Αφηρημένο

Ιστορικό

Η πιθανή προγνωστική αξία της ανθρώπινης εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού transporter1 σε παγκρεατικά καρκίνο που λάμβαναν γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση μεταβλητά αναφερθεί.

στόχος

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διεξάγει μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας αξιολόγηση ανθρώπινου εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού έκφραση transporter1 ως προγνωστικός παράγοντας στον παγκρεατικό καρκίνο λήψης γεμσιταμπίνη χημειοθεραπεία με βάση και τη διεξαγωγή μιας μετέπειτα μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί ποσοτικά η συνολική προγνωστική ισχύ.

Μέθοδοι

εντοπίστηκαν και αξιολογήθηκαν για την ποιότητα μέσα από πολλαπλές στρατηγικές αναζήτησης Σχετικές μελέτες. Μόνο μελέτες που αναλύουν τον καρκίνο του παγκρέατος λαμβάνουν γεμσιταβίνης χημειοθεραπεία με βάση ήταν επιλέξιμοι για ένταξη. Τα στοιχεία συλλέχθηκαν από μελέτες που συγκρίνουν τη συνολική, απαλλαγμένη από την ασθένεια και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (OS, DFS και PFS) σε ασθενείς με χαμηλή ανθρώπινη εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού επίπεδα transporter1 και εκείνες που έχουν υψηλά επίπεδα. Η αναλογία κινδύνου (HR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% της (95% CI) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής των ενώσεων. Οι αναλογίες κινδύνου είναι μεγαλύτερη από 1 αντανακλούν δυσμενείς επιβίωση σχετίζεται με χαμηλή ανθρώπινη εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού επίπεδα transporter1.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 12 μελέτες (n = 875) ήταν που εμπλέκονται σε αυτό το μετα-ανάλυση (12 για OS, 5 για DFS, 3 για την PFS). Για τη συνολική και την ελεύθερη νόσου επιβίωση, τα συγκεντρωμένα ώρας της ανθρώπινης εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού transporter1 ήταν σημαντικές στο 2,93 (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [95% CI], 2,37 – 3,64) και 2,67 (95% CI, 1,87 – 3,81), αντίστοιχα. Για επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η συγκεντρωτική HR στην τριτοβάθμια ανθρώπινο εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού έκφραση transporter1 στον καρκίνο του παγκρέατος λαμβάνουν γεμσιταβίνης χημειοθεραπεία με βάση ήταν 2,76 (95% CI, 1,76 έως 4,34). Καμία ένδειξη σημαντική ετερογένεια ή δημοσίευση προκατάληψη παρατηρήθηκε σε καμία από αυτές τις μελέτες.

Συμπέρασμα

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την υπόθεση για μια χαμηλή ανθρώπινη εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού επίπεδο transporter1 αντιπροσωπεύουν μια σημαντική και επαναλήψιμη δείκτης των δυσμενών πρόγνωση του καρκίνου του παγκρέατος λαμβάνουν γεμσιταβίνης χημειοθεραπεία με βάση την

Παράθεση:. Liu ZQ, Han YC, Ζανγκ Χ, Chu L, Fang JM, Zhao ΗΧ, et al. (2014) Προγνωστική αξία της ανθρώπινης εξισορροπητικού NucleosideTransporter1 στον καρκίνο του παγκρέατος Λήψη γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (1): e87103. doi: 10.1371 /journal.pone.0087103

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 20 Σεπτεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 18η, Δεκεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 27, Ιαν, 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το άρθρο υποστηρίζεται από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (NO 30.872.591) και τη Σαγκάη της Επιτροπής Επιστήμης και Τεχνολογίας (NO: 11411950602). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνωμα του παγκρέατος, ένας από τους πιο θανατηφόρα κακοήθειες, είναι η τέταρτη κύρια αιτία θανάτων από καρκίνο σχετίζονται παγκοσμίως [1], εν μέρει λόγω της αντίστασης στα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Παρά τις πρόσφατες χειρουργικές εξελίξεις, το ποσοστό επιτυχίας παραμένει μη ικανοποιητική σε 9% έως 20% [2], [3]. Γεμσιταβίνη (GEM), ο νουκλεοσιδίου πυριμιδίνης ανάλογο, έχει εγκριθεί για χρήση στον καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού, και των ωοθηκών. Είναι ένα από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά μέσα και είναι το πιο αποτελεσματικό μέσο στην ανακούφιση του προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος, όπου έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα κλινικά συμπτώματα και συγκρατημένα εκτείνονται επιβίωση [4]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της θεραπείας και ευνοϊκά αποτελέσματα με GEM παραμένουν μεταβλητή. Το ποσοστό ανταπόκρισης με GEM κυμαίνεται από 5,4% έως 16,7% [4], [5] σε προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. GEM επέκτεινε το διάμεσο χρόνο επιβίωσης (MST) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5FU 4,2 έως 4,5 μήνες [4] έως 5.9 έως 6.5 μήνες [5], [6] σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, η Charite Onkologie 001 (CONKO-001) της μελέτης, έδειξαν ότι σε ασθενείς με πλήρη εκτομή του καρκίνου του παγκρέατος, η χρήση του επικουρικού γεμσιταβίνης για 6 μήνες οδήγησε σε αύξηση της συνολικής επιβίωσης, καθώς και την ελεύθερη νόσου επιβίωση [ ,,,0],7]. Η άλλη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, η Ευρωπαϊκή Ομάδα Μελέτης για καρκίνο του παγκρέατος 3 (ΕδΡΑΟ-3) μελέτη, επιβεβαίωσε επίσης το αποτέλεσμα [8]. Η γεμσιταβίνη είναι ισχυρά υδρόφιλες, και ως εκ τούτου, συνδέονται με αργή παθητική διάχυση μέσω υδρόφοβων κυτταρικών μεμβρανών. Αποτελεσματική διαπέραση της γεμσιταβίνης διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών απαιτεί εξειδικευμένες αναπόσπαστο πρωτεΐνες μεταφορείς μεμβράνης [9]. Μεταξύ αυτών των μεταφορέων, η ανθρώπινη εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού μεταφορέα 1 (hENT1) είναι ο κύριος μεσολαβητής της πρόσληψης gemcitabine σε ανθρώπινα κύτταρα [10]. Κύτταρα που στερούνται hENT1 είναι ιδιαίτερα ανθεκτικά σε γεμσιταβίνη [11].

Γεμσιταβίνη είναι μια αναλογική δεοξυκυτιδίνη, η οποία διασχίζει κυτταρική μεμβράνη μέσω νουκλεοσιδικών μεταφορείς. Κινητικές μελέτες ανθρώπινων κυτταρικών γραμμών με καθορισμένα νουκλεοσιδίου μεθόδους μεταφορέας έχουν δείξει ότι γεμσιταμπίνη ενδοκυτταρική πρόσληψη έγινε μέσω hENT1, hENT2, hCNT1, και hCNT3, την πρωτεΐνη hENT1, η οποία εντοπίζεται στο πλάσμα και τις μιτοχονδριακές μεμβράνες, μεσολαβεί στην πλειονότητα των μεταφορών gemcitabine σε προκλινικά μοντέλα [11] – [13]. Οι νουκλεοσιδικοί αναστολείς της μεταφοράς νιτροβενζύλιο thioinosine ή η διπυριδαμόλη μειωμένη ευαισθησία στην γεμσιταβίνη από 39- έως 1.800 φορές [11]. Εντός του κυττάρου, γεμσιταβίνη μετατρέπεται στον ενεργό διφωσφορικό της (dFdCDP) και των μεταβολιτών τριφωσφορική (dFdCDP). Σε αυτή την αντίδραση, κινάση δεοξυκυτιδίνης (dCK) είναι το περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο, και απαμινάσης κυτιδίνης (CDA) και 5’nucleotidase (5′-ΝΤ) είναι ένζυμα κλειδιά που περιορίζει την ταχύτητα [14]. Η dFdCTP ενσωματώνεται σε DNA με επακόλουθη προσθήκη ενός φυσικού νουκλεοτιδίου, καθιστώντας έτσι τον κλώνο λιγότερο ευάλωτα σε επιδιόρθωση του DNA με εκτομή ζευγών βάσεων [15]. Ωστόσο, η κυτταροτοξικότητα ενισχύεται μέσω διαφόρων μηχανισμών. Για παράδειγμα, dFdCDP αναστέλλει αναγωγάσες ριβονουκλεοτιδίου (RRM1 και RRM2 υπομονάδες), τα οποία είναι τα ένζυμα κλειδιά στη σύνθεση των dNTP, αναστέλλοντας de novo σύνθεση του DNA και τις οδούς αποκατάστασης [16]. Μειώθηκε dCTP αυξάνει το ρυθμό της ενσωμάτωσης της dFdCTP στο DNA, για να ξεπεραστεί η αρνητική ανάδραση dCK [17]. Χημειοαντίσταση του παγκρεατικού καρκίνου κυτταρικής σειράς με γεμσιταμπίνη είχε σχέση με την ισορροπία του dCK, RRM1, RRM2 και hENT1, τα οποία είναι τα βασικά ένζυμα που εμπλέκονται στην γεμσιταμπίνη μεταφορά και μεταβολικές οδούς [16].

Πρόσφατα, χαμηλή hENT1 συνδέθηκε με κακή πρόγνωση στον καρκίνο του παγκρέατος λαμβάνουν χημειοθεραπεία gemcitabine-based (PCGC) [18]. Άλλες μελέτες δεν έδειξαν σημαντική σχέση μεταξύ hENT1 και την επιβίωση σε PCGC [19]. Ωστόσο, τόσο οι μελέτες που εμπλέκονται ένα μικρό μέγεθος του δείγματος. Έχουμε, λοιπόν, διεξάγεται μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση του συνολικού κινδύνου της χαμηλής hENT1 για την επιβίωση σε PCGC.

Υλικά και Μέθοδοι

1 Αναζήτηση στρατηγικής

Μια συστηματική έρευνα στη βιβλιογραφία μέχρι September2013 διεξήχθη στο MEDLINE και EMBASE για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Μια αρχική στρατηγική έρευνας χρησιμοποιώντας αναγνωρισμένες όρους αναζήτησης [(hENT1 ή ανθρώπινο εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού transporter1) και «πρόγνωση» και ( «καρκίνο του παγκρέατος» ή «καρκίνωμα του παγκρέατος») και γεμσιταβίνης] διεξήχθη.

2 Κριτήρια επιλογής

οι μελέτες θεωρήθηκαν επιλέξιμες εφόσον πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (i) η μέτρηση των τιμών προεπεξεργασίας hENT1? (Ii) την αξιολόγηση της πιθανής σύνδεσης μεταξύ της προεπεξεργασίας hENT1 και το αποτέλεσμα επιβίωση PCGC? (Iii) υποψήφιους ή αναδρομικές σχεδιασμό της μελέτης? και (iv) θεραπεία γεμσιταβίνης. Τα άρθρα εξαιρέθηκαν με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (i) επιστολές ή άρθρα ανασκόπησης, (ii) εργαστηριακές μελέτες, (iii) μη-αγγλικά ή κινέζικα είδη, ή (iv) την απουσία βασικών πληροφοριών, όπως το μέγεθος του δείγματος, αναλογία κινδύνου (HR ), 95% CI, και η αξία Ρ.

Όλες οι αναζητήσεις διεξήχθησαν ανεξάρτητα από 2 αναθεωρητές (ZL και ΥΗ) .Οι μελέτες που εντοπίστηκαν ήταν διπλό έλεγχο από τους δύο. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση μεταξύ των 2 αναθεωρητές ή σε συνεννόηση με ένα τρίτο κριτικός (Q.X.). Επιπλέον, ένα εγχειρίδιο αναζήτηση εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας αναφορές από τη σχετική βιβλιογραφία, συμπεριλαμβανομένων όλων των προσδιορισμένων μελετών, κριτικές και editorials. Όταν βρέθηκαν διπλούν μελέτες, η μελέτη με αναφερόμενη HRs ή τη συμμετοχή επιπλέον ασθενών (συνήθως το πιο πρόσφατο), χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση για την αποφυγή επικάλυψης μεταξύ ομάδων και υπερεκτίμηση του συνολικού ανθρώπινου δυναμικού.

Αξιολόγηση

3 Ποιότητας

Θα αξιολογούνται συστηματικά την ποιότητα όλων των μελετών που περιλαμβάνονται, σύμφωνα με μια κρίσιμη κατάλογος αναθεώρηση του Cochrane Centre ολλανδική προτείνει MOOSE [20]. Τα βασικά σημεία της τρέχουσας λίστας ελέγχου περιλαμβάνουν (i) τον σαφή ορισμό του πληθυσμού της μελέτης και την καταγωγή της χώρας? (Ii) τον σαφή ορισμό του σχεδιασμού της μελέτης? (Iii) τον σαφή ορισμό της αξιολόγησης αποτελεσμάτων, η συνολική επιβίωση (OS), ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), με την περίπτωση αποτυχίας για DFS ορίζεται ως υποτροπή της νόσου (τοπικές ή περιφερειακές), μακρινή ασθένεια ( συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακών ασκίτη, περιτοναϊκή σπορά, και άλλα κοιλιακό sites), δεύτερη κύρια ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία? (Iv) τον σαφή ορισμό των αποκοπής για hENT1, και (v) επαρκής περίοδος παρακολούθησης. Μελέτες αγνοώντας όλα τα 5 από τα σημεία αυτά είχαν αποκλειστεί για να διασφαλιστεί η υψηλή ποιότητα της μετα-ανάλυσης.

Ένα διάγραμμα ροής της διαδικασίας επιλογής μελέτη έδειξε στην Εικόνα 1.

Η

4 Στοιχεία εξόρυξη και μετατροπή

Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν: (i) τα στοιχεία της δημοσίευσης, συμπεριλαμβανομένων επώνυμο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον πληθυσμό της μελέτης, η χώρα στην οποία πραγματοποιήθηκε η μελέτη? (Ii) το σχεδιασμό της μελέτης? (Iii) τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του δείγματος, την ηλικία, και τον αριθμό των υψηλής έκφρασης? (Iv) ρύθμιση της θεραπείας, το καθεστώς, η μέτρηση του δείγματος, και αποκοπής? και (v) HR αυξημένων hENT1 για το OS, DFS και PFS, καθώς και το 95% τους ΠΙ. Η απλούστερη μέθοδος συνίστατο στην άμεση συλλογή των ΥΕ και 95% ΚΠ τους από την αρχική βιβλιογραφία, με HR πάνω από 1associated με κακή έκβαση. Όταν αυτά τα στοιχεία δεν ήταν άμεσα αναφερθεί, εξάγαμε ο συνολικός αριθμός των παρατηρούμενων θανάτων και τον αριθμό των ασθενών σε κάθε ομάδα να υπολογίσει HR [21]. Τα δεδομένα προέρχονται από τα οικόπεδα της επιβίωσης, όταν ήταν διαθέσιμα μόνο ως καμπύλες Kaplan-Meier δεδομένων, που ακολουθείται από εκτίμηση του HR χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που περιγράφεται [21].

5 Στατιστική ανάλυση

Η ετερογένεια των σε συνδυασμό HRs πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμής Q Cochran και Higgins ‘Ι-τετραγώνου στατιστική. Μία τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Χρησιμοποιήσαμε ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις (Der Simonian και μέθοδος Laird) εάν παρατηρήθηκε ετερογένεια (Ρ & lt? 0,05). Ένα μοντέλο σταθερής επιδράσεις εφαρμόστηκε σε απουσία μεταξύ μελετών ετερογένεια (P ≥ 0,05). προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε από το οικόπεδο χωνί με δοκιμή δείκτη προκατάληψη του Egger του [22]. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού λογισμικού Stata (version 12.0).

Αποτελέσματα

1 Δεδομένα ανάκτηση

Εντοπίσαμε 127 εγγραφών για hENT1 μετά από μια πρωτογενή έρευνα του PubMed και EMBASE . Μετά την ανάγνωση τίτλους και περιλήψεις, 113 μελέτες αποκλείστηκαν. Από τις μελέτες που έχουν επιλεγεί για τη λεπτομερή αξιολόγηση, 1 μελέτη αποκλείστηκε και αναπαράγουν [23] και 1 μελέτη αποκλείστηκε λόγω της έλλειψης στοιχείων HR [24]. Η τελική μετα-ανάλυση που εμπλέκονται 12 μελέτες για hENT1 [1], [18], [19], [25] – [33] (Εικ. 1). Οκτώ δημοσιεύσεις που εμπλέκονται συγκεκριμένα δύο μελέτες [18], [19], [26] -. [30], [33]

2 χαρακτηριστικά Μελέτη

Τα χαρακτηριστικά των διατηρούμενων μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Συλλέξαμε δεδομένα από 12 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 875 ασθενείς με διάμεση τιμή αριθμού των 55,5 ασθενών ανά μελέτη (εύρος = 21 – 222). Πέντε μελέτες διεξήχθησαν στην Ιαπωνία [19], [27] – [29], [32], 2 στις Ηνωμένες Πολιτείες [18], [33], 1 στην Κίνα [26], 1 στη Γαλλία [31] και 2 στο Βέλγιο [1], [30] και 1 στην Ιταλία [25]. Έξι άρθρα δήλωσε την περίοδο παρακολούθησης, και διευκρίνισε τη μέση περίοδο παρακολούθησης. Στις 12 μελέτες (n = 875), οι τιμές για hENT1 αναλύθηκαν με διαφορετικά μέσα σε κάθε μελέτη. Σε 8 μελέτες, το επίπεδο hENT1 μετρήθηκε με ανοσοϊστοχημεία (IHC). Στις άλλες 4 μελέτες, hENT1 mRNA μετρήθηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR). Όλα τα άρθρα που σχετίζονται με IHC αξιολογούνται και σημείωσε την ένταση hENT1. Ωστόσο, θετική χρώση hENT1 στην IHC ορίζεται με διαφορετικό τρόπο σε διάφορες μελέτες. Τρεις από τις μελέτες IHC συνεπάγεται μια ανάλυση συμφωνία για hENT1 θετικότητα με τουλάχιστον δύο παρατηρητές, για το 100% συμφωνία. Ωστόσο, κανένα άρθρο αναφέρονται οι συντελεστές Kappa. Σε 9 μελέτες, γεμσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε ως επικουρική θεραπεία, χρησιμοποιήθηκε ως εισαγωγική θεραπεία σε μία μελέτη και η παρηγορητική θεραπεία σε δύο άλλες μελέτες. Τρεις από τις μελέτες ήταν προοπτικές αναλύσεις και 9 ήταν αναδρομικές αναλύσεις. Έντεκα από τις επιλεγμένες μελέτες που παρουσιάζονται ώρες. Στο υπόλοιπο της μελέτης, υπολογίσαμε τις HRs από τις διαθέσιμες καμπύλες δεδομένων ή την επιβίωση.

Η

3 OS

Οι μελέτες αξιολόγησης OS παρουσιάστηκε καμία απόδειξη της σημαντικής ετερογένειας για hENT1 (Ι

2 = 0,0%, Ρ = 0,977). Ως εκ τούτου, ένα μοντέλο σταθερής επιδράσεις χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό μιας ομαδοποιήθηκαν HR και 95% CI της. Το χαμηλό επίπεδο hENT1 συσχετίστηκε σημαντικά με λειτουργικό σύστημα με μια συγκεντρωτική εκτίμηση HR 2,93 (95% CI: 2,37 – 3,64) (Εικ. 2).

Τα δεδομένα επιβίωσης αναφέρονται ως συνολική επιβίωση, ελεύθερη νόσου επιβίωση, . και επιβίωση χωρίς εξέλιξη

η

στην υποομάδα μετα-αναλύσεις που εκτελούνται ξεχωριστά, το χαμηλό επίπεδο hENT1 συσχετίστηκε σημαντικά με λειτουργικό σύστημα με μια συγκεντρωτική εκτίμηση HR 3,06 (95% CI: 2,37 – 3,93) σε IHC ομάδα. Η συγκεντρωτική HR ήταν 2,63 (95% CI: 1,75 – 3,97) στην ομάδα PCR. Η συσχέτιση της χαμηλής hENT1 με λειτουργικό σύστημα στον καρκίνο του παγκρέατος, επίσης, δεν διέφερε από τη θέση της μελέτης, είδος μελέτης, ή μέθοδος θεραπείας (Πίνακας 2).

Η

4 DFS και PFS

Ένα σταθερό επιδράσεις μοντέλο εφαρμόστηκε στη DFS και PFS αναλύσεις καθώς οι τιμές P μεταξύ μελέτη ετερογένεια ήταν 0,87 και 0,86. Όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 2, το συνδυασμένο HR 2,67 (95% CI: 1,87 – 3,81) έδειξε σημαντική σχέση μεταξύ του χαμηλού επιπέδου hENT1 και το DFS σε ασθενείς PCGC. Η συγκεντρωτική HR ήταν 2,76 (95% CI, 1,76 έως 4,34) για χαμηλή hENT1.

Προκατάληψη

5 Δημοσίευση

Τέλος, εφαρμόσαμε οικόπεδα χωνί και δοκιμή Egger να αξιολογήσει τη δημοσίευση προκατάληψη των μελετών που περιλαμβάνονται . Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, όλα τα αγροτεμάχια χοάνης ήταν συμμετρική. Δεν παρατηρήσαμε καμία ένδειξη σημαντικής προκατάληψη δημοσίευση στο OS, DFS και PFS, δεδομένου ότι οι τιμές P για παρακολουθήσεις παλινδρόμηση Egger ήταν περισσότερο από 0,05 (P = 0,22, 0,769 και 0,707, αντίστοιχα).

Α) τη συνολική επιβίωση, Β) επιβίωση ελεύθερη νόσου, και Γ) η επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

η

Συζήτηση

Προηγούμενη μετα-αναλύσεις των μελετών διερεύνησε την προγνωστική αξία των μοριακών δεικτών σε διάφορες κακοήθειες. Αυτές περιλαμβάνουν VEGF [34] και p53 [35]. Μέχρι σήμερα, καμία τέτοια μετα-ανάλυση αξιολογήθηκε ENT1 σε καρκίνο του παγκρέατος που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη. Επιπλέον, η χαμηλή hENT1 έχει συσχετιστεί με φτωχή πρόγνωση σε καρκίνο του παγκρέατος Διαχείριση με γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση [18]. Άλλες μελέτες δεν έχουν δείξει καμία σημαντική σχέση μεταξύ hENT1 και PCGC επιβίωσης [19]. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που συμπεριελήφθησαν σε κάθε μελέτη ήταν μικρή. Ως εκ τούτου, ήταν απαραίτητο να συνδυάσει και να αναλύσει τα δεδομένα για να λάβουν αποδεκτά αποτελέσματα.

Στην παρούσα μετα-ανάλυση, είμαστε εγγεγραμμένοι 12 μελέτες που σχετίζονται με τις επιπτώσεις των χαμηλών έκφρασης hENT1 στην επιβίωση PCGC. Σε όλες αυτές τις μελέτες, η έκφραση hENT1 ανιχνεύτηκε με ανοσοϊστοχημεία ή PCR με χειρουργικά δείγματα. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι τα χαμηλά hENT1 ήταν ένας παράγοντας που σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε PCGC. Εμείς περαιτέρω διεξάγεται ανάλυση υποομάδας, στην οποία η έκφραση hENT1 μετρήθηκε με IHC. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χαμηλή έκφραση του hENT1 συνδέθηκε στενά με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με PCGC. Επιπλέον, η έκφραση hENT1 με PCR έδειξε επίσης σημαντική επίδραση στην OS ασθενών.

Οι πρόσφατες PRODIGE 4 /Accord 11 αποτελέσματα δοκιμής έχουν διευρύνει τις θεραπευτικές επιλογές σε μεταστατικό PAC, αποδεικνύοντας την ανωτερότητα της FOLFIRINOX σχήμα σε σύγκριση με γεμσιταβίνη και μόνο [36]. Αυτή η μελέτη περιλάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι είχαν ηλικία κάτω των 76 χρόνων, με μια καλή κατάσταση απόδοσης (ECOG 0 ή 1), δεν καρδιακή ισχαιμία, και φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα χολερυθρίνης. Ωστόσο, καμία μελέτη δεν ερευνήθηκε αν αυτό το σχήμα ή άλλα σχήματα (φθοριοπυριμιδινών ή ερλοτινίμπη) ήταν ενδείκνυται για ασθενείς με χαμηλή έκφραση hENT1 σε μια επικουρική. Αρκετές μελέτες ανέφεραν μεθόδους που περιλαμβάνουν ιστοπαθολογικές ή κυτταρολογική διάγνωση, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της CT-καθοδηγούμενη διαδερμική βιοψία, transpapillary βιοψία παγκρεατικό πόρο, και την αξιολόγηση κυτταρολογική του παγκρέατος χυμός που λαμβάνεται μέσω της ERCP [37] – [39]. Η ικανότητα να απεικονίσει μικρές βλάβες με EUS είναι εξαιρετική, και, σε αντίθεση με άλλες μεθόδους, το σύνολο της πάγκρεας απεικονίζονται εύκολα [37], [39], [40]. Έτσι, EUS-FNA χρησιμοποιείται ευρέως ως ένα κυτταρολογική και ιστολογική εργαλείο συλλογής δείγματος σε καρκίνο του παγκρέατος. Αξιολόγηση των hENT1 στον παγκρεατικό ιστό καρκίνου που αποκτήθηκαν με ελάχιστα επεμβατικές διαδικασίες (ενδοσκοπική υπέρηχος-καθοδηγούμενη αναρρόφηση με λεπτή βελόνα ή αξονική τομογραφία καθοδηγούμενη βιοψία) δικαιολογεί περαιτέρω μελέτη για να καθορίσει τη δυνατότητα να εξατομίκευση της θεραπείας γεμσιταβίνη στην πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος οι οποίοι παρουσιάζουν με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.

η μετα-ανάλυση των προγνωστικών βιβλιογραφίας σχετίζεται με μια σειρά από εγγενείς περιορισμούς. Αναδρομική σχεδιασμός της μελέτης είναι ένας από τους βασικούς περιορισμούς. Μόνο τρεις από τις μελέτες που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση περιλαμβάνει ένα μελλοντικό σχεδιασμό. Η διαθεσιμότητα και η επάρκεια των αντίστοιχων κλινικοπαθολογοανατομικών δεδομένων είναι επίσης μια σημαντική εξέταση σε αναδρομικές μελέτες αυτού του τύπου. Εντοπίσαμε αρκετές μελέτες αναφέρουν ελλιπής ιστοπαθολογική σύνολα δεδομένων. Άλλα μειονεκτήματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: Πρώτον, δεν καταφέραμε να επανεξετάσει αδημοσίευτα άρθρα και περιλήψεις, καθώς τα περισσότερα από τα δεδομένα δεν ήταν απαραίτητη. Δεύτερον, συμπεριλάβαμε μόνο επιλέξιμες αγγλικά και στα κινεζικά μελέτες, γεγονός που υποδηλώνει μια γλώσσα προκατάληψη. Τρίτον, ο υπολογισμός HR από τα δεδομένα ή παρέκταση από καμπύλες επιβίωσης στα άρθρα, ελλείψει απευθείας αναφερόμενες τιμές ΥΕ, εισήγαγε ένα στοιχείο της μειωμένης αξιοπιστίας.

μετα-ανάλυσή μας εμφανίζεται επίσης σημαντικές δυνάμεις. Πρώτον, η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση ήταν ικανοποιητική και αυστηρά πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Δεύτερον, οι εκτιμήσεις περίληψη κίνδυνο της μελέτης μας δεν εμφανίζει κανένα σημάδι της ετερογένειας και δημοσίευση προκατάληψη. Τρίτον, πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδας με βάση την μέτρηση hENT1.

Συμπέρασμα

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χαμηλή έκφραση hENT1 ήταν σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση PCGC. hENT1 ήταν ένα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα όλων των αποτελεσμάτων επιβίωσης 3. Ο κρίσιμος ρόλος της hENT1 σε πρόγνωση του καρκίνου μπορεί να συμβάλει στην κλινική της χρησιμότητα. Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της παρούσας μετα-ανάλυση, την περαιτέρω έρευνα με τυποποιημένες, αμερόληπτη μεθόδους και μεγαλύτερες, οι ανά τον κόσμο μεγέθη δείγματος που απαιτούνται για να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0087103.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Bangbao Τάο και Lin Ma για την άριστη τεχνική υποστήριξη τους? Dongqing Ζούο για στατιστικούς συμβουλές? καθώς και Φέι Χου και Chunyan Li για γόνιμες συζητήσεις.