία έχασε από το μοντέλο Markov, όπως ότι ο ρυθμός ανάπτυξης και το ποσοστό μετάβασης πρέπει να πληρούν κατάσταση στην Εξ. 6 για να φθάσουν στην σταθερή κατάσταση, καθώς και οι προϋποθέσεις για τη συνύπαρξη ή προέρχονται ύπαρξη διαφορετικών υποπληθυσμών. Η ποσοτική μοντέλο που αναπτύχθηκε στο τμήμα 3 χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων. Είμαστε σε θέση όχι μόνο να εξετάσει την απαίτηση για την επίτευξη ενός σταθερού λόγου μεταξύ διαφορετικών υποπληθυσμών των κυττάρων, αλλά επίσης για να χαρακτηριστεί η κατάσταση της ύπαρξής του σε πολλαπλή-τύπου κυττάρου και συνεχώς αυξανόμενο πληθυσμό κυττάρων. Αν υποθέσουμε για τους υποπληθυσμούς, από τον κανόνα της αλυσίδας της διαφοροποίησης, η δυναμική της συνέχειας: (17)

Για να πάρετε την σταθερή κατάσταση των αναλογιών κυττάρων, θέτουμε στην Εξ. (17) παραπάνω. Αυτό οδηγεί σε μια διπλή τετραγωνική εξίσωση, η οποία δεν έχει καμία αναλυτική λύση εν γένει. Ωστόσο, αυτό μπορεί να λυθεί με αριθμητικές μεθόδους.

Ακόμα και αν οι αναλογίες του πληθυσμού γίνονται σε στάση, ο απόλυτος αριθμός των κυττάρων των υποπληθυσμών, και μπορεί να αυξήσει επ ‘αόριστον. Στην περίπτωση κατά την οποία τα ποσοστά αύξησης είναι μικρότερα από τα ποσοστά μετάβασης, η μετάβαση μήτρα είναι κατά κύριο λόγο μια μήτρα Markov που ικανοποιεί την αρχή διατήρησης της ροής, δεδομένου ότι έχει μόνο μία θετική ιδιοτιμή, ενώ όλες οι άλλες είναι αρνητικές. Όλες οι πληθυσμοί κυττάρων αναπτύσσονται ακριβώς σε ένα ενιαίο ρυθμό ανάπτυξης και οι αναλογίες τους θα καθορίζεται από τις αρχικές σταθερές (βλέπε Εξ. (16)). Ως εκ τούτου, οι υποπληθυσμοί ουσιαστικά αντιστοιχούν στον ίδιο τύπο κυττάρου με διαφορετικά επίπεδα έκφρασης για βιοδείκτη

X

και κανένας από αυτούς δεν μπορεί να επιβιώσει ως ανεξάρτητη κυτταρικό τύπο. Στην πράξη, τέτοια ταχεία μεταβάσεις θα εκδηλωθεί ως διακυμάνσεις των προφίλ γονιδιακής έκφρασης, συμβάλλοντας στην παρατηρούμενη ανομοιογένεια πληθυσμού στιγμιότυπα. Όπως διερευνηθούν σε Pisco et al. [19], τις αλλαγές και να μπορεί να αντιπροσωπεύει απόκλιση γυμναστικής στο (μετάλλαξη λιγότερο) Δαρβινική επιλογή ενώ οι μεταβολές στις μπορούν να αντιπροσωπεύουν Λαμαρκιανή διδασκαλίας.

Με την τοποθέτηση μαζί το μοντέλο γραμμικής ODE ανάπτυξης μετάβαση της Εξ. (14) με τον πληθυσμό κλάσμα σταθερή κατάσταση της Εξ. (17), μπορούμε να υπολογίσουμε τα ποσοστά ανάπτυξης και των ποσοστών μεταβατική κατάσταση Υπάρχουν συνολικά εννέα άγνωστες μεταβλητές (3 ρυθμούς ανάπτυξης και 6 ποσοστά μετάβασης), αλλά έχουμε μόνο 2 εξισώσεις (με για την καταγωγή των κυττάρων SUM159 και για την καταγωγή των κυττάρων SUM149). Οι λύσεις είναι απροσδιόριστο, διότι δεν υπήρχαν μετρήσεις για ρυθμούς ανάπτυξης ή το χρόνο εκ νέου εξισορρόπηση για κάθε κυτταρικό πληθυσμό. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι αναλογίες κλάσμα των κυττάρων μετράται πειραματικά κατά την ημέρα 0 και την ημέρα 6 [18], μπορούμε να τρέξει σάρωση παράμετρο για να βρείτε τις αξίες που ταιριάζουν καλύτερα τις αναλογίες κατά την ημέρα 0 και την ημέρα 6. Η βασική διαδικασία της σάρωσης παραμέτρου να περιλαμβάνει δύο στάδια: πρώτον, το εύρος τιμών σάρωσης και των αυξήσεων εκτιμάται για κάθε παράμετρο? δεύτερο, ένα μεγάλο παράλληλη τεστ δοκιμής και λάθους διεξήχθη για να βρείτε τις παραμέτρους που ταιριάζουν καλύτερα τα δεδομένα εκ νέου εξισορρόπηση.

Το μοντέλο κυτταρικού πληθυσμού με την ανάπτυξη και την δια-μετατροπή φαίνεται στο Σχ. 4Α. Οι ρυθμοί ανάπτυξης και τα ποσοστά μετάβασης για κυτταρική γραμμή SUM159, που λαμβάνεται από την σάρωση παράμετρο, παρατίθενται στον Πίνακα 1. Οι ιδιοτιμές είναι οι αξίες που παρέχουν την καλύτερη προσαρμογή των πειραματικών δεδομένων. Όπως δείξαμε στο κεφάλαιο 3, τα διακριτικά υποπληθυσμών των κυττάρων και την συνύπαρξη ή συν-εξαφάνισης των οποίων απαιτεί τρεις ιδιοτιμές να ικανοποιήσει όλους. Ως εκ τούτου, μπορούν να συνυπάρξουν αυτοί οι τρεις τύποι κυττάρων. Ένα άλλο κριτήριο είναι να εξακριβωθεί αν οι ρυθμοί ανάπτυξης για όλους τους φαινοτύπους είναι πολύ πιο γρήγορα από ό, τι το άθροισμα των κρατικών μετατροπές, δηλαδή, έτσι ώστε οι τρεις υποπληθυσμούς όλα μπορούν να επιβιώσουν μόνοι τους. Η ίδια διαδικασία εφαρμόστηκε για τη γενεαλογία 149 κυττάρων ποσό για να αποκτήσει τα ποσοστά ανάπτυξης και τα ποσοστά μετάβασης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Κατά τον υπολογισμό των ιδιοτιμών καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι οι υποπληθυσμοί των SUM149 μπορούν επίσης να συνυπάρχουν. Όταν ελέγχουμε τη σχέση μεταξύ των ρυθμών ανάπτυξης και τα ποσοστά μετάβασης, έχουμε, δείχνουν ότι οι τρεις υποπληθυσμούς όλα μπορούν να επιβιώσουν μόνοι τους, καθώς και.

Α. Απεικόνιση της κυτταρικής ανάπτυξης και μετάβασης για τον καρκίνο του μαστού κυτταρική γραμμή με τρεις διακριτές κυτταρικές φαινοτύπους: αυλού κύτταρο, βασικών κυττάρων και του μαστικού βλαστοκυττάρων. Β1-Β6. Μετά τη διαλογή FACS, κάθε απομονωμένο υποπληθυσμό κυτταρική σειρά SUM159, στέλεχος-όπως, βασική και αυλού κυττάρων, εκ νέου ισορροπήσει σε σταθερή αναλογία κυττάρων-κράτους. Άνω πάνελ είναι η δυναμική για τους αριθμούς των κυττάρων των τριών υποπληθυσμών? Κάτω πάνελ είναι η δυναμική για τις αναλογίες των κυττάρων των τριών υποπληθυσμών. C1-C6. Μετά τη διαλογή FACS, κάθε απομονωμένο υποπληθυσμό κυτταρική σειρά SUM149, στέλεχος-όπως, βασική και αυλού κυττάρων, εκ νέου ισορροπήσει σε σταθερή αναλογία κυττάρων-κράτους. Άνω πάνελ είναι η δυναμική για τους αριθμούς των κυττάρων των τριών υποπληθυσμών? Κάτω πάνελ είναι η δυναμική για τις αναλογίες των κυττάρων των τριών υποπληθυσμών.

Η

Οι δυναμικής για την εκ νέου ισορροπία της κυτταρικής σειράς SUM159 φαίνεται στο Σχ. 4Β1-Β6. Μπορούμε να δούμε ξεκάθαρα ότι μετά από διαλογή κυττάρων κάθε κύτταρο υπο-πληθυσμό γρήγορα εξισορροπείται πάλι στη σταθερή αναλογία σταθερή κατάσταση

r *

=

N

X

:

N

Y:N

Z

≈1.9:97.3:0.62 εντός 12 ημερών. Ωστόσο, δεδομένου ότι SUM149 κυτταρική γραμμή έχει γενικά πολύ βραδύτερο ρυθμό μετάβασης, ο πληθυσμός αργά εξισορροπείται πάλι στη σταθερή αναλογία σταθερής κατάστασης μέχρι το τέλος της 140 μέρες πιάτων, όπως φαίνεται στο Σχ. 4C1-C6. υπολογιστικών αποτελεσμάτων μας και για τις δύο κυτταρικές σειρές ποιοτικά συμφωνούν με τα πειραματικά δεδομένα και τα αποτελέσματα Markov μοντέλο προσομοίωσης παρουσιάζονται στο Gupta

et al

[18], η οποία έδειξε ότι SUM159 κύτταρα γρήγορα επέστρεψε στην ισορροπία, ενώ SUM149 κύτταρα ήταν μακριά από την επίτευξη της ισορροπίας κατά την ημέρα 6. Επιπλέον, το μοντέλο ODE αποκάλυψε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δυναμική του πληθυσμού του καρκίνου. (6).