Abstract

Ανάπτυξη iniparib ως αντικαρκινικός παράγοντας εμποδίστηκε εν μέρει από παρατεταμένη ερωτήσεις σχετικά με το μηχανισμό δράσης του, τη δραστηριότητα των μεταβολιτών της, και το δυναμικό συσσώρευσή τους σε όγκους. Λόγω της ισχυρής ομοιότητες στο μεταβολισμό των iniparib ανάμεσα στους ανθρώπους και τα σκυλιά, μια κτηνιατρική κλινική δοκιμή σε σκυλιά με αυθόρμητη καρκίνοι σχεδιάστηκε για να απαντήσει σε συγκεκριμένες ερωτήσεις σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ανοίγματα και η ανεκτικότητα της iniparib. Οι σκύλοι που έλαβαν μόνο iniparib και σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη χημειοθεραπεία. δόσεις Iniparib κυμάνθηκε μεταξύ 10-70 mg /kg ενδοφλεβίως (IV). Τα δείγματα του πλάσματος, του όγκου και του φυσιολογικού ιστού συλλέχθηκαν πριν και σε διάφορα χρονικά σημεία μετά την έκθεση προγραμματίζεται για φαρμακοκινητική ανάλυση και βιολογικά. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον χαρακτηρισμό των περιοριστικές της δόσης τοξικότητες (DLT) και καθορισμός των ανοιγμάτων φάρμακο που θα μπορούσε να επιτευχθεί σε τόσο φυσιολογικών και καρκινικών ιστών. Δεκαεννέα σκύλοι υποβλήθηκαν σε αγωγή. DLT περιλαμβάνονται πυρετός, ανορεξία, διάρροια, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και? οι περισσότερες ανεπιθύμητες μπορούν να αποδοθούν στο καρβοπλατίνη με βάση το χρονοδιάγραμμα των δυσμενών έναρξη του συμβάματος. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) του iniparib δεν είχε εντοπιστεί. Μέτρια έως υψηλή μεταβλητότητα στην έκθεση στο πλάσμα παρατηρήθηκε για iniparib και όλων των μεταβολιτών μεταξύ των ζώων. Όταν ποσοτικά, iniparib και του μεταβολίτη στο πλάσμα: αναλογίες των όγκων ήταν & lt? 0.088 και & lt? 1.7, αντίστοιχα. Σε αυτή τη μελέτη, iniparib ήταν καλά ανεκτή ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη σε ένα εύρος δόσεων. Ωστόσο, κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις του μητρικού φαρμάκου και των μεταβολιτών που επιλέγεται δεν ήταν ανιχνεύσιμα σε κυνικός ιστούς όγκων σε οποιαδήποτε μελετημένη δόση, εξαλείφοντας έτσι τις προσδοκίες για κλινικές αποκρίσεις σε σκύλους ή στον άνθρωπο. Αρνητική κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, και οι αβεβαιότητες του μηχανισμού δράσης της, τελικά οδήγησε στην απόφαση να σταματήσει την κλινική ανάπτυξη του φαρμάκου. Παρ ‘όλα αυτά, τα ερωτήματα που μπορούν να τεθούν και να απαντηθούν στο πλαίσιο της προσέγγισης συγκριτική ογκολογίας είναι προφανές από αυτό που εκτελέστηκαν με επιτυχία συγκριτικές κλινικές δοκιμές και εξηγούν την αξία αυτών των μελετών για την ανάπτυξη φαρμάκων

Παράθεση:. Saba C, Paoloni M, Mazcko C, Kisseberth W, Burton JH, Smith A, et al. (2016) Συγκριτική Ογκολογίας Μελέτη Iniparib Καθορίζει φαρμακοκινητικές προφίλ του και τη βιολογική δραστηριότητα σε φυσικά απαντώμενες Canine Καρκίνος του μοντέλου. PLoS ONE 11 (2): e0149194. doi: 10.1371 /journal.pone.0149194

Επιμέλεια: Kristy L. Richards, το Cornell University, Ηνωμένες Πολιτείες