Αφηρημένο

Ιστορικό

Το φωσφοϊνοσιτίδη 3-κινάση (PI3K) /πρωτεϊνική κινάση Β (ΡΚΒ, ΑΚΤ ) /στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) οδού σηματοδότησης παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη των κυττάρων, πολλαπλασιασμό, τον μεταβολισμό, τη μετανάστευση, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση. Η γενετική ποικιλότητα σε βασικούς παράγοντες αυτής της οδού μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία της πρωτεΐνης και μεταγωγής σήματος, συμβάλλοντας στην έναρξη και εξέλιξη της νόσου. Μελέτες δείχνουν ότι

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

οι rs1130233 πολυμορφισμών που σχετίζονται με τον κίνδυνο ή /και την πρόγνωση των πολλαπλών τύπων καρκίνου. Ωστόσο, αυτή η σχέση με γαστρικό καρκίνο (GC) παραμένει ασαφής. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει το ρόλο του

mTOR

και

ΑΚΤ

πολυμορφισμούς του κινδύνου και την πρόγνωση του GC.

Μέθοδοι

Η Sequenom πλατφόρμα MassARRAY χρησιμοποιήθηκε για τη γονοτυπική ανάλυση 1842 ατόμων για

mTOR

rs1064261 Τ → C και

ΑΚΤ

rs1130233 G → πολυμορφισμών Α. ELISA χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση

Helicobacter pylori

αντισωμάτων στον ορό. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση συνολική και φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες mTOR και AKT.

Αποτελέσματα

Το

mTOR

rs1064261 (TC + ​​CC) γονότυπο και το

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπο συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο GC στους άνδρες (

P

= 0.049,

P

= 0.030). Σε

Η

.

πυλωρού

-αρνητικοί άτομα, η

ΑΚΤ

rs1130233 GA και (GA + AA) γονότυποι σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο ατροφική γαστρίτιδα (AG?

P

= 0,012,

P

= 0.024). Αξίζει να σημειωθεί ότι, η

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπου αποδεικνύεται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το

Η

.

πυλωρού

στην εξέλιξη της νόσου από υγιείς μάρτυρες (CON) σε AG (

P

= 0,013) και από AG με GC (

P

= 0.049). Επιπλέον, για τα άτομα με το

παραλλαγή ΑΚΤ

rs1130233, εκείνες του H. pylori θετικά ομάδας είχαν υψηλότερα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ΑΚΤ (p-ΑΚΤ) έκφραση. Η

ΑΚΤ

rs1130233 γονότυπο βρέθηκε να σχετίζεται με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων συμπεριλαμβανομένων των λεμφαδένων μεταστάσεων και το αλκοόλ πίνοντας (

P

& lt? 0,05).

Συμπέρασμα

mTOR

rs1064261and

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμοί που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο GC στα αρσενικά και αυξημένη AG κινδύνου στο

Η

.

πυλωρού

-αρνητικοί άτομα. Μια σημαντική αλληλεπίδραση υπήρχε μεταξύ του

ΑΚΤ

rs1130233 γονότυπο και

Η

.

πυλωρού

μόλυνση στο CON → εξέλιξη της νόσου AG → GC. Η

ΑΚΤ

rs1130233 γονότυπο επηρεάζεται π-ΑΚΤ έκφραση της πρωτεΐνης στο

Η

.

πυλωρού

-μολυσμένα άτομα

Παράθεση:. Piao Υ, Li Υ, Xu Q, Liu J-w, Xing C-z, Xie Χ-δ, et al. (2015) Ένωση

mTOR

και

ΑΚΤ

Gene πολυμορφισμοί με την ευαισθησία και την επιβίωση του καρκίνου του στομάχου. PLoS ONE 10 (8): e0136447. doi: 10.1371 /journal.pone.0136447

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, ΙΑΠΩΝΙΑ

Ελήφθη: 2 Μαρ του 2015? Αποδεκτές: 3 του Αυγούστου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 28 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Piao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Key Πρόγραμμα βασικής Έρευνας της Κίνας (. 973 Πρόγραμμα διαιτητής 2010CB529304), το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας ( Ref No.31200968)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος στομάχου (GC) είναι μία από τις πιο κοινές μορφές καρκίνου. σε όλο τον κόσμο και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται [1]. Η έναρξη και η ανάπτυξη του GC είναι μια διαδικασία πολλών σταδίων επηρεάζεται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι εξωγενείς περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως

Helicobacter pylori

(HP) μόλυνσης, διατροφικές συνήθειες, κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, και οικονομικοί παράγοντες συμβάλλουν στην γαστρική καρκινογένεση [2]. Κάτω από παρόμοιες περιβαλλοντικές συνθήκες, άτομα με διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο υποφέρουν διαφορετικούς κινδύνους του καρκίνου με διαφορετικές κλινικές εκβάσεις. Μέχρι τώρα, η αλληλεπίδραση των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων με γαστρικό καρκινογένεση έχει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.

Οι πολυμορφισμοί είναι μια τάξη γενετικών παραγόντων που συμμετέχουν στη γαστρική καρκινογένεση και καθορίζουν μεταξύ μεμονωμένες παραλλαγές του κινδύνου GC. Γενετικοί πολυμορφισμοί μπορεί να αποδυναμώσει τις εγγενείς μηχανισμούς προστασίας και να αυξήσει τη ζημία που προκαλείται από καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον. Οι μεταφορείς των ευπαθών γονότυπων διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου από εκείνους με ανθεκτικούς γονότυπους υπό παρόμοιες συνθήκες. Ως εκ τούτου, οι γενετικοί παράγοντες διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στη κινδύνου GC και κλινική έκβαση.

Η φωσφοϊνοσιτίδη 3-κινάση (PI3K) /πρωτεϊνική κινάση Β (ΡΚΒ, ΑΚΤ) /στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) οδού ρυθμίζει διάφορες κυτταρικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης, πολλαπλασιασμός, μετανάστευση, και την απόπτωση. Tapia et al. ανέφεραν ότι η οδός ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /mTOR ενεργοποιείται σε GC και ότι οι περισσότερες πρωτεΐνες (φωσφορυλιωμένων και μη φωσφορυλιωμένη μορφές) μελετηθεί μέχρι σήμερα σε αυτό το μονοπάτι υπερεκφράζονται σε καρκινικούς ιστούς [3]. MTOR είναι ένα βασικό μέλος της PI3K /AKT /mTOR μονοπάτι και ένα κεντρικό μόριο σηματοδότησης μεταβολικές [4, 5]. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) μπορεί να επηρεάσει την έκφραση του mTOR και μεταγραφική δραστηριότητα, αλλάζοντας έτσι την λειτουργία της πρωτεΐνης. Μέχρι στιγμής, συνολικά 14 πολυμορφισμών στο γονίδιο αυτό έχουν μελετηθεί, εκ των οποίων τρεις SNPs (rs2295080, rs1883965, και rs2536) έχουν πιο ευρέως αναφερθεί. Ο πολυμορφισμός rs2295080 στην περιοχή του υποκινητή έχει αναφερθεί ότι μειώνουν τον κίνδυνο νεφροκυτταρικού καρκινώματος [6], GC [7], και του καρκίνου του προστάτη [8] με την ρύθμιση προς τα κάτω την ενδογενή έκφραση πρωτεΐνης. Ο πολυμορφισμός rs1883965 έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο GC [9] και του οισοφάγου καρκίνο πλακωδών [10]. Επιπλέον, rs2536 πολυμορφισμός σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [8]. Επιπλέον, η

mTOR

rs11121704 πολυμορφισμός σχετίζεται με χειρότερη κλινικές παραμέτρους (θάνατος, μετάσταση, και την αντίσταση χημειοθεραπεία) [11]. Υπάρχουν 45 εξώνια στο

mTOR

γονιδίου και ο πολυμορφισμός rs1064261 βρίσκεται στο εξόνιο 18. Η παραλλαγή Τ → C βρίσκεται στο όριο του εξονίου 18 και ιντρονίου 19, αλλά η σχέση της με την ασθένεια είναι ακόμα ασαφής .

το

ΑΚΤ

γονίδιο είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων και κωδικοποιεί ένα σημαντικό καθοδικός τελεστής του PI3K /

AKT

/

mTOR

μονοπατιού που ρυθμίζει βασικές κυτταρικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της γλυκόζης και την πρωτεϊνική σύνθεση.

ΑΚΤ

, εναλλακτικά γνωστή ως

ΑΚΤ1

, έχει πέντε ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμούς (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 και rs1130233)? τα πρώτα τέσσερα έχουν συνδεθεί με τον κίνδυνο ή την πρόγνωση του ρινοφαρυγγικού καρκινώματος, στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ο πολυμορφισμός rs1130233 βρίσκεται στο εξόνιο 8 και η G → Μια παραλλαγή βρίσκεται στο όριο του εξονίου 8 και ιντρόνιο 7. Το

ΑΚΤ

1 AA απλότυπος τόσο για rs1130233 και rs2494732 φέρεται να προσδώσει αυξημένο κίνδυνο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα [12]? ο απλότυπος που περιέχει παραλλαγή αλληλόμορφα του rs1130214 και rs3803300 πολυμορφισμών αυξάνει σημαντικά την ευαισθησία σε στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [13]. Φορείς του γονότυπου (GT + GG) του

ΑΚΤ

1 rs2498804 ή το γονότυπο CT /ΤΤ του

ΑΚΤ

1 rs2494732 βρέθηκαν να έχουν αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικών μεταστάσεων του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου καρκίνο του πνεύμονα [14].

ΑΚΤ

1 rs3803300, rs1130214 και rs2494732 έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην επιβίωση σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: ασθενείς με το αλληλόμορφο rs3803300 G και rs1130214 G αλληλόμορφο είχαν μικρότερη συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) φορές [15].

Αν και παραλλαγές στο

mTOR

και

ΑΚΤ

παίζουν σημαντικό ρόλο στη γαστρική καρκινογένεση, καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει τη σχέση του

AKT

πολυμορφισμού με κίνδυνο GC και την πρόγνωση. Επιπλέον, η μηχανιστική σύνδεση μεταξύ

mTOR

rs1064261 και τόσο ευαισθησίας στον καρκίνο και την επιβίωση είναι άγνωστες. Για να αποσαφηνιστεί εάν είναι

mTOR

και

ΑΚΤ

πολυμορφισμοί μπορεί να χρησιμεύσει ως κίνδυνο ή /και προγνωστικούς δείκτες για GC, ερευνήσαμε

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμούς σε σχέση με τον κίνδυνο GC και οι αλληλεπιδράσεις τους με το

Η

.

πυλωρού

σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων του 1842 θέματα. Σε 205 άτομα με επαρκή στοιχεία, κλινικοπαθολογοανατομικές παράμετροι αναλύθηκαν για να διερευνήσει τη σύνδεση των δύο αυτών πολυμορφισμών με την πρόγνωση GC και έτσι τον εντοπισμό νέων βιοδεικτών για τον κίνδυνο GC και την πρόγνωση.

Υλικά και Μέθοδοι

Σχεδιασμός της μελέτης και ο πληθυσμός της μελέτης

Ο σχεδιασμός της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ανθρωπίνων Δεοντολογίας του πρώτου συνδεδεμένες νοσοκομείο της Κίνας Ιατρικού Πανεπιστημίου (Shenyang, Κίνα). Κάθε συμμετέχων παρέχεται γραπτή συγκατάθεση κατά τη διάρκεια μιας επιδημιολογικής έρευνας. Ο σχεδιασμός της μελέτης περιελάμβανε δύο μέρη (πολυμορφισμός και το επίπεδο της πρωτεΐνης αναλύσεις) και τις ενώσεις μεταξύ των πολυμορφισμών και κινδύνου εκδήλωσης ασθένειας και την πρόγνωση ερευνήθηκαν. Στην ανάλυση κινδύνου GC, οι ασθενείς GC ήταν από την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο της Κίνας Ιατρικού Πανεπιστημίου που λαμβάνονται εκτομή χειρουργική επέμβαση ή γαστροσκοπική διάγνωση /θεραπεία μεταξύ 2004 και 2013. Το ασθενείς AG και οι έλεγχοι είχαν προσληφθεί από ένα πρόγραμμα ελέγχου της υγείας στην Zhuanghe, Λιαονίνγκ επαρχία, μεταξύ 2002 και 2013. Όλες οι διαγνώσεις βασίστηκαν σε γαστροσκοπική και ιστοπαθολογικές εξετάσεις

Επιπλέον, περιπτώσεις GC ταξινομήθηκαν σε εντερικό τύπο και διάχυτη τύπου με βάση την ταξινόμηση της Lauren [16, 17].? AG ταξινόμηση και σταδιοποίηση έγιναν με βάση το νέο σύστημα Σίδνεϊ [18, 19]. συμμετέχοντες ελέγχου είχε φυσιολογικά ευρήματα στο στομάχι ή γαστρίτιδα μόνο. Οι πληροφορίες σχετικά με τη συνήθεια του καπνίσματος, η κατανάλωση αλκοόλ και το οικογενειακό ιστορικό αποκτήθηκαν από «πρόσωπο με πρόσωπο» έρευνα ερωτηματολογίου. Οι καπνιστές και τα αλκοολούχα ποτά ορίστηκαν ως εξής: αν κάποιος καπνίσει περισσότερο από μία φορά την ημέρα και αν αυτό διήρκεσε περισσότερο από 1 έτος, τότε το άτομο αυτό ορίστηκε ως καπνιστές, και η κατάσταση αυτή περιλαμβάνονται τρέχοντες καπνιστές και πρώην καπνιστές που είχαν κόψει το κάπνισμα για περισσότερα από 1 έτος. Πρόσωπα που δεν πληρούν αυτή την κατάσταση ορίστηκαν ως μη καπνιστές. Αν κάποιος καταναλώσει ένα μπουκάλι μπύρα ή ένα πέμπτο κιλό υγρού την ημέρα και αν η κατάσταση αυτή διήρκεσε περισσότερο από 1 έτος, τότε αυτό το άτομο θεωρήθηκε πότες. Τα άτομα που δεν ταιριάζουν με αυτό το πρότυπο ορίστηκαν ως nondrinkers. Η νηστεία φλεβικό αίμα ελήφθη από κάθε συμμετέχοντα και αποθηκεύτηκαν στους -20 ° C ως ορού και πηχτή κύτταρα.

Για να αξιολογηθεί περαιτέρω η σχέση των πολυμορφισμών με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων και την επιβίωση του GC, πραγματοποιήσαμε μια προγνωστική ανάλυση ασθενών GC για τους οποίους επαρκή κλινικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα. δεδομένα ιστολογία αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια Οργανισμού Υγείας και του όγκου-κόμβο-μετάσταση (TNM) στάσης της μετεγχειρητικής παθολογικών δειγμάτων έγινε σύμφωνα με 7η έκδοση του της Διεθνούς Ένωσης κατά του Καρκίνου (UICC) /American μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) ( 2010) κριτήρια. Ασθενείς με μακρινή μετάσταση πριν από την επέμβαση, εκείνοι που έλαβαν ραδιοθεραπεία ή χημειοθεραπεία πριν την επέμβαση, και εκείνοι με ελλιπείς πληροφορίες για την προγνωστική ανάλυση αποκλείστηκαν. Μια ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να ελεγχθεί αν οι αποκλείονται οι ασθενείς είχαν επίδραση στην ανάλυση επιβίωσης. Παρακολούθηση για όλους τους ασθενείς ολοκληρώθηκε τον Μάιο του 2014.

SNP γονοτυπική

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγματα αίματος με τη μέθοδο της φαινόλης-χλωροφορμίου [20] και αραιώνονται σε συγκέντρωση εργασίας των 50 ng /μl για

mTOR

rs1064261 Τ → C και

ΑΚΤ

rs1130233 G → A του γονότυπου. Τα δείγματα τοποθετήθηκαν τυχαία σε πλάκες 384-φρεατίων και αναλύθηκαν με τυφλό τρόπο για την κατάσταση της νόσου. Η γονοτύπηση εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, California, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Για τον έλεγχο της ποιότητας, το 5% των δειγμάτων υποβλήθηκαν σε επαναληπτική γονοτυπική? τα αποτελέσματα ήταν 100% συνεπείς.

H. πυλωρού εξέταση ορολογικές

ανάλυση Ορολογικές για την ανίχνευση

Η

.

πυλωρού

μόλυνση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ELISA (

Η

.

πυλωρού

-IgG ELISA kit, BIOHIT, Ελσίνκι, Φινλανδία), όπως περιγράφηκε προηγουμένως [21]. Μια ανάγνωση & gt? 34 ένζυμο ανοσοποιητικό μονάδες θεωρήθηκε για να δείξει

Η

.

πυλωρού

θετικότητα.

Ανίχνευση πρωτεϊνών mTOR και ΑΚΤ στον ιστό

Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η έκφραση της ολικής και φωσφορυλιωμένης mTOR και AKT (π-mTOR και p -Akt) πρωτεΐνες σε 65, δείγματα ιστού GC εγκλεισμένα σε παραφίνη σταθεροποιημένα με φορμαλίνη. Δείγματα ιστών κόπηκαν σε 4-μm πάχους τομές και τοποθετήθηκαν πάνω σε γυάλινες πλάκες με πολυ-L-λυσίνη. Μετά ανάκτηση αντιγόνου κιτρικό οξύ, πρωτογενές αντίσωμα επωάστηκε με τομές ιστού στους 4 ° C όλη τη νύκτα (συγκέντρωση αραίωσης: mTOR και ρ-mTOR 1: 100, η ​​ΑΚΤ 1: 300, και ρ-ΑΚΤ 1:50, όλα αγοράστηκαν από την Cell Signaling Τεχνολογία). Μετά από τρεις 5 λεπτών πλύσεις σε αλατόνερο ρυθμισμένο με φωσφορικό, τομές ιστών επωάστηκαν με βιοτινυλιωμένο δευτερεύον αντίσωμα (Maixin, Fujian, Κίνα) και στρεπταβιδίνης-βιοτίνης υπεροξειδάσης επί 10 λεπτά κάθε στους 37 ° C. Για τους αρνητικούς μάρτυρες, πρωτογενές αντίσωμα αντικαταστάθηκε με ρυθμιστικό διάλυμα PBS.

Η στατιστική ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS (έκδοση 18.0) στατιστικού λογισμικού (SPSS, Chicago, IL, USA). Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε για πρώτη φορά στην υγιείς μάρτυρες. Προσαρμοσμένη αναλογίες πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τη σχέση μεταξύ των δύο πολυμορφισμών και τον κίνδυνο της νόσου υπολογίστηκαν από πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση, με προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία, και

Η

.

πυλωρού

καθεστώς μόλυνσης. . Σε μια στρωματοποιημένη ανάλυση, όταν στρωματοποιημένη ανά ηλικία, το φύλο και το

Η

πυλωρού

καθεστώς μόλυνσης προσαρμόστηκαν? . Όταν στρωματοποιημένη ανά φύλο, την ηλικία και το

Η

πυλωρού

καθεστώς μόλυνσης προσαρμόστηκαν? και όταν στρωματοποιημένη από

Η

.

πυλωρού

καθεστώς μόλυνσης, το φύλο και την ηλικία προσαρμόστηκαν. Η δοκιμή αναλογία πιθανότητα διεξήχθη για να εκτιμήσει τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης του γονότυπου και

Η

.

πυλωρού

για τον κίνδυνο της νόσου από τη σύγκριση του μοντέλου που περιλαμβάνει μόνο τις κύριες επιπτώσεις του φύλου, της ηλικίας,

Η

.

πυλωρού

κατάσταση, και τον γονότυπο, με την πλήρη μοντέλο (που περιέχει επίσης τον όρο αλληλεπίδραση του γονότυπου με το

Η

.

pylori

κατάστασης). χ του Pearson test

2 χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η σχέση των διαφόρων γονότυπων με τις κλινικοπαθολογικών παραμέτρους του GC. ακριβής μέθοδος του Fisher χρησιμοποιήθηκε όταν η αναμενόμενη συχνότητα ήταν μικρότερη από πέντε. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να απεικονίσει OS από την ομάδα γονότυπο. Η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει τις διαφορές στις διανομές επιβίωσης. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων έγιναν για τον υπολογισμό του αργού ή προσαρμόζεται αναλογίες κινδύνους και 95% ΚΠ για κάθε γονότυπο για να εκτιμηθεί η επίδραση στην επιβίωση με ή χωρίς διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες. Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει την επίδραση των πολυμορφισμών στην έκφραση της πρωτεΐνης ρυθμίζεται με βάση το φύλο, την ηλικία, και

Η

.

πυλωρού

κατάσταση. Δύο ουρά

P

τιμές των & lt?. 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά των ασθενών Baseline

Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του 1842 τα άτομα που συμμετέχουν στην ανάλυση των κινδύνων που περιλαμβάνει 483 ασθενείς GC, 686 ασθενείς AG και 673 υγιείς μάρτυρες παρουσιάζονται στον πίνακα 1. και οι δύο SNPs ήταν παρόντες στην HWE? η κατανομή γονότυπος παρατίθενται στον Πίνακα 2. Το αποτέλεσμα της ανάλυσης ευαισθησίας φαίνεται στον Πίνακα S1, οι οποίες επαληθεύονται οι αποκλείονται οι ασθενείς δεν είχαν καμία επίδραση στην ανάλυση επιβίωσης. Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των 205 ασθενών GC που συμμετέχουν στην ανάλυση επιβίωσης όπως η ηλικία, το φύλο, Borrmann ταξινόμηση, κατάταξη Lauren, το στάδιο TNM, πρότυπο ανάπτυξης, το βάθος εισβολή, μετάσταση στους λεμφαδένες, το κάπνισμα, το ποτό, το οικογενειακό ιστορικό, και

Η

.

πυλωρού

μόλυνσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Η

Η

Σύλλογος SNPs με GC και AG

κινδύνου

πολυμεταβλητών λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει η ένωση των

mTOR

rs1064261and

ΑΚΤ

rs1130233 με GC και τον κίνδυνο AG. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά του

mTOR

rs1064261 και

AKT

rs1130233 σχετικά με τον κίνδυνο CON → AG, AG → GC, CON → GC, ή CON + AG → εξέλιξη GC (Πίνακας 2) .

Κατά την ανάλυση διαστρωμάτωση των ανδρών (Πίνακας 2), φορείς του γονότυπου TC του

mTOR

rs1064261 είχε 1,55 φορές αυξημένο κίνδυνο GC σε σύγκριση με το AG (

P

= 0,049, 95% CI 1,00 – 2,38)? το Α αλληλόμορφο του

ΑΚΤ

rs1130233 ανατίθενται 1,32 φορές, 1,29 φορές, και 1,30 φορές αυξήσεις AG → GC, CON → GC, και (CON + AG) → εξέλιξη GC, αντίστοιχα, πάνω από το G αλληλόμορφο (

P

= 0,013, 95% CI 1,06 – 1,64?

P

= 0,038, 95% CI 1,01 – 1,64? και

P

= 0,008, 95% CI 1,07 – 1,58, S2 πίνακα). Στο

Η

.

πυλωρού

-αρνητικοί ομάδα, η

ΑΚΤ

rs1130233 GA γονότυπο συσχετίστηκε με 1,69 φορές σε αυξημένο κίνδυνο AG σε σύγκριση με CON (

P

= 0,012, 95% CI 1,12 έως 2,54, πίνακας 2). Επιπλέον, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών και εντερική τύπου ή διάχυτες τύπου GC στη γενική και στρωματοποιημένη αναλύσεις (S3 και S4 πίνακες).

Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλεπίδρασης για

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

rs1130233 με

Η

.

πυλωρού

λοίμωξη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπο είχαν μια σημαντική αλληλεπίδραση με το

Η

.

πυλωρού

μόλυνση στο CON → AG και την εξέλιξη AG → GC (

P

= 0,013 και

P

= 0.049? Πίνακας 4). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση του

mTOR

rs1064261 με

ΑΚΤ

rs1130233 παρατηρήθηκε για CON → AG → εξέλιξη GC στη γενική και στρωματοποιημένη αναλύσεις (S5 Πίνακας). Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών και

Η

.

πυλωρού

μόλυνση στο CON → AG → εξέλιξη GC (Πίνακας 4).

Η

Σύλλογοι των SNPs με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων των ασθενών GC

Ανάλυση της σχέσης

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

rs1130233 με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων σε ασθενείς GC πρότεινε ότι η

ΑΚΤ

rs1130233 GA και (GA + AA) παραλλαγή γονότυπους εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με GC χωρίς λεμφαδένες κόμβο μετάσταση σε σχέση με εκείνους με μετάσταση στους λεμφαδένες (GA 89,1% έναντι 71,1%,

P

= 0,012? GA + AA 92,2% έναντι 81,1%,

P

= 0.030). Η GA, ΑΑ, και (GA + AA) γενότυποι ήταν πιο συχνές σε πότες σε σχέση με nondrinkers (GA 61,0% έναντι 95,8%,

P

= 0,047? ΑΑ 63,6% έναντι 88,9%,

P

= 0,047? GA + AA 76,8% έναντι 96,9%,

P

= 0,038? Πίνακας 5). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ

mTOR

rs1064261 παραλλαγές και κλινικοπαθολογικών παραμέτρων σε ασθενείς με GC.

Η

Δεν συσχέτιση μεταξύ SNPs και GC επιβίωση των ασθενών

μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα έγιναν για να εκτιμηθεί η επίδραση του

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ πολυμορφισμοί rs1130233

στην επιβίωση GC (Πίνακας 6). Επειδή η κατάταξη Lauren, το στάδιο TNM, πρότυπο ανάπτυξης, το βάθος εισβολή, και της λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες είχαν σημαντικά σχετίζονται με την επιβίωση (

P

& lt? 0.05, φαίνονται στον Πίνακα 3), που θεωρήθηκαν ως προσαρμόστηκε covariables στο ανάλογο Cox κίνδυνοι μοντέλο Παλινδρόμησης. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο SNPs και πρόγνωση GC (Πίνακας 6). Ομοίως, μια στρωματοποιημένη ανάλυση δεν έδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ SNP γονότυπο και την πρόγνωση GC (S6 Πίνακας).

Η

SNP γονότυπος συσχετίζεται με την έκφραση συνολικής και φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες

Η έκφραση των συνολικών και φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες mTOR και ΑΚΤ αναλύθηκε σε ιστούς από τις διάφορες ομάδες συμμετεχόντων (Σχήμα 1). Συνολικά, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των

mTOR

rs1064261 ή

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμό και το συνολικό ή φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες mTOR και AKT. Στο

Η

.

pylori

-θετικό υποομάδα, το ποσοστό των ρ-ΑΚΤ-θετικών κυττάρων ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα γονότυπο παραλλαγή σε σχέση με την ομάδα άγριου τύπου (

P

= 0.045? Πίνακας 7).

Η

Α. η έκφραση του mTOR πρωτεΐνης σε γαστρικό βλεννογόνο του καρκίνου (100 ×)? B. η έκφραση της πρωτεΐνης p-mTOR στο γαστρικό βλεννογόνο (100 ×)? C. η έκφραση της ΑΚΤ πρωτεΐνης σε γαστρικό βλεννογόνο του καρκίνου (100 ×)? Δ η έκφραση της p-ΑΚΤ πρωτεΐνη στο γαστρικό βλεννογόνο (100 ×).

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, αναφέρουμε για πρώτη φορά σύνδεσης του

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ πολυμορφισμοί rs1130233

με τον κίνδυνο GC και την πρόγνωση. Στους άνδρες, η

mTOR

rs1064261 (TC + ​​CC) γονότυπο και το Α αλληλόμορφο του

ΑΚΤ

rs1130233 συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο GC. Σε

Η

.

πυλωρού

-αρνητικοί άνδρες, η

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο AG. Επιπλέον, η

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπο έδειξε σημαντική αλληλεπίδραση με

Η

.

πυλωρού

μόλυνση στο CON → AG → εξέλιξη GC. Η παραλλαγή γονότυπου

ΑΚΤ

rs1130233 συσχετίστηκε με αυξημένη έκφραση p-ΑΚΤ πρωτεΐνη. Η

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμού συσχετίστηκε επίσης με λεμφαδένα μετάσταση και η κατανάλωση αλκοόλ. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν πειραματικές αποδείξεις για να υποστηρίξει mTOR και AKT ως πιθανούς βιοδείκτες των συγκεκριμένων τύπων GC και επίσης παρέχουν ενδείξεις για την αλληλεπίδραση μεταξύ

Η

.

πυλωρού

μόλυνση και mTOR /σηματοδότησης AKT.

Το

mTOR

γονιδίου βρίσκεται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 1p36.2 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη 289 kDa mTOR, που αποτελείται από 2549 αμινοξέα . MTOR είναι μέλος της οικογένειας φωσφατιδυλο ινοσιτόλη κινάσης (PIK) και έχει σερίνη /θρεονίνη κινάση δραστηριότητες. Βρήκαμε ότι το

mTOR

γονίδιο (TC + ​​CC) παραλλαγή γονότυπο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο GC στους άνδρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι εμπλέκεται στην καρκινογένεση. MTOR υπάρχει κυρίως στο κυτταρόπλασμα υπό κανονικές συνθήκες και εισέρχεται στον πυρήνα μετά την ενεργοποίηση για τη ρύθμιση της κατάντη στόχους ευκαρυωτικό έναρξη παράγοντα 4Ε (ΕΤΕ-4E) δεσμευτική πρωτεΐνη 1 (4Ε-BP1) και ριβοσώματος 40S μικρή υπομονάδα κινάσης S6 πρωτεΐνης (p70S6K) [22 -24]. Το τελευταίο είναι ένα σημαντικό μέλος της PI3K /AKT /mTOR μονοπάτι και ένα κεντρικό μεταβολικό μόριο σηματοδότησης. MTOR ενσωματώνει μια ποικιλία κυτταρικών σημάτων από αυξητικούς παράγοντες και θρεπτικές και ενέργεια κατάσταση? Έτσι, έχει σημαντικές βιολογικές λειτουργίες στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη των κυττάρων, πολλαπλασιασμό, τον μεταβολισμό, τη μετανάστευση, τη διαφοροποίηση, την απόπτωση και [25]. Η λειτουργία του είναι στενά συνδεδεμένη με τη μετατροπή της κανονικής σε καρκινικά κύτταρα και σε πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Γενετικές παραλλαγές σε γονίδια του μονοπατιού σηματοδότησης mTOR (

PI3K

,

ΑΚΤ

, και

PTEN

) μπορούν να προωθήσουν την καρκινογένεση [26-28].

Οι mTOR

SNPs αναφερθεί ότι συνδέεται με την ευαισθησία σε GC [7, 9], καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [6], του καρκίνου του προστάτη [8], και του οισοφάγου καρκίνο πλακωδών [10]. Αυτά τα SNPs μπορεί να επηρεάσει τα επίπεδα της έκφρασης του mTOR και μεταγραφική δραστηριότητα, αλλάζοντας έτσι τη λειτουργία της πρωτεΐνης. Το αλληλόμορφο G του

mTOR

rs2295080 πολυμορφισμός σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο GC, πιθανώς προκύπτει από μειωμένη δραστηριότητα υποκινητή και την έκφραση του mRNA [7]. Ένα άλλο

mTOR

πολυμορφισμός που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή, rs1883965 G → A, προσδίδει αυξημένο κίνδυνο GC [9] και του οισοφάγου καρκίνο εκ πλακωδών [10]. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η (TC + ​​CC) γονότυπος συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο GC στα αρσενικά, αν και δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση επί της έκφρασης πρωτεΐνης.

mTOR

μπορεί να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και κάπως «ογκογόνο» χαρακτηριστικά. Η παραλλαγή γονότυπο μπορεί να έχει ακόμα πιο ογκογόνο δράση. Καθώς οι άνδρες είναι πιο πιθανό να εκτεθούν σε πολλαπλούς παράγοντες έκθεσης σε κίνδυνο (κάπνισμα, το ποτό και οι ανθυγιεινές συνήθειες ζωής), οι μεταφορείς ορισμένων γονότυπο μπορεί να είναι επιρρεπή σε αυξημένο κίνδυνο GC.

ΑΚΤ

, ο V-

ΑΚΤ

ποντικού θύμωμα ιικού ογκογονιδίου ομόλογο, χαρτογραφεί στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 14q32.32 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 56 kDa, που αποτελείται από 480 αμινοξέα [15]. ΑΚΤ αποτελεί σημαντικό τελεστής της οδού σήματος ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /mTOR, και γενετική μετάλλαξη ή μη φυσιολογική έκφραση πρωτεΐνης μπορεί να αλλάξει μια ποικιλία κυτταρικών διαδικασίας συμπεριλαμβανομένης της μετανάστευσης, του πολλαπλασιασμού, ανάπτυξης, και την επιβίωση. Επιπλέον, η ενεργοποίηση ΑΚΤ εμπλέκεται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση, τα οποία σχετίζονται με την έναρξη και την εξέλιξη του καρκίνου [29].

Οι ΑΚΤ

SNPs αναφερθεί ότι συνδέεται με την ευαισθησία σε ή /και την πρόγνωση των διαφόρων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα [12], στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [13, 30], μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [14 , 15], πόρου αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος [31], και GC [32] μέσω επιδράσεων επί της έκφρασης πρωτεΐνης και μεταγραφική δραστικότητα. Wang et al. Σπούδασε τέσσερα SNPs συμπεριλαμβανομένων rs1130233 σε ένα κινεζικό πληθυσμό [13], και διαπίστωσε ότι τρεις πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την ευαισθησία σε στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων ή DFS, αλλά και δεν έχει σημαντική σχέση για rs1130233. Zhang et al. ανέφεραν ότι απλότυποι ΑΑ των

ΑΚΤ

rs1130233 και rs2494732 ανατίθενται αυξημένο κίνδυνο καρκινώματος του ρινοφάρυγγα [12] και ότι κάποια

ΑΚΤ

απλοτύπων προκαλέσει έκφραση αυξημένη πρωτεΐνη ΑΚΤ [33, 34], που οδηγεί σε μεταβολή της κυτταρικής μετανάστευση και πολλαπλασιασμό. Ως εκ τούτου, η

ΑΚΤ

rs1130233 Α αλληλόμορφο μπορεί να έχουν αυξημένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα. Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι το

ΑΚΤ

rs1130233 Α αλληλόμορφο που ανατίθενται αυξημένο κίνδυνο GC στους άνδρες. Σε γενικές γραμμές, τα αρσενικά έχουν μια υψηλότερη συχνότητα GC και ένα υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας GC από ενήλικες γυναίκες [35]. Το υψηλό επίπεδο της έκθεσης των ανδρών με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, το ποτό και οι ανθυγιεινές συνήθειες ζωής) αυξάνει την ευαισθησία τους σε GC [36]. Καθώς το Α αλληλόμορφο μπορεί να έχει ισχυρότερη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα, το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

ΑΚΤ

πολυμορφισμό και το φύλο θα μπορούσε να εξηγήσει εν μέρει την παρατηρούμενη υψηλού κινδύνου GC που συνδέονται με το

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμός στα αρσενικά.

Επιπλέον, βρήκαμε ότι στο

η

.

πυλωρού

-αρνητικοί υποομάδα, η

ΑΚΤ

rs1130233 (GA + AA) γονότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο AG. Η

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμός έδειξε μία σημαντική αλληλεπίδραση με το

Η

.

πυλωρού

μόλυνση στο CON → AG → εξέλιξη GC. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι

Η

.

πυλωρού

είναι μια σημαντική αιτία του GC.

Η

.

πυλωρού

λοιμογόνου παραγόντων μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση μέσω ρύθμισης οδών σηματοδότησης (συμπεριλαμβανομένης της PI3K /AKT)? Αυτή είναι μια πρόσφατη έρευνα hotspot [37-39]. Tabassam et al. πρότεινε ότι η φωσφορυλίωση της ΑΚΤ που προκαλείται από το

Η

.

πυλωρού

λοιμογόνους παράγοντες CAG PAI και OipA ρυθμίζει ενδοκυτταρικά σήματα υπεύθυνη για μια σειρά από κυτταρικές λειτουργίες που εμπλέκονται στην γαστρική καρκινογένεση. Η συγκεκριμένη προώθηση της ΑΚΤ σερίνης 473 ή θρεονίνη 308 φωσφορυλίωση από CAG ΡΑΙ και OipA μπορεί να διαταράξει κατάντη σήματα πολλαπλασιασμό και την απόπτωση. Ένας συνδυασμός CAG ΡΑΙ και OipA είναι επαρκής για την ενεργοποίηση του PI3K /ΡϋΚ1 μονοπατιού και AKT /ERK /κατάντη σηματοδότησης [39]. Nakayama et al. αναφερθεί ότι

Η

.

pylori

μολυσματικότητα παράγοντας VacA επάγει λειτουργία β-κατενίνης με την ενεργοποίηση της ΡΙ3Κ /ΑΚΤ οδού και αδρανοποιώντας GSK33β [38], ρυθμίζοντας έτσι τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αλληλεπίδραση του

H

.

πυλωρού

με ενεργό ΑΚΤ έχει μια βιολογική λειτουργία. Ωστόσο, καμία από τις δύο SNPs που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη, ούτε

Η

.

πυλωρού

λοίμωξη στο πλαίσιο αυτών των SNPs έδειξε σημαντική αλληλεπίδραση με GC. Συνολικά, τα στοιχεία αυτά υπογραμμίζουν το σημαντικό ρόλο του

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμός στο μονοπάτι PI3K /mTOR /AKT. Επιπλέον, στο

Η

.

πυλωρού

-θετικό υποομάδα, εκείνοι με το

ΑΚΤ

rs1130233 παραλλαγή γονότυπο είχαν αυξημένη p-ΑΚΤ έκφρασης. Καθώς αυτός ο πολυμορφισμός έδειξε αλληλεπίδραση με το

Η

.

pylori

λοίμωξη, το αποτέλεσμα αυτού του πολυμορφισμού επί της έκφρασης πρωτεΐνης μπορεί να προκύψουν μόνο με την παρουσία του

H

.

πυλωρού

λοίμωξη. Μια γενετική μετάλλαξη που οδηγεί σε ανώμαλη έκφραση ΑΚΤ φέρεται να προωθήσει τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό κυττάρων [40, 41], η οποία μπορεί να εξηγήσει γιατί αυτός ο πολυμορφισμός αύξησε τον κίνδυνο AG. Οι μελλοντικές μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα.

Συγκρίναμε επίσης τη διανομή γονότυπο αυτών των δύο πολυμορφισμών σε ομάδες με διαφορετικές κλινικοπαθολογικών παραμέτρων και αξιολογείται η σχέση τους με την πρόγνωση GC. Βρήκαμε ότι το

ΑΚΤ

rs1130233 GA, ΑΑ, και (GA + AA) γενότυποι ήταν πιο συχνές σε πότες σε σχέση με nondrinkers. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι οι πότες με

ΑΚΤ

rs1130233 GA, ΑΑ, και (GA + AA) γονότυπους είναι πιο επιρρεπή σε GC. Avan et al. [31] ανέφερε ότι η

ΑΚΤ

rs1130233 Α αλληλόμορφο σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, η οποία θα μπορούσε να αποδοθεί στη μειωμένη

ΑΚΤ1

mRNA και η έκφραση της πρωτεΐνης και μειωμένη αποτελεσματικότητα της απόπτωσης [33 , 42]. Η

ΑΚΤ

rs1130233 Α αλληλόμορφο είναι ένας γονότυπος κινδύνου για τον καρκίνο, ενδεχομένως σε συνδυασμό με την κατανάλωση αλκοόλ και την κατανάλωση αλκοόλ ήταν ένας από τους αυξημένους παράγοντες κινδύνου της GC [43-46]. Ωστόσο, καμία σημαντική συσχέτιση αυτών των δύο SNPs με επιβίωση GC βρέθηκε με ανάλυση παλινδρόμησης Cox. Λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος, η προκατάληψη ανάκληση μπορεί να υπάρχουν στην μελέτη ασθενών-μαρτύρων, και την κατάσταση αποτελεσμάτων μπορεί να προκάλεσε περιπτώσεις να αλλάξει το προφίλ έκθεσής τους. Ως εκ τούτου, περαιτέρω πειράματα και μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα μας.

Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό, ειδικά για αναλύσεις έκφραση επιβίωση και πρωτεΐνες, οι οποίες χρειάζονται περαιτέρω επιβεβαίωση σε μεγάλους πληθυσμούς. Δεύτερον, μόνο OS αναλύθηκε στην ανάλυση επιβίωσης και άλλους προγνωστικούς παραμέτρους, όπως η επιβίωση χωρίς εξέλιξη είναι επίσης δικαιολογημένη. Τρίτον, η ανάλυση επιβίωσης διεξήχθη μόνο σε ένα υποσύνολο του συνόλου των ασθενών GC που θα μπορούσαν να κάνουν την πιθανότητα μιας επιλεκτικής πόλωσης, και ένα μεγάλου μεγέθους δείγμα για την προγνωστική μελέτη θα πρέπει να πραγματοποιείται στο εγγύς μέλλον. Τέταρτον, τα λειτουργικά πειράματα που απαιτούνται για τη διαλεύκανση του υποκείμενου μηχανισμού της νόσου.

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, η σχέση του

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμών με ευαισθησία GC και OS έχει δειχθεί για πρώτη φορά.

mTOR

rs1064261 και

ΑΚΤ

rs1130233 πολυμορφισμοί συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο GC στα αρσενικά.