Abstract

Ιστορικό

Τα microRNAs (miRNAs) συμμετέχουν σε διάφορες κυτταρικές διαδικασίες όπως η ανάπτυξη των κυττάρων, τη διαφοροποίηση, τον κυτταρικό θάνατο και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε μια ποικιλία ασθενειών, ειδικά στον καρκίνο. Πρόσφατα, ένας αριθμός από μελέτες έχουν ερευνήσει τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σχετικά με τα rs2292832 HSA-miR-149 και την ευαισθησία στον καρκίνο? Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν ασαφή.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μία μετα-ανάλυση 12 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 5937 περιπτώσεις και 6081 ελέγχους από το PubMed για την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ της HSA-miR -149 rs2292832 και τον κίνδυνο καρκίνου κατά συγκεντρωμένων αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η διανομή γονότυπος των rs2292832 HSA-miR-149 δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε όλα τα γενετικά μοντέλα. ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα ή σχεδιαστική μελέτη δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση ούτε.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης υποδεικνύουν ότι η HSA-miR-149 rs2292832 πολυμορφισμός δεν σχετίζεται με τον καρκίνο κίνδυνο παρά την δυνητικά προστατευτικό ρόλο της C αλληλόμορφο στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και αρσενικό γαστρικό καρκίνο

Παράθεση:. Xu L, Zhou Χ, Qiu MT, Γιν R, Wu YQ, Xu L (2013) έλλειψη Συλλόγου μεταξύ HSA-miR-149 rs2292832 Πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση 12 μελετών. PLoS ONE 8 (9): e73762. doi: 10.1371 /journal.pone.0073762

Επιμέλεια: Roberto Amendola, ENEA, Ιταλία

Ελήφθη: 3η του Μάη 2013? Αποδεκτές: 22 Ιουλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Σεπτέμβρη του 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu (BK2010589, BK2011857), Κίνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία της Χειρόγραφο

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα microRNAs (miRNAs) αποτελούν μια άφθονη κατηγορία των μικρών μη κωδικοποιητικού RNA που ρυθμίζουν αρνητικά την έκφραση του γονιδίου με ζευγάρωμα βάσης με το 3′-αμετάφραστη περιοχή του mRNA που στόχου, με αποτέλεσμα είτε τη διάσπαση του mRNA ή μεταφραστικά καταστολή [1 , 2]. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα miRNAs εμπλέκονται στη ρύθμιση διαφόρων βιολογικών διαδικασιών, όπως κυτταρική διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό, αγγειογένεση, το μεταβολισμό και την ανάπτυξη του καρκίνου [3-7]. Ως ένα κρίσιμο μέρος του σχηματισμού όγκων, τη συντήρηση και τη μετάσταση, απορυθμισμένη miRNAs, είτε ως καταστολείς των όγκων ή ογκογονίδια, μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο [8].

πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) που βρίσκεται σε γονίδια miRNA μπορεί να σχετίζεται με αλλαγές στην επεξεργασία των miRNAs, οδηγώντας έτσι σε λειτουργικές αλλαγές των miRNA επηρεάζοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ των miRNAs και τα mRNA στόχο τους [9,10]. Πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει συσχέτιση μεταξύ SNPs των miRNA και ευαισθησία σε διάφορες μορφές καρκίνου. Η HSA-miR-499 rs3746444 πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού [11]. Wang et al. έδειξε ότι η rs2910164 πολυμορφισμός miR-146a συσχετίστηκε σημαντικά με κίνδυνο θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς, πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος και ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και του rs11614913 πολυμορφισμό miR-196a2 συνδέθηκε με τον καρκίνο του μαστού, καρκίνο του πνεύμονα, και καρκίνο του παχέος εντέρου [12].

Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του rs2292832 πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου HSA-miR-149. Αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν πειστικά και συνεπείς. Λαμβάνοντας υπόψη τα όρια της ενιαίας μελέτης, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση 12 δημοσιευμένων μελετών για τη δημιουργία ενός πιο ισχυρή εκτίμηση της σύνδεσης μεταξύ των rs2292832 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι HSA-miR-149

κριτήρια

αναζήτηση Δημοσίευση και ενσωμάτωση

Ιατρική διάκριση (Mesh) όροι: «microRNA», «καρκίνος» και «πολυμορφισμός» χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση σε PubMed για τις επιλέξιμες μελέτες (τελευταία αναζήτηση: 28, Απριλίου του 2013) . Οι αναφορές των άρθρων και σχόλια εξετάσθηκαν επίσης να εξερευνήσετε δυνητικά συμπληρωματικές μελέτες. Μελέτες ήταν επιλέξιμα εφόσον πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (α) μελέτες ασθενών-μαρτύρων? (Β) τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της HSA-miR-149 rs2292832 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου? (Γ) λεπτομερή στοιχεία γονότυπο για τον υπολογισμό της αναλογίας πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)? (Δ) την πλήρη άρθρα κειμένων στα αγγλικά. Αν υπάρχουν πολλές μελέτες είχαν επικαλυπτόμενες ή διπλότυπο δεδομένων, μόνο τα άτομα με πλήρη στοιχεία ή πρόσφατες μελέτες συμπεριλήφθηκαν.

Δεδομένα εξόρυξη

Τα στοιχεία αξιολογήθηκαν και εξάγεται από τις επιλέξιμες μελέτες από δύο ερευνητές (Xu και Zhou ) ανεξάρτητα. Τα ακόλουθα στοιχεία από κάθε μελέτη καταγράφηκαν: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, τη χώρα ή την περιοχή προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή των ελέγχων, η μέθοδος του γονότυπου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, κατανομές γονότυπου των περιπτώσεων και των ελέγχων, και Hardy-Winberg ισορροπίας (HWE), αντίστοιχα. Αν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο ερευνητές, ένας άλλος ερευνητής (Qiu) κλήθηκε για να συζητήσει και να ελέγχει τα δεδομένα μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση.

Η στατιστική ανάλυση

HWE αξιολογήθηκε για τους ελέγχους σε κάθε μελέτη από το chi-square test και ρ 0.00148042534588473158426Kim[18]2012KoreaAsianHCCHBPCR–RFLP0.34159201816414839721Zhang[19]2012ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.21245229120102239211324Min[20]2012KoreaAsianCRCHBPCR–RFLP0.954465022211774823221951Zhang[21]2012ChinaAsianCRCPBPCR–RFLP0.584354431872024620319050Zhang[21]2012ChinaAsianGCPBPCR–RFLP0.702742691321014111412035Vinci[22]2011ItalyCaucasianLCHBHRM0.97101129164144115365Liu[23]2010USACaucasianHNSCCHBPCR–RFLP0.27110911308844158099445586Tian[24]2009ChinaAsianLCPBPCR–RFLP0.8610581035463472123470453112Hu[25]2009ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.161009109399460450108503482Ahn[26]2012KoreaAsianGCHBPCR–RFLP0.984614472411764422018740Table 1. Χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών

CRC:. Καρκίνο του παχέος εντέρου? OSCC: στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων? HCC: ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα? Π.Χ: ο καρκίνος του μαστού? GC: καρκίνο του στομάχου? LC: καρκίνος του πνεύμονα? HNSCC: πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου PB: με βάση τον πληθυσμό? HB: νοσοκομείο. P

hwe: Hardy-Winberg ισορροπία CSV Λήψη CSV

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης παρατίθενται στον Πίνακα 2. Εμείς δεν βρήκε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της HSA -miR-149 rs2292832 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου σε όλες τις γενετικές μοντέλα (T έναντι Γ: OR = 1.01, 95% CI 0,95 έως 1,06, P

ετερογένεια = 0,286? ΤΤ έναντι CC: OR = 0,98, 95% CI 0,86 -1.11, P

ετερογένεια = 0.451? CT εναντίον CC: OR = 0,96, 95% CI 0,86 έως 1,05, P

ετερογένεια = 0,851? ΤΤ /CT εναντίον CC: OR = 0.97, 95% CI 0,88 -1.06, P

ετερογένεια = 0,858? ΤΤ έναντι CT /CC: OR = 1.05, 95% CI 0,96 έως 1,14, P

ετερογένεια = 0,118) (βλέπε σχήμα S1 στο Σχήμα S5 στο S1 αρχείου). Ομοίως, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της HSA-miR-149 rs2292832 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο του καρκίνου βρέθηκε στην ανάλυση υποομάδας μας από την εθνικότητα (Ασίας και του Καυκάσου), ο σχεδιασμός της μελέτης (νοσοκομείο με βάση και τον πληθυσμό-based) ή τον τύπο του καρκίνου (καρκίνος του πλακώδους, του μαστού καρκίνο, καρκίνο του παχέος εντέρου, ο καρκίνος του πνεύμονα και καρκίνο του στομάχου).

Η Ν

υπόθεση /έλεγχος

Τ vs. C

ΤΤ έναντι CC

CT εναντίον CC

ΤΤ /CT εναντίον CC

ΤΤ έναντι CT/CC

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

P

h

Total125937/60811.01(0.95,1.06)0.2860.98(0.86,1.11)0.4510.95(0.86,1.05)0.8510.97(0.88,1.06)0.8581.05(0.96,1.14)0.118Cancer typeSC21589/15550.93(0.83,1.05)0.2180.8(0.62,1.04)0.1910.82(0.49,1.37)0.070.81(0.51,1.3)0.0660.89(0.73,1.1)0.978BC21254/13221.08(0.86,1.35)0.1211.04(0.79,1.37)0.3610.98(0.82,1.16)0.9070.99(0.84,1.17)0.6561.17(0.82,1.27)0.123CRC31041/11231.02(0.9,1.16)0.6691.07(0.81,1.43)0.6210.94(0.73,1.22)0.5480.99(0.77,1.26)0.8891.05(0.88,1.25)0.186LC21159/11641.09(0.76,1.56)0.0731.26(0.55,2.9)0.0580.99(0.76,1.27)0.5620.99(0.78,1.27)0.2381.23(0.6,2.54)0.071GC2735/7161.07(0.92,1.25)0.8760.99(0.7,1.4)0.9830.79(0.56,1.12)0.6280.89(0.64,1.24)0.7871.18(0.96,1.45)0.608Study designPB53021/30690.99(0.92,1.07)0.4020.98(0.82,1.16)0.8420.97(0.84,1.11)0.7550.97(0.85,1.11)0.9241.01(0.9,1.13)0.147HB72916/30121.02(0.94,1.11)0.1820.98(0.82,1.18)0.1470.94(0.82,1.07)0.6310.96(0.85,1.09)0.5051.1(0.97,1.24)0.172EthnicityAsian94567/46441.01(0.94,1.07)0.260.96(0.83,1.1)0.6480.93(0.82,1.05)0.7420.95(0.84,1.06)0.7861.05(0.96,1.14)0.166Caucasian31370/14371.01(0.9,1.14)0.221.05(0.81,1.38)0.1020.99(0.85,1.16)0.6881(0.86,1.16)0.5671.29(0.76,2.17)0.082Table 2. αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Ν:. Αριθμός μελετών που περιλαμβάνονται? Ή: αναλογία πιθανοτήτων? P

h: p αξία για ετερογένεια? SC: πλακώδες καρκίνωμα CRC, καρκίνο του παχέος εντέρου? Π.Χ: ο καρκίνος του μαστού? GC: καρκίνο του στομάχου? LC: καρκίνος του πνεύμονα? PB: με βάση τον πληθυσμό? HB: νοσοκομείο με βάση CSV Λήψη CSV

Ανάλυση ευαισθησίας

Μια ενιαία μελέτη έχει διαγραφεί κάθε φορά από συγκεντρωτικά αποτελέσματα για τη διερεύνηση της επίδρασης των επιμέρους μελέτη σχετικά με τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η συγκεντρωτική ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν το οποίο πρότεινε ότι καμία μεμονωμένη μελέτη επηρέασε σημαντικά τα ενοποιημένα αποτελέσματα.

προκατάληψη Δημοσίευση

Χρησιμοποιήσαμε οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης του Egger να αξιολογεί προκατάληψη δημοσίευση . προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε (T vs. C: P = 0,047 για τη δοκιμή Begg και P = 0,025 για τη δοκιμή Egger του? ΤΤ εναντίον CC: P = 0,011 για τη δοκιμή και P = 0,028 Begg για δοκιμή Egger του? ΤΤ έναντι CT /CC: P = 0,024 για τη δοκιμή και P = 0,007 Begg για δοκιμή Egger του). Έτσι, μια επένδυση και η μέθοδος γεμίσει χρησιμοποιήθηκε και συγκεντρώθηκαν ΕΑΠ υπολογίστηκαν εκ νέου με υποθετικά μη δημοσιευθεί για την αξιολόγηση της ασυμμετρίας στην πλοκή χωνί (Σχήμα 2). Οι υπολογιστεί εκ νέου ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκε σημαντικά (T vs. C: OR = 0,981, 95% CI = 0,914 – 1,053? ΤΤ έναντι CC: OR = 0,912, 95% CI = 0,814 – 1,022? ΤΤ έναντι CT /CC: Ή = 1.031, 95% CI = 0,917 – 1,16), δείχνει την σταθερότητα των αποτελεσμάτων

Κύκλοι:. περιλαμβάνονται μελέτες. Διαμάντια: τεκμαίρεται λείπουν μελέτες

Η

Συζήτηση

miRNAs παίζουν σημαντικό ρόλο σε διάφορες κυτταρικές διαδικασίες και εμπλέκονται σε πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων μορφών καρκίνου [2,27,28].. Γενετικές παραλλαγές που προκύπτουν στα γονίδια miRNA συμπεριλαμβανομένων ιδιωτικού και τις περιφέρειές τους προ-miRNA, θα μπορούσαν να επηρεάσουν την επεξεργασία και την έκφραση των miRNA, όπως συμβαίνει στο κάτω ρύθμιση των ώριμων ας-7ε από G σε Α μετάλλαξη σε 19nt κατάντη του προ-ας -7e [29]. Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν αποδείξει τη συσχέτιση μεταξύ SNPs των miRNA γονιδίου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ο πολυμορφισμός miR-27a (rs11671784) μπορεί να μειώσει την έκφραση των ώριμων miR-27a και να μειώσει την ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου [30]. Ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου παρατηρήθηκε με το miR-196a2 (rs11614913) CT /CC γονότυπο σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ [31].

Ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο, το miR-149 μπορεί να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει σύλληψη του κυτταρικού κύκλου με τη στόχευση ZBTB2 στο γαστρικό καρκίνο [32]. Pan et al. έδειξαν ότι miR-149 μπορεί να εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την εισβολή των κυττάρων γλοιώματος μέσω του αποκλεισμού του ΑΚΤ1 σηματοδότηση [33]. Έτσι, οι μεταβολές στη γονιδιακή miR-149 μπορεί να συμβάλλουν στον κίνδυνο του καρκίνου. Σύνδεσης μεταξύ της rs2292832 πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου HSA-miR-149 έχει διερευνηθεί σε ορισμένες μελέτες. Kim et al. κατέδειξε ότι ο κίνδυνος HCC ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς με το miR-149 CT ή γονότυπους CT /CC [18]. Μια δυνητικά προστατευτικό ρόλο του C αλληλομόρφου της HSA-miR-149 παρατηρήθηκε σε άνδρες με καρκίνο του γαστρικού [21,26]. Αλλά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs2292832 και του καρκίνου του κινδύνου HSA-miR-149 παρατηρήθηκε μεταξύ των άλλων μελετών. Όσον αφορά τα αντιφατικά αποτελέσματα από μεμονωμένες μελέτες για όλους τους τύπους καρκίνων, αυτό μετα-ανάλυση των οποίων 12 μελέτες με 5.937 περιπτώσεις και 6.081 ελέγχους σε σύνολο κατασκευάστηκε για να αξιολογηθεί η συσχέτιση. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της HSA-miR-149 rs2292832 πολυμορφισμό και την ευαισθησία στον καρκίνο. Ομοίως, αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου, το σχεδιασμό της μελέτης ή την εθνικότητα δεν υποδηλώνουν ένα σημαντικά διαφορετικό αποτέλεσμα. Όταν διαγράφεται μελέτη του Chu [17] μη συμμόρφωση προς HWE στην ομάδα ελέγχου στην ανάλυση ευαισθησίας, τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Όπως παρατηρήθηκε προκατάληψη δημοσίευση, υιοθετήσαμε τελειώματα και μέθοδο για να υπολογίσει εκ νέου τις προσαρμοσμένες ΕΑΠ γεμίσει και δεν κατάφερε να βρει τον διαφορετικό αποτέλεσμα, γεγονός που υποδηλώνει τη σταθερότητα της στατιστικής ανάλυσης.

θα πρέπει να θεωρείται Αρκετές περιορισμούς της μετα-ανάλυσης. Πρώτον, οι μελέτες αναζήτηση σε PubMed ήταν πλήρες κείμενο στα αγγλικά. Αυτό μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνη για την παρατηρούμενη πόλωση δημοσίευσης, αν και δεν αλλάζουν τα αποτελέσματα από τη χρήση τελειώματα και μέθοδο γεμίσει. Δεύτερον, ο αριθμός των μελετών για την ανάλυση υποομάδας ήταν μικρός ότι μόνο μία μελέτη διερεύνησε την ένωση σε στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [17], πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου [23] και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [18], αντίστοιχα, εκ των οποίων μελέτης Κιμ [18] αποκάλυψε βιολογική σημασία. Περισσότερες μελέτες με ασθενείς και μάρτυρες ομοιογενής καρκίνος χρειάστηκαν για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα. Μερικά συμπαράγοντες όπως το φύλο, την ηλικία και την περιοχή διαμονής ήταν επίσης δεν είναι διαθέσιμη σε όλες τις μελέτες για τα ρυθμιστεί ΕΑΠ η οποία πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω, όπως βρήκαμε τον δυνητικά προστατευτικό ρόλο της C αλληλόμορφο στο ανδρικό πληθυσμό του καρκίνου του στομάχου.

Συμπερασματικά, τα συγκεντρωμένα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυση έδειξε ότι η HSA-miR-149 rs2292832 πολυμορφισμός δεν μπορεί να συνεισφέρει στην ευαισθησία όλων των τύπων καρκίνων, παρά τη δυνητικά προστατευτικό ρόλο του C αλληλομόρφου στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και αρσενικό γαστρικού καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή, λόγω της παρατηρούμενης μεροληψία δημοσίευσης και τους περιορισμούς που αναφέρονται παραπάνω. Για την περαιτέρω επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων, οι μεγάλης κλίμακας μελέτες ασθενών-μαρτύρων με διαφορετικές εθνοτικές ομάδες και πολλαπλούς τύπους καρκίνου που απαιτούνται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Δάσος οικόπεδα της σύνδεσης μεταξύ της rs2292832 πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου HSA-miR-149

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073762.s001

(DOCX)

Πίνακα S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0073762.s002

(DOC)