Αφηρημένο

Ιστορικό

Για να διερευνηθεί η επίδραση της προ-επεξεργασίας γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) επίπεδα σχετικά με την έκβαση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, με ή χωρίς την αντι-VEGF μονοκλωνικό αντίσωμα, bevacizumab, σε μία φάσης ΙΙΙ προοπτική πολυκεντρική τυχαιοποιημένη Itaca (ιταλική δίκη στον προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου) δίκη.

Μέθοδοι

Τριακόσιοι εβδομήντα ασθενείς που συμμετείχαν πάνω στο πρώτης Itaca γραμμή δίκη θεωρήθηκαν για αυτή τη μελέτη, 176 λαμβάνουν χημειοθεραπεία (είτε FOLFIRI ή FOLFOX) και bevacizumab και 194 που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. επίπεδα LDH προ-επεξεργασίας αξιολογήθηκαν για να προσδιορίσει μια πιθανή συσχέτιση με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης.

Αποτελέσματα

Πληροφορίες για LDH προεπεξεργασίας τα επίπεδα ήταν διαθέσιμα για 344 ασθενείς. Τα υψηλά επίπεδα LDH ήταν προγνωστική της χαμηλότερης διάμεση PFS (8,1 μήνες έναντι 9,2 μηνών, p & lt? 0.0001) και διάμεση OS (16,1 μήνες έναντι 25,2 μηνών, p & lt? 0,0001) στο συνολικό πληθυσμό. Στη χημειοθεραπεία και bevacizumab ομάδα, διάμεση PFS ήταν 9,1 και 9,8 μήνες σε ασθενείς με υψηλή LDH και χαμηλή LDH, αντίστοιχα (p = 0,073), ενώ στη χημειοθεραπεία μόνο βραχίονα ήταν 6,9 και 9,1 μήνες αντίστοιχα (p & lt? 0,0001 ). Σε ασθενείς με υψηλή LDH, η προσθήκη bevacizumab στη χημειοθεραπεία οδήγησε σε μείωση του ποσοστού της προοδευτικής νόσου (16,4 έναντι 30,5%, ρ = 0.081) και σε μια παρατεταμένη PFS (p = 0,028).

συμπέρασμα

μια υψηλή τιμή LDH επιβεβαιώθηκε ως δείκτης της κακής πρόγνωσης. Bevacizumab μείωσε το ποσοστό προοδευτική ασθένεια και τη βελτίωση της PFS στην υποομάδα υψηλού LDH, καθιστώντας LDH ορού, ένα δυνητικά αποτελεσματικό ένα εύκολα διαθέσιμο και δείκτη για την επιλογή ασθενών που επωφελούνται από bevacizumab.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

NCT01878422 ClinicalTrials.gov

Παράθεση: Passardi Α, Scarpi Ε, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) Επίδραση της προ-θεραπεία Γαλακτική αφυδρογονάση Επίπεδα για πρόγνωση και Bevacizumab Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10.1371 /journal.pone.0134732

Επιμέλεια: Daniele Santini, Πανεπιστημιούπολη Bio-Medico, Ιταλία

Ελήφθη: 9 του Απριλίου 2015? Αποδεκτές: 8 του Ιουλίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 5 του Αύγ 2015

Copyright: © 2015 Passardi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα δεδομένα υποκείμενα τα ευρήματα της μελέτης είναι ελεύθερα διαθέσιμο στο χειρόγραφο και συμπληρωματικά αρχεία σχήμα

Χρηματοδότηση: η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το ιταλικό Οργανισμό Φαρμάκων (AIFA – έρευνα επιχορήγηση δεν FARM6FJJAY.).. AIFA συμμετείχε στο σχεδιασμό της κλινικής μελέτης, αλλά όχι στη συλλογή, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων, στη συγγραφή της έκθεσης, ή στην απόφαση να υποβάλει το άρθρο για δημοσίευση. Δεν υπάρχει άλλη χρηματοδότηση ή πηγές υποστήριξης που πρέπει να δηλώνονται

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές για τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (mCRC) περιλαμβάνουν bevacizumab (Β), ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται με το αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ένας κύριος μεσολαβητής της αγγειογόνου διεργασίας, που οδηγεί στην αναστολή του κυκλοφορούντος συνδέτη και στην πρόληψη της ενεργοποίησης του υποδοχέα [1 ]. Η προσθήκη του Β συνιστάται σε τόσο πρώτης και να χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής (CT), αλλά το πλεονέκτημα που έχει προκύψει από τη χρήση του σε αρκετές κλινικές μελέτες είναι μέτρια στην καλύτερη περίπτωση, τουλάχιστον σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς. Για το λόγο αυτό, είναι σκόπιμο βιοδείκτες που απαιτούνται για την επιλογή ασθενών που είναι πιθανό να ωφεληθούν από μια τέτοια θεραπεία. Αν και αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει αυτό το θέμα τα τελευταία χρόνια, δεν έχουν επικυρωθεί πρόβλεψης της ανταπόκρισης ή ανθεκτικότητας σε αντιαγγειογόνο θεραπεία έχουν ταυτοποιηθεί ακόμα.

Γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) είναι ένα κυτταροπλασματικό ένζυμο με μια ευρεία κατανομή σε ιστούς όπου καταλύει την διαμετατροπή του γαλακτικού σε πυροσταφυλικό. Λειτουργική LDH είναι ομο- ή ετερο-τετραμερή που αποτελείται από M και πρωτεϊνικές υπομονάδες Η κωδικοποιείται από το

LDHA

και

LDHB

γονίδια, αντίστοιχα. Πέντε ισοένζυμα προέρχονται από τις διαφορετικές μονομερείς συνθέσεις (LDH 1 έως 5) και διαφέρουν μεταξύ τους από την άποψη της δομική σύνθεση τους, βιοχημικές ιδιότητες και την κατανομή των ιστών [2]. LDH συμμετέχει στην έναρξη και το μεταβολισμό του όγκου. Τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται στην Αναεροβική αναπνοή για τη μετατροπή της γλυκόζης σε γαλακτικό ακόμα και κάτω από συνθήκες οξυγόνου επαρκής και αυτή η κατάσταση ζυμώσεως γλυκόλυσης καταλύεται από την μια μορφή LDH [2]. Η

LDHA

γονίδιο είναι ένας μεταγραφικός στόχος της HIF1α και επάγεται σε συνθήκες υποξίας ή όταν ογκογονίδια ενεργοποιήσετε HIF1α [3].

επίπεδα LDH ορού είναι ένας έμμεσος δείκτης της υποξίας όγκου, νεο-αγγειογένεση , η μετάσταση ανάπτυξη και κακή πρόγνωση σε πολλούς καρκίνους. Scartozzi et al ανέφεραν ότι, αν και τα επίπεδα LDH υψηλής ορού βασικής γραμμής φαίνεται να είναι μια δυσμενής προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς mCRC που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, αυτό δεν ήταν εμφανής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία συν B [4], γεγονός που υποδηλώνει ότι LDH θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός προγνωστικός παράγοντας του οφέλους από τους αναστολείς VEGF σηματοδότησης.

Είμαστε αξιολόγησε την προγνωστική και προβλεπτική ρόλο των βασικών επιπέδων LDH ορού σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (CT), με ή χωρίς B στη φάση ΙΙΙ προοπτική πολυκεντρική τυχαιοποιημένη Itaca (ιταλική δίκη στον προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου) δοκιμή (EudraCT αρ. 2007-004539-44 και ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].

Ασθενών και Μέθοδοι

Πληθυσμός Ασθενών και Θεραπευτικά σχήματα

Η δίκη Itaca εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας (Comitato Etico Περιοχή Βάστα Romagna) στις 19 Σεπτεμβρίου 2007 και καταχωρήθηκε στο Εθνικό Αστεροσκοπείο κλινικές δοκιμές μας (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) και στην Ευρωπαϊκή βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών (EudraCT όχι. 2007-004539-44) πριν αρχίσει την πρόσληψη του ασθενούς. Εγγραφή σε ClinicalTrials.gov (NCT01878422) δεν ήταν υποχρεωτική αλλά διεξήχθη σε μεταγενέστερη ημερομηνία. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλες οι συνεχιζόμενες και οι σχετικές μελέτες για αυτό το φάρμακο /παρέμβαση καταχωρηθεί. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας και αποκλεισμού έχουν περιγραφεί προηγουμένως λεπτομερώς (S1 CONSORT πίνακας ελέγχου και το πρωτόκολλο S1) [5]. Τριακόσια εβδομήντα ασθενείς που συμμετείχαν πάνω στο Itaca πρώτης γραμμής δίκη από 14/11/2007 έως 06/03/2012 θεωρήθηκαν για τη μελέτη αυτή. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση και οι μελέτες που διεξήχθησαν σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι υπό καλές συνθήκες κλινικής πρακτικής και μετά την πλήρη ηθική έγκριση της επιτροπής του όλα τα συμμετέχοντα κέντρα (Comitato Etico Περιοχή Βάστα Ρομάνια e IRST, Comitato Etico Provinciale di Modena, Comitato Etico A.USL di Piacenza, Comitato Etico Interaziendale AOU «Maggiore della Carità» di Novara, Comitato Etico Interaziendale dell’Aso Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Etico della Provincia di Modena, Comitato Etico della Provincia di Ferrara, Comitato Etico Unico ανά La Provincia di Parma, Comitato Etico Indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Etico della ASL LE di Lecce, Comitato Etico Provinciale di Belluno per la Sperimentazione Clinica). Οι ασθενείς είχαν προσληφθεί από 14

ης Νοεμβρίου 2007 έως τις 6

Μαρτίου του 2012 και ακολούθησε μέχρι τις 31

ης Δεκεμβρίου 2013. Μετά την τυχαιοποίηση, 176 ασθενείς υποβλήθηκαν σε αξονική τομογραφία (είτε FOLFIRI ή FOLFOX4) συν Β, ενώ 194 ασθενείς έλαβε CT μόνο (Σχήμα 1). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα συνέβη. Η απόκριση όγκου εκτιμήθηκε ακτινολογικά κάθε 8 εβδομάδων σύμφωνα με τη Κριτήρια απόκρισης Αξιολόγηση σε συμπαγείς όγκους (RECIST) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την απόσυρση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS), ενώ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την ασφάλεια.

Η

LDH περιλήφθηκε στις βιοχημικές εξετάσεις στον ορό διεξάγονται κατά την έναρξη και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Οι δοκιμές δεν ήταν κεντρική και κάθε τοπικό εργαστήριο χρησιμοποιείται το δικό του σύνολο των μονάδων μέτρησης και φυσιολογικά όρια. Έχουμε διακριθεί 2 υποομάδες ασθενών με βάση τα επίπεδα LDH κατά την έναρξη: χαμηλή LDH εάν εντός ή κάτω από τα φυσιολογικά όρια, υψηλή LDH εάν πάνω από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους

Στατιστικές Αναλύσεις

Οι στόχοι. αυτής της δευτερογενούς ανάλυσης ήταν να εξετάσει τη σχέση μεταξύ των επιπέδων LDH έναρξη και PFS και OS στον πληθυσμό Itaca, και να διερευνήσει τις επιπτώσεις στην PFS, OS και ORR της προσθήκης Β με το πρότυπο CT στις 2 διαφορετικές υποομάδες LDH. Τα δεδομένα cut-off για την ανάλυση ήταν 31

η Δεκεμβρίου 2013, όταν η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 36 μήνες (εύρος 1-65).

PFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαία ανάθεση των η πρώτη τεκμηρίωση των PD (σύμφωνα με αξιολόγηση ερευνητή), ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Οι ασθενείς που υποβάλλονται θεραπευτική metastasectomy περικόπηκαν κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ τυχαία ανάθεση και τον θάνατο ή την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης. PFS, OS και δύο όψεων 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (95% CI) υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και καμπύλες συγκρίθηκαν με τη δοκιμασία log-rank (σε επίπεδο σημαντικότητας 5%). Εκτιμώμενη αναλογίες κινδύνου (HR) και% διπλής όψης 95 CI τους υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικής επικινδυνότητας Cox. Η υπόθεση των αναλογικών κινδύνων των μοντέλων παλινδρόμησης Cox αξιολογήθηκε από τη δοκιμή της αναλογικότητας. HRs ρυθμίζεται από το κέντρο και αρχικά χαρακτηριστικά (φύλο, ηλικία, την κατάσταση απόδοσης,

KRAS

κατάστασης, εντοπισμός του όγκου (ορθού /παχέος εντέρου) και σχήμα χημειοθεραπείας (FOLFOX4 /FOLFIRI)) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικής επικινδυνότητας Cox. Συμμεταβλητή επιλογή βασίστηκε σε μια λίστα υπόπτων προγνωστικών παραγόντων που προέρχονται από τη μελέτη Itaca [5].

Το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των επιπέδων LDH και θεραπεία για PFS /OS αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μοντέλα Cox παλινδρόμησης του συνολικού πληθυσμού (CT + B και CT μόνο τα όπλα) που περιελάμβανε τα επίπεδα της LDH, της θεραπείας, και τα επίπεδα της θεραπείας-από-LDH.

Το ORR ήταν κατατάσσονται σε μερική ανταπόκριση (PR), σταθερή νόσο (SD), και προοδευτική νόσο (PD). Μια Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων LDH και ORR.

Όλες οι τιμές p βασίστηκαν σε δοκιμές δύο όψεων και στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση έκδοση του στατιστικού λογισμικού SAS 9.3 (SAS Inc, Cary , NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Πληθυσμός ασθενών

οι πληροφορίες σχετικά με τα επίπεδα LDH προ-θεραπεία ήταν διαθέσιμες για 344 από τα 370 ασθενείς από την πρόθεση μελέτη Itaca -να-θεραπευθεί πληθυσμό? 200 (58%) και 144 (42%) είχαν χαμηλές και υψηλές τιμές LDH, αντίστοιχα. Τα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι δύο ομάδες των ασθενών ήταν συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, το φύλο, την εντόπιση του όγκου, σκέλος θεραπείας, CT αγωγή και την κατάσταση KRAS. Ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών με υψηλή LDH είχε PS 1 και δεν είχαν λάβει επικουρική CT.

Η

Κλινικά Αποτελέσματα στο Itaca Πληθυσμός

Στο συνολικό πληθυσμό σε μια διάμεση παρακολούθηση 36 μήνες (εύρος 1-65), οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα LDH είχαν χαμηλότερη διάμεση PFS (8,1 μήνες, 95% CI 6.6 έως 8.9 έναντι 9,2 μηνών, 95% CI 08.06 – 10.03, p & lt? 0.0001) και χαμηλότερη διάμεση OS (16,1 μήνες, 95% CI 13,7 – 20,1 έναντι 25,2 μήνες, 95% CI 21,4 έως 28,0, p & lt? 0,0001) από ό, τι τα άτομα με χαμηλά LDH (Σχήμα 2)

η

Κλινική έκβαση της. CT + B και CT όπλων Μόνος θεραπεία

τα στοιχεία σχετικά με την επίδραση της θεραπείας στην PFS και OS στις 2 υποομάδες LDH από κάθε σκέλος της μελέτης συνοψίζονται στον πίνακα 2.

η

στο CT συν Β ομάδα, διάμεση PFS ήταν 9,1 (95% CI 06.08 – 10.09) και 9,8 (95% CI 7.8 έως 11.5) μήνες σε ασθενείς με υψηλές και χαμηλές LDH, αντίστοιχα (p = 0,073), ενώ διάμεση PFS στη CT- μόνο το χέρι ήταν 6,9 (95% CI 05.05 έως 08.04) και 9,1 (95% CI 08.04 – 10.03) μήνες σε ασθενείς με υψηλές και χαμηλές LDH, αντίστοιχα (p & lt? 0,0001). Η διάμεση OS συσχετίστηκε σημαντικά με τα επίπεδα LDH στο CT-μόνο ομάδα (26,4 και 16,8 μήνες σε ασθενείς χαμηλού και υψηλού LDH, αντίστοιχα, ρ & lt? 0,0001), ενώ στην ομάδα CT + Β, OS ήταν 22,6 και 14,4 μήνες στην χαμηλή και ασθενείς υψηλού LDH, αντίστοιχα (p = 0.063). Η δοκιμή αλληλεπίδραση που αφορούν στα επίπεδα LDH και την επίδραση της θεραπείας στις ομάδες CT + B και CT-μόνο πρότεινε ότι η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων LDH και βελτιωμένο αποτέλεσμα συσχετίστηκε σημαντικά με την επίδραση της Β για PFS (p = 0,066), αλλά όχι για το OS ( p = 0,114). Πολυπαραγοντική ανάλυση με όλους τους παράγοντες που περιλαμβάνονται στο μοντέλο αναφέρονται στον Πίνακα 3.

Η

Αξιολογήσαμε επίσης την επίδραση της προσθήκης Β της CT ως συνάρτηση της LDH. Μεταξύ των ασθενών με υψηλή LDH, PFS ήταν υψηλότερη σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με CT + Β σε σχέση με εκείνους που έλαβαν CT μόνο (p = 0,028), ενώ η OS ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας (p = 0.742). Σε ασθενείς χαμηλού LDH, PFS δεν διαφέρουν ως προς τα σκέλη θεραπείας 2 (p = 0,634), αλλά OS ήταν υψηλότερη στην CT μόνο βραχίονα (p = 0,044)

Ένα ανάλογο ORR (περίπου 50%) παρατηρήθηκε. σε ασθενείς υψηλού και χαμηλού LDH και στα δύο σκέλη της θεραπείας. Ωστόσο, το ποσοστό PD ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με αυξημένα LDH (30,5% έναντι 12,1%, ρ = 0,008) στην ομάδα μόνο CT, αλλά παρόμοια και στις δύο ομάδες LDH (υψηλή 16,4% έναντι χαμηλού 13%) στο CT + βραχίονα Β (p = 0,827) (Πίνακας 4).

Η

Συζήτηση

Η κλινική επίδραση του Β σε ασθενείς με mCRC έχει διερευνηθεί σε αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ειδικότερα, η προσθήκη του Β προς πρώτης γραμμής FOLFIRI ή FOLFOX4 στη δοκιμή Itaca δεν βελτίωσε σημαντικά το αποτέλεσμα της θεραπείας [5].

Τα επίπεδα LDH στον ορό που είναι γνωστό ότι συσχετίζεται με την πρόγνωση πολλών κακοηθειών [6- 10], συμπεριλαμβανομένων CRC [11-14]. Σε σύγκριση με άλλους πιθανούς προγνωστικούς δείκτες ή προγνωστική, η μέτρηση των επιπέδων της LDH ορού είναι μια φθηνή, χρησιμοποιείται ευρέως και εύκολο στη εκτελέσει δοκιμή. Σε μια μετα-ανάλυση των Watine κ.ά., LDH ορού ήταν μία από τις πιο σημαντικές προγνωστικές μεταβλητές στη mCRC [15]. Η ανάλυσή μας των βασικών επιπέδων LDH στο γενικό πληθυσμό φαίνεται να επιβεβαιώνει την προγνωστική ρόλο της LDH, τόσο με PFS και OS σημαντικά υψηλότερη στην υποομάδα των ασθενών με χαμηλό LDH. Προσαρμοσμένη HR για PFS και OS ήταν 1,37 (95% CI 1,07 – 1,76, p = 0,013) και 1,55 (95% CI 1.18 – 2.4, p = 0,002), αντίστοιχα.

Πρόσφατες εκθέσεις έδειξαν ότι τα επίπεδα της LDH μπορεί να προβλέψει το αποτέλεσμα των ασθενών mCRC που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία [16, 17] και αντιαγγειογενετικές παράγοντες [18, 19]. Στο CONFIRM-1 και -2 τυχαιοποιημένες μελέτες της βαταλανίμπη συν FOLFOX4 για την πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπεία του mCRC, η από του στόματος αναστολέας του VEGFR δεν βελτίωσε την αποτελεσματικότητα της CT στο συνολικό πληθυσμό. Ωστόσο, μια διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα LDH είχαν 40% μειωμένο κίνδυνο PD [20]. Scartozzi et al αξιολόγησε το ίδιο θέμα σε μια ομάδα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πρώτης γραμμής CT συν Β και μια ομάδα ελέγχου των διαδοχικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αξονική τομογραφία και μόνο. Υψηλά επίπεδα LDH επιβεβαιώθηκαν ως προγνωστικός παράγοντας, και Β φάνηκε να βελτιώσει τα αποτελέσματα στον πληθυσμό με υψηλή LDH [4]. Παρόμοια αποτελέσματα φαίνονται από τον Yin et al σε μια ομάδα Κινέζων ασθενών [21]. Επιπλέον, σε Silvestris et al. Πολυκεντρική αναδρομική ανάλυση, μια σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ μειωμένων επιπέδων LDH ορού και η ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με mCRC με τιμές LDH υψηλή αρχική τιμή που έλαβαν θεραπεία με πρώτης γραμμής Β-θεραπεία με βάση [22].

Τα αποτελέσματά μας πηγαίνουν προς την ίδια κατεύθυνση. Μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε CT μόνο, LDH επιβεβαιώθηκε ως δείκτης της κακής πρόγνωσης, όπως τα υψηλά επίπεδα συσχετίστηκαν με σημαντικά χειρότερη PFS (προσαρμοσμένο [ADJ] HR 1.37, 95% CI 1,07 – 1,76, p = 0,013) και OS (adj HR 1.55 , 95% CI 1.18 έως 2.4, p = 0,002). LDH διατήρησε την ίδια προγνωστική αξία στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CT μόνοι στους οποίους τα υψηλά επίπεδα LDH συσχετίστηκαν με χαμηλότερες PFS (adj HR 1.64, 95% CI 1,15 – 2,34, p = 007) και OS (adj HR 1,92, 95% CI 1,30 – 2,83, p = 0,001). Η προσθήκη του Β για CT φαίνεται να έχει αντιστραφεί αυτή η τάση, και οι ασθενείς υψηλή LDH στο σκέλος CT + Β είχαν διάμεση PFS και OS παρόμοιες με εκείνες με χαμηλή LDH (adj HR 1.06, 95% CI 0,73 – 1,53 και 1,18, 95 % CI 0,78 – 1,79, p = 0,759 και 0,428, αντίστοιχα) (Πίνακας 3, Σχήμα 3).

η

σε μια άμεση σύγκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας βάσει των επιπέδων LDH, οι ασθενείς με υψηλή LDH σε βασική επωφελήθηκαν περισσότερο από CT συν Β από ό, τι από την αξονική τομογραφία και μόνο? προσαρμογή για τα αρχικά χαρακτηριστικά, μια σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε για PFS (adj HR 0.56, 95% CI 0,38 – 0,83, p = 0,004) και PD (16,4 έναντι 30,5%, p = 0,081), αλλά όχι για το OS (adj HR 0.99 , 95% CI 0,66 – 1,49, p = 0.973). Οι ασθενείς με χαμηλή LDH, από την άλλη πλευρά, δεν επωφελούνται από την προσθήκη του Β για CT, ενώ εκείνοι που έλαβαν θεραπεία με αξονική τομογραφία έδειξε μια παρατεταμένη OS (adj HR 1.42, 95% CI 1,00 – 2,05, p = 0,044) (Εικόνα 4) .

η

Εν κατακλείδι, από τα αρχικά επίπεδα LDH φαίνεται να έχουν αξία ως προγνωστικός και πρόβλεψης δείκτη σε προσαρμογή πρώτης γραμμής CT συν Β για την αντιμετώπιση της mCRC. Πιστεύουμε ότι το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων που προκύπτουν από αυτή τη μελέτη είναι αρκετή για να δείχνουν ότι τα εν λόγω ευρήματα να εξεταστούν στη λήψη κλινικών αποφάσεων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 CONSORT Checklist. . CONSORT 2010 κατάλογος

doi: 10.1371 /journal.pone.0134732.s001

(PDF)

πρωτόκολλο S1. Itaca πρωτόκολλο της μελέτης

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0134732.s002

(PDF)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω Ursula Elbling για συντακτική βοήθεια

Παράρτημα

Itaca ερευνητές

Τα ακόλουθα άτομα συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη και πρέπει να θεωρούνται ως συνδημιουργοί:

IRST IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Αντρέα Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela RAGAZZINI, Monia Dall’Agata

Degli Infermi Νοσοκομείο, Faenza:. Gianni Μ Turolla, Alessandra Piancastelli

Πιατσέντσα Νοσοκομείο: Μαρία Angela Palladino

per gli Infermi Νοσοκομείο, Ρίμινι: Emiliano Tamburini, Britt Rudnas, Barbara Venturini

Carpi Νοσοκομείο: Claudia Mucciarini

Vito Fazzi Νοσοκομείο, Λέτσε: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.