Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλά EGFR-τυροσίνης αναστολείς κινάσης (EGFR-TKIs), συμπεριλαμβανομένων erlotinib, το gefitinib, afatinib και icotinib είναι τώρα διαθέσιμο ως θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό-κυττάρων καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι φιλοξενούν τις μεταλλάξεις του EGFR. Ωστόσο, δεν το κεφάλι για δοκιμές το κεφάλι μεταξύ αυτών TKIs σε μεταλλαγμένα πληθυσμούς έχουν αναφερθεί, το οποίο παρέχει περιθώρια για έμμεσες και ολοκληρωμένη συγκρίσεις.

Μέθοδοι

Ψάξαμε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων για τις επιλέξιμες λογοτεχνίες. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία σχετικά με το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), η συνολική επιβίωση (OS) υπολογίστηκαν. Κατάλληλων δικτύων για διαφορετικά αποτελέσματα ιδρύθηκαν για να ενσωματώσει όλα τα αποδεικτικά στοιχεία. Πολλαπλές-θεραπείες συγκρίσεις (MTCS) με βάση την Bayesian δίκτυο ενοποιημένων την αποτελεσματικότητα και την ειδική τοξικότητα όλων περιλαμβάνονται θεραπείες.

Αποτελέσματα

Δώδεκα φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες που διερευνώνται EGFR-TKIs συμμετοχή 1821 συμμετέχοντες με μετάλλαξη του EGFR συμπεριλήφθηκαν. Για τα μεταλλαγμένα τους ασθενείς, η σταθμισμένη συγκεντρωτικά ORR και 1 έτος PFS του EGFR-TKIs ήταν σημαντικά ανώτερη από εκείνη του προτύπου χημειοθεραπεία (ORR: 66,6% έναντι 30,9% ή 5,46, 95% CI 3,59 έως 8,30,

P

& lt? 0,00001? 1-έτους PFS: 42,9% έναντι 9,7%, ή 7,83, 95% CI 4,50 έως 13,61?

P

& lt? 0,00001) μέσω της άμεσης μετα-ανάλυση. Στις μετα-αναλύσεις δικτύου, στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα έχουν βρεθεί μεταξύ των τεσσάρων αυτών TKIs σε σχέση με όλα τα μέτρα έκβασης. Αναλύσεις τάσεων των πιθανοτήτων τάξη αποκάλυψε ότι οι αθροιστικές πιθανότητες είναι οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες ήταν (ORR, 1 έτος PFS, 1-έτους OS, 2 ετών OS): erlotinib (51%, 38%, 14%, 19%) , gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) και icotinib (19%, 29%, ΝΑ, ΝΑ), αντίστοιχα. Ωστόσο, afatinib και ερλοτινίμπη παρουσίασαν σημαντική εξάνθημα σοβαρώτερους και διάρροια σε σύγκριση με gefitinib και icotinib.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η erlotinib, το gefitinib, afatinib και icotinib κοινόχρηστο ισοδύναμη αποτελεσματικότητα, αλλά παρουσιάζονται διαφορετικές efficacy- πρότυπο τοξικότητα για τους ασθενείς EGFR-μεταλλαχθεί. Erlotinib και afatinib αποκάλυψε δυνητικά καλύτερη αποτελεσματικότητα, αλλά σημαντικά υψηλότερη τοξικότητα σε σύγκριση με gefitinib και icotinib

Παράθεση:. Liang W, Γου Χ, Fang W, Zhao Υ, Yang Υ, Χου Ζ, et al. (2014) Δίκτυο Μετα-Ανάλυση της erlotinib, Gefitinib, Afatinib και Icotinib σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα υπόθαλψη EGFR μεταλλάξεις. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10.1371 /journal.pone.0085245

Επιμέλεια: Apar Kishor Ganti, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 10 Αυγούστου 2013? Αποδεκτές: 24 Νοέμβρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 12 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θνησιμότητας παγκοσμίως, με περίπου το 85% των ασθενών που πάσχουν από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [1]. Κατά τη διάγνωση, περισσότερο από το 80% των περιπτώσεων NSCLC βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο (IIIB ή IV) για τις οποίες συστηματική χημειοθεραπεία παραμένει το πρότυπο φροντίδας, αλλά παρέχει οριακή βελτίωση στην επιβίωση [2]. ανάπτυξη του επιδερμικού υποδοχέα παράγοντα (EGFR) -εξαρτώμενη οδό, η οποία ενεργοποιείται σε περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών με NSCLC, παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη των επιθηλιακών κυττάρων [3]. αναστολείς κινάσης EGFR-τυροσίνη μικρού μορίου (ΤΚΙδ) θα μπορούσε ανταγωνιστικά μπλοκάρουν την EGFR-εξαρτώμενη οδό [4]. Κατά την τελευταία δεκαετία, μια σειρά από τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τη μη-κατώτερη αποτελεσματικότητα και η σχετικά χαμηλή τοξικότητα της erlotinib και gefitinib σε θεραπεία για πρώτη φορά ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ασθενών με NSCLC σε σύγκριση με την κλασική χημειοθεραπεία [5] – [13]. Εν τω μεταξύ, προ-προγραμματισμένη ή αναλύσεις βιοδεικτών μετά τη μελέτη έδειξε ότι η παρουσία του EGFR μετάλλαξης, η οποία αναφέρεται κυρίως σε διαγραφές στο εξώνιο 19 ή την υποκατάσταση L858R στο εξόνιο 21, ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης της αποτελεσματικότητας για EGFR-TKIs. Έτσι, erlotinib και gefitinib έχουν περιληφθεί στην κατευθυντήρια γραμμή NCCN από το 2010 ως πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που τρέφουν μετάλλαξη του EGFR [14]. Πρόσφατα, δύο νέων μικρό μόριο EGFR-TKIs αναπτύχθηκαν. Icotinib είναι μια κινεζική ιθαγενείς μυθιστόρημα EGFR-ΤΚΙ το οποίο έχει εγκριθεί από SFDA για τις ρυθμίσεις δεύτερης γραμμής που βασίζεται σε μια μεγάλη φάσης ΙΙΙ RCT [15]. Afatinib θεωρείται ως ΤΚΙ δεύτερης γενιάς που δεσμεύεται μη αναστρέψιμα με EGFR όπως επίσης και υποδοχείς που φέρουν τη μετάλλαξη Τ790Μ [16]. Μια μελέτη μονού σκέλους φάσης ΙΙ που παρουσιάζονται afatinib σε NSCLC με EGFR ενεργοποίηση μεταλλάξεων [17] και την αποτελεσματικότητα των afatinib συγκρίθηκε με χημειοθεραπεία ή ερλοτινίμπη σε μια σειρά από τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ που ονομάζεται LUX-πνεύμονα [18]. Παρ ‘όλα αυτά, οι σχετικές επιπτώσεις οποιασδήποτε από αυτές τις TKIs σε σύγκριση με το άλλο μεταλλαγμένο ασθενείς παρέμεινε ασαφής, λόγω έλλειψης αποδεικτικών στοιχείων από το head-to-head τυχαιοποιημένες μελέτες.

Δίκτυο μετα-ανάλυση, επίσης γνωστή ως πολλαπλές θεραπείες σύγκρισης, μας δίνει τη δυνατότητα να συνθέσουν δεδομένα τόσο από την άμεση (εντός-δοκιμή συγκρίσεις) και έμμεσες συγκρίσεις (μεταξύ δοκιμή συγκρίσεις επεξεργασία μέσω ενός κοινού θεραπεία σύγκρισης) των διαφορετικών σχημάτων [19]. Επιπλέον, η Bayesian προσέγγιση μας δίνει τη δυνατότητα να εκτιμηθεί η πιθανότητα rank ότι, κάθε μία από τις θεραπείες είναι η καλύτερη, το δεύτερο καλύτερο, κλπ. [20] Είναι πολύ πρότεινε ότι οι ερευνητές θα πρέπει να εξετάσει όλα τα δυνητικά σχετικών στοιχείων κατά τη σύγκριση των θεραπειών και MTC είναι συνεπής με την πραγματική κατάσταση κατά την έγκριση ένα ευρύ δίκτυο από μελέτες που έχουν επιλεγεί κατάλληλα [21]. Έτσι, στην παρούσα μελέτη, επιδιώξαμε να παρέχει κάποιες χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τη σύγκριση μεταξύ αυτών των τεσσάρων παραγόντων μέσω της ολοκλήρωσης και έμμεσες μεθόδους, αναμένοντας το μήνυμα αυτό θα είναι χρήσιμο για τους γιατρούς και τους ασθενείς στη λήψη αποφάσεων.

Μέθοδοι

στρατηγική Αναζήτηση

Ψάξαμε PubMed, EMBASE και το Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες της Cochrane Library, χρησιμοποιώντας το συνδυασμό των όρων αναζήτησης «μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα», «επιδερμικού αυξητικού παράγοντα» Ή EGFR, και μετάλλαξης εντός του ορίου περιορισμού των «τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή» (η προθεσμία έληξε τον Μάρτιο του 2013). Να προσδιορίσει τα ενημερωμένα αποτελέσματα από μελέτες που συμπεριλήφθηκαν και αδημοσίευτες μελέτες που είχαν παρουσιαστεί ανέλυσαν στοιχεία, εξετάσαμε επίσης αφηρημένη βιβλία και παρουσιάσεις των σημαντικότερων πρόσφατες συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για την Ιατρική Ογκολογία (ESMO) και την Παγκόσμια Διάσκεψη για Πνεύμονα του καρκίνου κατά την περίοδο 2008-2012. Τέλος, οι πίνακες αναφοράς που περιλαμβάνονται μελέτες εξετάστηκαν ως συμπλήρωμα. Δεν εφαρμόστηκαν γλώσσα όρια.

επιλεξιμότητας και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι επιλέξιμες μελέτες θα πρέπει να είναι φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν ένα ΤΚΙ (συμπεριλαμβανομένης της erlotinib, το gefitinib, afatinib και icotinib) σε ένα άλλο ή σε συνήθη χημειοθεραπεία ως πρώτης γραμμής ή δεύτερης γραμμής θεραπείες σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που παρουσιάζει ενεργοποιώντας μεταλλάξεις του EGFR. Δεδομένου ότι η κυρίαρχη ιστολογικό τύπο των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR ήταν μη πλακώδη καρκίνωμα στο οποίο πεμετρεξίδη έχουν αποδειχθεί για να δώσουν ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες τρίτης γενιάς, θα περιλαμβάνονται επίσης μελέτες που συνέκριναν την πεμετρεξίδη με βάση το σχήμα με πεμετρεξίδη χωρίς θεραπευτική αγωγή, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί το δίκτυο. Αξίζει να σημειωθεί ότι, με προχωρημένο NSCLC ορίστηκε ως στάδιο ΙΙΙ ή IV της νόσου που δεν ήταν εφικτό να χειρουργική θεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης ΙΙΙ ορίστηκαν ως μελέτες με ισχύ μεγαλύτερη από 0,80 να ανιχνεύσει μια διαφορά στην επιβίωση. μεταλλάξεις του EGFR που αναφέρονται κυρίως σε διαγραφές στο εξόνιο 19 ή η υποκατάσταση L858R στο εξόνιο 21. κλασική χημειοθεραπεία ορίστηκε ως ζεύγη τρίτης γενιάς με βάση την πλατίνα για θεραπείες πρώτης γραμμής ή pemetrxed /doctaxel για θεραπείες δεύτερης γραμμής. Σε περιπτώσεις αναφορών επικάλυψης, συμπεριλάβαμε μόνο τα τελευταία αποτελέσματα. Μελέτες απέτυχαν να ικανοποιήσουν τα κριτήρια ένταξης θα αποκλειστούν

Αξιολόγησης της Ποιότητας και την άντληση στοιχείων

Η συλλογή και η αξιολόγηση της μεθοδολογικής ποιότητας των δεδομένων ακολουθεί την απαρτία και τις κατευθυντήριες γραμμές Cochrane Collaboration (http: //www. .cochrane.de). Τα δεδομένα για τα μεγάλα κλινικά χαρακτηριστικά, η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και ανεπιθύμητες ενέργειες (εξάνθημα, βαθμού 3-4 εξάνθημα, διάρροια, βαθμού 3-4 διάρροια) εξήχθησαν από δύο ερευνητές (LW και WX) ανεξάρτητα. Αριθμοί ήταν ηλεκτρονικά ψηφιοποιούνται και καμπύλες Kaplan-Meier είχαν κατεβάσει από το κατάλληλο λογισμικό (Engauge ψηφιοποίησης, ver 2.12, Mark Mitchell, 2002, το ελεύθερο λογισμικό κάτω φορτωθεί από https://sourceforge.net). Εμείς αξιολόγησαν την ποιότητα της κάθε επιλέξιμης μελέτης με σκορ Jadad [22]. Αποκλίσεις συζητήθηκαν από τους δύο ερευνητές να καταλήξουν σε συμφωνία.

Στατιστικές Αναλύσεις

Πρώτον, πραγματοποιήσαμε ζεύγη μετα-αναλύσεις με ένα τυχαίο εφέ μοντέλο για να συνθέσει μελέτες συγκρίνοντας το ίδιο ζευγάρι των θεραπειών . Τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν ως ομαδοποιήθηκαν ΕΑΠ με ​​το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με ένα δάσος πλοκή και τη στατιστική ασυνέπεια (Ι

2). Η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε στην P & lt? 0,05. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση MANAGER ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ (έκδοση 5.0 για Windows? Συνεργασίας Cochrane, Oxford, UK)

Δεύτερον, έχουμε δημιουργήσει ένα δίκτυο τυχαίων δράσεων μέσα σε ένα Bayesian πλαίσιο χρησιμοποιώντας μεθόδους αλυσίδας Markov Monte Carlo στην Αντίς 1.15. (Drugis.org) [23]. Εμείς δικτυώνονται τα μεταφρασμένα δυαδικά αποτελέσματα της ανάλυσης επιβίωσης και δυαδικά αποτελέσματα της ORR μέσα μελετών και προσδιορίζονται οι σχέσεις μεταξύ των ΕΑΠ σε όλες τις μελέτες κάνοντας διάφορες συγκρίσεις, όπως έχει ήδη αναφερθεί [24]. Η μέθοδος αυτή σε συνδυασμό άμεσων και έμμεσων αποδεικτικών στοιχείων για οποιοδήποτε ζεύγος των θεραπειών. Χρησιμοποιήσαμε P & lt? 0,05 και 95% ΚΠ πέρα ​​από τη μηδενική αξία για την εκτίμηση σημασία

Είμαστε εκτιμάται επίσης την πιθανότητα ότι κάθε θεραπείας ήταν το καλύτερο σχήμα, το δεύτερο καλύτερο, το τρίτο καλύτερο, και ούτω καθεξής,. υπολογίζοντας το OR για κάθε φάρμακο σε σύγκριση με ένα αυθαίρετο κοινή ομάδα ελέγχου, και μετρώντας την αναλογία των επαναλήψεων της αλυσίδας Markov στον οποίο κάθε φάρμακο είχε το υψηλότερο OR, το δεύτερο υψηλότερο, και ούτω καθεξής. Εμείς κατετάγη θεραπείες σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την αποδοχή με τις ίδιες μεθόδους.

Ένας υπολογισμός της διακύμανσης και μια ανάλυση κόμβος-διάσπαση που παρέχονται από το λογισμικό ADDIS 1,15 εφαρμόστηκαν για να αξιολογηθεί η ασυνέπεια μέσα στο δίκτυο μετα-ανάλυση. Αν η διαφορά μεταξύ των τυχαίων επιδράσεων διακύμανσης και ασυνέπεια διακύμανσης ήταν μεγάλο ή P & lt? 0,05 διαφωνίας μεταξύ άμεσων και έμμεσων αποδεικτικών στοιχείων συναντήθηκε, αναφέρθηκε σημαντική ασυνέπεια. Σύμφωνα με την ποσοτική εκτίμηση, θα μπορούσαμε να ρυθμίσετε την ένταξη της μελέτης και τελικά αποκτήσει ένα ιδανικό δίκτυο με συνέπεια.

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες μελέτες

Εντοπίσαμε 1572 εγγραφές σύμφωνα με την έρευνα στρατηγική και, τέλος, περιλαμβάνονται ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες 12 φάση που σε σύγκριση elotinib, gefitinib, icotinib, afatinib ή χημειοθεραπεία σε χημειο-αφελείς ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ασθενών με προχωρημένο NSCLC [5] – [13], [15], [25], [26]. Από LUX-πνεύμονα 3 σε σύγκριση afatinib με την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενώ οι άλλες μελέτες σε σύγκριση TKIs με τα παραδοσιακά σχήματα, χωρίς την πεμετρεξίδη, θα περιλαμβάνονται τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν την πεμετρεξίδη με βάση την πεμετρεξίδη χωρίς αγωγές σε ασθενείς κυρίως μη πλακώδη καρκίνωμα ως συμπλήρωμα για τη βελτιστοποίηση της δίκτυο [27] – [30]. Σχήμα 1 συνοψίζεται το διάγραμμα ροής. Συνολικά 1821 ασθενείς συμμετείχαν, μεταξύ των οποίων 1066 ασθενείς έλαβαν στοχευμένες φάρμακα. Πρώτα-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], η βέλτιστη [11], EUTRAC [12] εγγεγραμμένοι EGFR-μεταλλαγμένο πληθυσμό μόνο, ενώ οι άλλες περιλαμβάνονται μελέτες παρείχαν δεδομένα από ασθενείς με μετάλλαξη ως προσχεδιασμένη αναλύσεις υποομάδων ή αναλύσεις αναδρομικές βιοδείκτη. IPASS [5], πρώτα-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], η βέλτιστη [11], ICOGEN [15] και LUX-lung6 [26] Ασιάτες ασθενείς κυρίως εγγεγραμμένοι ενώ EUTRAC [12] και την ΤΙΤΑΝ [ ,,,0],13] που εγγράφονται κυρίως Καυκάσιοι. LUX-lung3 [25] είναι μια παγκόσμια μελέτη που περιελάμβανε τόσο της Ασίας και του Καυκάσου. Η πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται διερευνηθεί TKIs ως θεραπεία πρώτης γραμμής, εκτός για το ενδιαφέρον [9], V 15-32 [10], ο ΤΙΤΑΝ [13] και ICOEGN [15], η οποία διερεύνησε θεραπείες δεύτερης γραμμής. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά όλων των εμπλεκόμενων μελέτες.

Η

Συγκεντρωτικά Σταθμισμένη Αποτελέσματα και Άμεση Meta Ανάλυση

Για μεταλλαχθεί ασθενείς, η σταθμισμένη συγκεντρωτικά ORR και PFS του EGFR-TKIs ήταν σημαντικά υψηλότερη από την κλασική χημειοθεραπεία. Η συγκεντρωτική ORR ήταν 66,6% (95% CI, 0,596 – 0,729) για TKIs έναντι 30,9% (95% CI, 0,245 – 0,381) για τη χημειοθεραπεία με OR 5,46 (95% CI, 3,59 – 8,30?

P

& lt? 0,00001). Όσον αφορά τον έλεγχο της νόσου, TKIs απέδωσε 42,9% 1-έτους PFS (95% CI, 0,366 – 0,494), η οποία ήταν υψηλότερη από εκείνη της χημειοθεραπείας 9,7% (95% CI, 0,058 – 0,158) με ένα OR των 7.83 (95% CI , 4,50 έως 13,61?

P

& lt? 0,00001). Από τα δεδομένα OS της ICOGEN για τον πληθυσμό μετάλλαξη δεν ήταν διαθέσιμος, OS δεν υπολογίστηκαν για icotinib. Η ομαδοποιημένη 1 έτους και 2 ετών OS της TKIs ήταν 79,2% (95% CI, 0,745 – 0,833) και 49,7% (95% CI, 0,432 – 0,563), αντίστοιχα. Από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα OS για χημειοθεραπεία ήταν 78,9% (95% CI, 0,709 να 0.852) και 51,0% (95% CI, 0,432 να 0.563) για 2 χρόνια. Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της ORR και PFS, δεδομένων OS ήταν παρόμοια μεταξύ TKIs και χημειοθεραπεία (1-έτους: OR 1,04, 95% CI, 0,79 έως 1,36,

P

= 0,79? 2 ετών: OR 0.95, 95% CI, 0,76 έως 1,17,

P

= 0,62). Πίνακας 2 και Σχήμα 2 παρουσιάζεται το σύνολο των συγκεντρωμένων υπολογισμούς και την άμεση μετα-αναλύσεις.

α. ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης? σι. 1-έτους επιβίωση χωρίς εξέλιξη? c, 1-έτους συνολική επιβίωση? δ, 2-ετή συνολική επιβίωση.

Η

Δίκτυα Συγκρίσεις Πολλαπλές Θεραπεία

Ιδρύσαμε δύο δίκτυα που περιλαμβάνονται ελαφρώς διαφορετικά σύνολα των μελετών, οι οποίες θεωρούνται αναλύσεις ευαισθησίας, καθώς και ( βλέπε Σχήμα 3). Δίκτυο 1 ήταν η πιο εκτεταμένη ένα με όλα τα σχετικά στοιχεία που περιλαμβάνονται. Δίκτυο 2 θεωρείται μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία μόνο πρώτης γραμμής.

Στερεά γραμμές μεταξύ των φαρμάκων εκπροσώπησε την ύπαρξη άμεσες συγκρίσεις. ΡΕΜ, πεμετρεξίδης? * Μελέτες δεύτερης γραμμής

Η

Δίκτυο Μετα-αναλύσεις για την αποτελεσματικότητα και τοξικότητες

Πίνακας 3 & amp.? 4 συνοψίζονται τα αποτελέσματα των πολλαπλών θεραπειών μετα-αναλύσεις σχετικά με ORR, 1 έτος PFS, 1-έτους OS και 2 ετών OS σύμφωνα με το δίκτυο 1 και 2, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του δικτύου της 1 και 2, elotinib, gefitinib, icotinib και afatinib κοινόχρηστο ισοδύναμη αποτελεσματικότητα σε όλα τα μέτρα έκβασης δείχνοντας σημαντικές διαφορές στο ΕΑΠ ενώ όλες οι TKIs ήταν καλύτερη από τη χημειοθεραπεία (αξιολόγηση της icotinib δεν ήταν διαθέσιμο ούτε σε σύγκριση OS δίκτυο δεδομένων, ούτε στο 2). Συνοχή μεταξύ των άμεσων και έμμεσων συγκρίσεις βασίζονται σε δίκτυα επιβεβαιώθηκε. Έχουμε επιλέξει το εξάνθημα και η διάρροια, τα οποία είναι τα πιο κοινά ΤΚΙ-ειδική τοξικότητα, ως εκπρόσωπος της τοξικότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία. Οι ασθενείς που έλαβαν afatinib βιώσει πιο σοβαρή διάρροια σε σύγκριση με τις άλλες τρεις TKIs. Από την άποψη του εξανθήματος, afatinib είναι σημαντική αυστηρότερη από gefitinib, ενώ καμία άλλη σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε ανάμεσα στα υπόλοιπα συγκρίσεις. Afatinib και erlotinib είχαν σημαντικά περισσότερες βαθμού 3 έως 4 διάρροια ή διάρροια σύγκριση με gefitinib και icotinib.

Η

Rank Πιθανότητες

Σχήμα 4 ήταν η κατάταξη δείχνει την πιθανότητα να είναι ο καλύτερη θεραπεία, το δεύτερο καλύτερο, το τρίτο καλύτερο, και ούτω καθεξής, ανάμεσα σε όλες τις θεραπευτικές αγωγές. Παράγοντες με μεγαλύτερη αξία στο ιστόγραμμα συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη πιθανότητες για καλύτερα αποτελέσματα. Βασισμένο σε δίκτυο 1, οι αθροιστικές πιθανότητες είναι οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες ήταν (ORR, 1 έτος PFS, 1-έτους OS, 2 ετών OS): erlotinib (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) και icotinib (19%, 29%, ΝΑ, ΝΑ) (πίνακας 3). Σύμφωνα με το δίκτυο 2 (1

μελετών St-line μόνο), τα αποτελέσματα ήταν (ORR, 1 έτος PFS, 1-έτους OS, 2 ετών OS): erlotinib (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinib (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), ενώ τα αποτελέσματα της icotinib δεν ήταν εκτιμητέο (πίνακας S1 στο S1 αρχείου). Όπως απεικονίζεται στο ιστόγραμμα στο σχήμα 4, θα μπορούσαμε να δούμε ότι η erlotinib κατατάσσεται καλύτερη μεταξύ όλων των TKIs από την άποψη της ORR και 1 έτος PFS. Μετά erlotinib, icotinib και afatinib μοιράζονται παρόμοιες βαθμολογίες σε σχέση με το ORR και 1 έτος PFS. Afatinib και erlotinib αποκάλυψε ανώτερη κατάταξη OS σε σύγκριση με τους άλλους δύο παράγοντες. Gefitinib συνδέθηκε με σχετικά χαμηλές πιθανότητες να κατατάξουν την πρώτη στα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας. Το σχήμα 5 απεικονίζεται η κατανομή των πιθανοτήτων της κάθε θεραπείας που κατατάσσονται σε καθεμία από τις πιθανές θέσεις. Μεγαλύτερη περιοχή κάτω από την καμπύλη στην αριστερή υποδεικνύεται καλύτερη αποτελεσματικότητα ή την ανοχή. Οι λεπτομερείς πιθανότητες κατάταξη της κάθε ΤΚΙ για διαφορετικά αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 4 και πίνακα S2 σε S1 αρχείου

& amp.? C ταξινομήθηκαν από φάρμακα? B & amp? D είχαν χαρακτηριστεί από τα αποτελέσματα.

Η

Συζήτηση

Από μια ενιαία δίκη συνήθως συγκρίνει μόνο δύο ή λίγες θεραπείες (π.χ. A vs. Β, Β εναντίον C), είναι δύσκολο να ενσωματωθούν πληροφορίες για τη σχετική αποτελεσματικότητα όλων των ελεγχθέντων αγωγές για την ίδια ένδειξη. Παρομοίως, οι συμβατικές άμεσης μετα-ανάλυση αποτυγχάνει επίσης να μετρηθεί η σχετική επίδραση μεταξύ διαφορετικών κατεργασιών όπως συνθέτει μόνο δοκιμές με ίδιο ζεύγος συγκριτών. Πολλαπλές-θεραπείες σύγκρισης (MTC), ή της λεγόμενης δίκτυο μετα-ανάλυση, θα μπορούσε να συγκρίνει μια σειρά από θεραπείες για μια συγκεκριμένη ασθένεια ταυτόχρονα μέσω μιας θεραπείας κοινή σύγκρισης [19]. Για παράδειγμα, μια δοκιμή συγκρίνει θεραπεία Α με το Β, ενώ ένα άλλο συγκρίνει Β με C, ένα δίκτυο που αποτελείται από τύπου ABC (Α) θα μπορούσε να δημιουργηθεί με MTC, καθώς και έμμεσα στατιστική σχετικό αποτέλεσμα σε Α έναντι C. Όταν εμπλέκονται περισσότερες αγωγές (π.χ. D, E, F), ή αποδείξεις από ορισμένα ζεύγη των θεραπειών είναι επαρκείς για να εκτελεσθεί η άμεση μετα-αναλύσεις (π.χ. δύο ή περισσότερες δοκιμές με θέμα vs. Β), το δίκτυο παίρνει βελτιωμένη και περισσότερο προσεγγίζεται στην πραγματικότητα. Επιπλέον, Bayesian αλυσίδα θα μπορούσε να μας βοηθήσει να κατατάξουν αυτές τις θεραπείες για να προσδιορίσουν εκείνη που είναι πιο πιθανό να είναι το καλύτερο ή το χειρότερο, μετρώντας την αντίστοιχη πιθανότητα [20]. Για περισσότερες λογική λεπτομερώς την προσέγγιση MTC και Bayesian, ανατρέξτε στην https://drugis.org/gemtc. Με αρκετές τυπικές μελέτες που αποδεικνύουν την καλή συμφωνία μεταξύ MTC και του πραγματικού κόσμου κατάσταση, MTC έχει γίνει αποδεκτή ως μια αξιόπιστη και αποτελεσματική μέθοδος για την συγκρίνουν τις διάφορες θεραπείες [24], [31]. Ως εκ τούτου, είναι πολύ πρότεινε ότι, λαμβάνοντας υπόψη όλες τις εν δυνάμει σχετικών δεδομένων όταν οι διαφορετικές θεραπείες ενδείκνυνται για την ίδια ασθένεια [21].

Αυτό το δίκτυο μετα-ανάλυση ήταν η πρώτη μελέτη με τη χρήση κατάλληλων στατιστικών μεθόδων για την παροχή έμμεσης σύγκρισης για το που διατίθενται σήμερα EGFR-TKIs (erlotinib, το gefitinib, afatinib και icotinib) στη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο NSCLC που φιλοξενούν τις μεταλλάξεις του EGFR, βάσει όλων των διαθέσιμων πληροφοριών από τυχαιοποιημένες μελέτες. Η ανώτερη αποτελεσματικότητα του EGFR-TKIs για μεταλλαγμένο πληθυσμού σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία έχει ουσιαστικά αποδειχθεί [32]. Παρ ‘όλα αυτά, η άμεση κεφάλι με κεφάλι συγκρίσεις μεταξύ αυτών των παραγόντων δεν έχουν καθιερωθεί. Παρά τις κάποιες μελέτες παρατήρησης, μόνο μία φάση ΙΙ τυχαιοποιημένη, μονοκεντρική, μη συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙ, που διεξήχθη από Kim et al. είχε αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του gefitinib και erlotinib ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ιδιαίτερα επιλεγμένα ασθενών με προχωρημένο NSCLC σύμφωνα με τα κλινικά χαρακτηριστικά [33]. Ένας άλλος εγγεγραμμένος φάσης ΙΙ RCT που συγκρίνει erlotinib στο gefitinib σε ασθενείς με μετάλλαξη exon21 είναι σε εξέλιξη (NCT01024413 https://clinicaltrials.gov). Έτσι, καμία σύγκριση head-to-head μεταξύ αυτών των παραγόντων σε EGFR-μεταλλαγμένο πληθυσμών ήταν διαθέσιμα κατά πολύ. Αυτά που παρέχονται δωμάτιο και ανάγκη για έμμεσες και ολοκληρωμένη συγκρίσεις. Μια πρόσφατη συγκεντρωτική ανάλυση των διαθέσιμων μελετών διεξήχθη για να αξιολογήσει την κλινική έκβαση σε ασθενείς με EGFR-μεταλλαγμένο NSCLC [34]. Συγκέντρωσαν το συνολικό διάμεσο PFS και διαπιστώθηκε ότι ήταν 13,2 μήνες με erlotinib, 9,8 μήνες με gefitinib και 5,9 μήνες με χημειοθεραπεία. Ωστόσο, αυτό δεν αποδεικνύει αν η διαφορά μεταξύ της erlotinib και gefitinib ήταν στατιστικά σημαντική. Ως εκ τούτου, επιδιώξαμε να χρησιμοποιούν μια νέα μέθοδο έμμεση σύγκριση να επιστήσω την πιο ολοκληρωμένη συμπεράσματα σχετικά με τις σημαντικές διαφορές μεταξύ αυτών των φαρμάκων. Αυτό θα παρέχει σημαντικές πληροφορίες για τη διευκόλυνση τόσο των Φυματιολόγοι και οι ασθενείς να επιλέξουν από μια ομάδα παραγόντων που μοιράζονται παρόμοιο μηχανισμό.

Για τις έμμεσες μεθόδους, οι βασικές υποθέσεις της ανταλλαξιμότητα των μελετών σε ολόκληρο το δίκτυο θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά . Εμείς περιλαμβάνονται μόνο οι μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες με αυστηρή κατανομή των ασθενών και βελτιστοποιημένη ισορροπία μεταξύ της θεραπείας και του βραχίονα ελέγχου για τη διασφάλιση της αντικατάστασης διασταυρούμενη μελέτη. Εκτός αυτού, η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR είχαν προσδιοριστεί ως το πιο αξιόλογο προγνωστικό παράγοντα για EGFR-TKIs. Στην παρούσα μελέτη, μόνο ασθενείς με EGFR-μετάλλαξη είχαν συμπεριληφθεί, τα οποία εγγυώνται την ομοιογένεια του πληθυσμού της μελέτης. Επιπλέον, η θεραπεία-line μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα και την επιβίωση έκβαση της TKIs δεδομένου ότι μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η χημειοθεραπεία μπορεί να μειώσει τη συχνότητα μετάλλαξης του EGFR [35]. Ως εκ τούτου, έχουμε δημιουργήσει ένα τροποποιημένο δίκτυο (δίκτυο 2) να περιορίσει τη συμπερίληψη μόνο θεραπεία πρώτης γραμμής. Για να αποκλειστεί η επίδραση της υποκείμενης προκατάληψη σε αναλύσεις αναδρομικές βιοδεικτών, ιδρύσαμε επίσης ένα πρόσθετο δίκτυο για να αποκλείσει αυτές τις μελέτες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αξίζει να σημειωθεί ότι, συμπληρώσαμε τέσσερις μελέτες που συνέκριναν πεμετρεξίδη με βάση το σχήμα με πεμετρεξίδη χωρίς θεραπευτική αγωγή του πληθυσμού με μη πλακώδη ιστολογία για τη βελτιστοποίηση του δικτύου από το πεμετρεξίδη έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερη από άλλους παράγοντες τρίτης γενιάς για μη πλακώδη καρκίνωμα το οποίο είναι το κυρίαρχο ιστολογικό τύπο των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR [36]. Από την άλλη πλευρά, η ισοδυναμία της πεμετρεξίδης χωρίς σχήματα διπλή όσον αφορά τα ποσοστά ανταπόκρισης και τα αποτελέσματα της επιβίωσης έχει καθιερωθεί από ένα μίλι-πέτρα RCT ECOG1594 και την επακόλουθη μετα-ανάλυση [37], [38]. Έτσι, μπορούμε να συνδυαστούν ως μία ενιαία ομάδα στα δίκτυα. Μέσω αυτών των προσπαθειών, το καθιερωμένο μοντέλο θα μπορούσε να είναι περισσότερο σύμφωνη με την πραγματική κατάσταση. Ως εκ τούτου, η καλή συνοχή μεταξύ άμεσης και έμμεσης σύγκρισης, καθώς και η μικροσκοπική διαφορά μεταξύ τυχαίων επιδράσεων της διακύμανσης και της ασυνέπειας διακύμανση του κάθε συγκρίσεις παρατηρήθηκαν, υποδεικνύοντας ότι η συνοχή σε όλα τα δίκτυα ήταν εγγυημένη.

Κατ ‘αρχάς, εμείς που παράγεται μια σειρά από κοινές πηγές δεδομένων σύμφωνα με το βάρος της κάθε μελέτης που παρουσιάζεται την τρέχουσα κατάσταση της θεραπείας με EGFR-TKIs. Με βάση τα στοιχεία αυτά, θα μπορούσε να δείξει περισσότερο διαισθητικά τα πραγματικά οφέλη που δόθηκαν άνοδο από τον EGFR-TKIs σε σύγκριση με την παραδοσιακή χημειοθεραπεία δεν έχει σημασία στο πλαίσιο-δοκιμές σύγκρισης ή ιστορική αντίθεση, όχι απλώς την αναφορά της αξίας /ΥΕ ή. Η ανωτερότητα του EGFR-ΤΚΙδ σε ORR και PFS για τους ασθενείς EGFR μεταλλαγμένη υποδεικνύεται ειδική αποτελεσματικότητά του στην καταστολή των κυττάρων όγκου που οδηγείται από το μονοπάτι EGFR. Η αποτυχία να γίνει διάκριση μεταξύ των αποτελεσμάτων OS της TKIs και η χημειοθεραπεία θα μπορούσε να εξηγηθεί από την επίδραση της μετέπειτα επεξεργασίες [31]. Οι ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής έτειναν να λάβει TKIs μετά την εξέλιξη, ενώ ένα μικρότερο ποσοστό των ασθενών οι οποίοι προηγουμένως λάβει TKIs αλλάξει σε χημειοθεραπεία κατά πάσα πιθανότητα λόγω της αδιαλλαξίας της τοξικότητάς [7], [8], [11]. Όπως υποδεικνύεται από Zhou et al, ασθενείς οι οποίοι είχαν τη δυνατότητα να λάβουν τόσο EGFR-ΤΚΙ και η χημειοθεραπεία, ανεξάρτητα από τη σειρά που είχε σημαντική μεγαλύτερο διάμεσο χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν είτε ΤΚΙ ή χημειοθεραπεία μόνο [39]. Ως εκ τούτου, η ανισορροπία του μετέπειτα θεραπείες μεταξύ ΤΚΙ-ομάδα και χημειο-ομάδα μπορεί να συγκαλύψουν τα πραγματικά οφέλη του EGFR-TKIs για τη συνολική επιβίωση.

Με βάση τόσο του δικτύου 1 και του δικτύου 2, που εκδηλώθηκε ότι όλα τα διαθέσιμα σήμερα EGFR-TKIs ήταν συγκρίσιμα από την άποψη της ORR, PFS και OS (μόνο με erlotinib, το gefitinib και afatinib συγκρίθηκαν για τα δεδομένα OS) ως θεραπείες για EGFR μεταλλαγμένα ασθενείς με NSCLC. Σε μια πληθυσμιακή σκοπιά, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των πρακτόρων. Κατάταξη πιθανότητες μας δώσει μια άλλη προοπτική για να επανεξετάσει τη θέση ορισμένων μεταχείριση μεταξύ όλων, ειδικά όταν οι σχετικές τιμές δεν καταλήξουν σε στατιστική σημαντικότητα. Η κατάταξη θα μπορούσε να μας πει ποια θεραπεία θα είναι πιθανότατα η καλύτερη επιλογή, ή αν μία θεραπεία είναι πιθανώς καλύτερο από το άλλο. Στην παρούσα μελέτη, η erlotinib είχε τη μεγαλύτερη πιθανότητα να κατατάξουν την πρώτη θέση μεταξύ όλων των τεσσάρων TKIs σχετικά ORR και 1 έτος PFS ενώ afatinib κατάταξη καλύτερο σε 1 έτος και 2 χρόνια OS. Icotinib μοιράζονται παρόμοιες βαθμολογίες με afatinib σχέση με ORR και 1 έτος PFS. Gefitinib συνδέθηκε με σχετικά χαμηλές πιθανότητες να κατατάξουν την πρώτη, αλλά έδειξε παρόμοια κατάταξη σε σύγκριση με erlotinib σε 2-ετή OS.

Η τάση της ανωτερότητας της erlotinib σε σχέση με gefitinib ήταν σύμφωνη με την προηγούμενη συγκεντρωτική ανάλυση [33]. Πιθανοί λόγοι για τις τάσεις ήταν οι διαφορές στη βιολογική δόση και ο μηχανισμός μεταξύ αυτών των παραγόντων. Σύμφωνα με την πρώτη φάση κλιμάκωσης της δόσης μελέτες αυτών των φαρμάκων, οι δόσεις αναφοράς της erlotinib (150 mg ημερησίως) και afatinib (40 mg qd) φτάσει στο μέγιστο-ανεκτές δόσεις τους (ΜΑΔ), ενώ gefitinib (250 mg ημερησίως) χορηγήθηκε σε περίπου το ένα τρίτο των MTD του [40] – [42]. Η MTD της icotinib δεν επιτεύχθηκε στη μελέτη κλιμάκωσης της δόσης. Ένας άλλος δείκτης για την αξιολόγηση της βιολογικής δραστηριότητας είναι οι ημι-μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) τιμές, από τις οποίες η κατώτερη τιμή υποδεικνύει την καλύτερη δραστικότητα. Το IC

50 της erlotinib και icotinib για μορίου επίπεδο ή κυτταρικό επίπεδο ήταν παρόμοια και σημαντικά μικρότερη από εκείνη του gefitinib [43]. Η βιολογική δραστικότητα που σχετίζεται με τη διαφορά δυναμικού ως προς την ευαισθησία του όγκου του EGFR TKIs. Το φαρμακοκινητικό δεδομένα ήταν σε καλή συμφωνία με τις αποτελεσματικές βαθμολογίες που παρατηρήθηκαν στην παρούσα μελέτη. Από την άλλη πλευρά, afatinib θεωρείται ως ΤΚΙ δεύτερης γενιάς που αναστέλλει μη αναστρέψιμα EGFR-κινασών. Μερικές μαρτυρίες έδειξε τη δραστηριότητά της στη θεραπεία των ασθενών με δευτερογενή μετάλλαξη T790 το οποίο αντιπροσωπεύει περίπου το 50% των περιπτώσεων της επίκτητης αντοχής σε θεραπείες EGFR-ΤΚΙ [17] Επιπλέον .Στην, πρόκειται για «παν-HER» αναστολέας που στοχεύει όλες τις υποδοχέα ErbB οικογένειας (HER 1-4) [17]. Ως εκ τούτου, afatinib είναι ενεργή, όχι μόνο έναντι μεταλλάξεις του EGFR στόχαστρο TKIs πρώτης γενιάς, όπως erlotinib ή gefitinib, αλλά και εναντίον άλλων δικτύων σηματοδότησης που δεν ήταν ευαίσθητα σε προηγούμενες θεραπείες. Αυτό το συγκεκριμένο υποκείμενο μηχανισμό θα μπορούσε να είναι ένας λόγος για την ικανοποιητική έκβαση της afatinib ειδικά οι μακροχρόνια δεδομένα OS.

Αν και παρουσιάζουν δυνητικά καλύτερη αποτελεσματικότητα, ερλοτινίμπη και afatinib σχετίστηκαν με σημαντικά υψηλότερη τοξικότητα σε σύγκριση με gefitinib και icotinib. Μέσα από την αναθεώρηση της κατανομής των πιθανοτήτων βαθμό στο σχήμα 5, θα μπορούσαμε να συνοψίσουμε ότι η erlotinib και afatinib έδειξε ένα μοτίβο τοξικότητας υψηλή αποτελεσματικότητα, υψηλή, ενώ gefitinib και icotinib έδειξε ένα μέσο μοτίβο τοξικότητας αποτελεσματικότητα μέτρια. Ανοχή δεν πρέπει να αγνοηθεί δεδομένου ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών μπορεί να υποστούν διακοπή της θεραπείας που σχετίζονται με ανυπόφορα δυσμενή γεγονότα [44]. Οι γιατροί πρότειναν να ζυγίσει προσεκτικά και να εξισορροπήσει τα οφέλη και τους κινδύνους.

Αυτή είναι η πρώτη σύγκριση πολλαπλές θεραπεία για το παρόν διαθέσιμο EGFR-TKIs στη θεραπεία EGFR μεταλλαγμένα ασθενών με προχωρημένο NSCLC βασίζεται σε αποδεικτικά στοιχεία με καλή ποιότητα. Η διαπίστωση ότι η αποτελεσματικότητα ήταν ισοδύναμες μεταξύ αυτών των παραγόντων μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς στη λήψη αποφάσεων. Ωστόσο, υπήρχαν διάφοροι περιορισμοί. Πρώτον, τα δεδομένα OS στο μεταλλαγμένο πληθυσμό ICOGEN δεν ήταν διαθέσιμα ως εκ τούτου, δεν θα μπορούσαμε να αξιολογήσουν τα οφέλη επιβίωσης της icotinib. Επιπλέον, οι συγκρίσεις όσον αφορά την OS ήταν συγχέονται με μεταγενέστερες επεξεργασίες. Δεύτερον, η απόδοση των icotinib στη ρύθμιση πρώτης γραμμής δεν ήταν διαθέσιμα. Τρίτον, δεν θα μπορούσαμε να εκτιμήσει κάποιες σημαντικές μοριακών δεικτών συμπεριλαμβανομένου του καθεστώτος Τ790Μ του πληθυσμού που ενδέχεται να έχουν επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα της TKIs και να προκαλέσει προκαταλήψεις. Τέταρτον, τα καθιερωμένα δίκτυα δεν είχε επαρκή άμεσες συγκρίσεις μεταξύ TKIs. Επιτέλους, δεν θα μπορούσαμε να αξιολογήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο μεταλλαγμένο πληθυσμό στην παρούσα μελέτη, καθώς δεν υπάρχουν ειδικά δεδομένα από αυτούς τους ασθενείς έχουν αναφερθεί από μελέτες που συμπεριλήφθηκαν. Όπως γνωρίζουμε, τα συνολικά δεδομένα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να επηρεάζεται από την αναλογία των ασθενών μεταλλαγμένο. Ως εκ τούτου, το μέλλον head-to-head τυχαιοποιημένες μελέτες που θα βελτιστοποιήσει το δίκτυο και σύγκριση πολλαπλών θεραπεία βασίζεται σε ατομικά δεδομένα των ασθενών είναι επιβεβλημένη προκειμένου να διευκρινίσει περαιτέρω τα ζητήματα αυτά. Μυθιστόρημα TKIs στην δεύτερης ή τρίτης γενιάς, όπως canertinib, dacomitinib και CO-1686 αναμένεται να συμπεριληφθούν.

Εν κατακλείδι, αυτό το δίκτυο μετα-ανάλυση έδειξε ότι erlotinib, το gefitinib, afatinib και icotinib κοινόχρηστο ισοδύναμο αποτελεσματικότητα αλλά παρουσιάζονται διαφορετικό μοτίβο αποτελεσματικότητα τοξικότητα για ασθενείς με EGFR μεταλλαχθεί σύμφωνα με τις τρέχουσες ενδείξεις. Προτείναμε ότι οι γιατροί θεωρούν πλήρως η ισορροπία αποτελεσματικότητα τοξικότητα για να επιλέξετε τα κατάλληλα ΤΚΙ για τους ασθενείς.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s001

(DOC)

αρχείου S1.

Πίνακας S1, σύγκριση Πολλαπλές θεραπεία για την αποτελεσματικότητα με βάση δίκτυο 2 (μελέτες 1ος-line μόνο). Πίνακας S2, πιθανότητες Rank κάθε ΤΚΙ για διαφορετικά αποτελέσματα βασίζονται σε δίκτυο 2 (μελέτες 1ος-line μόνο)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε τον Δρ Gert van Valkenhoef στο Πανεπιστήμιο του Groningen, ο οποίος παρείχε στατιστικά συμβούλων.