Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι Plasma D-διμερές επίπεδο έχει αποδειχθεί να είναι υψηλή σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο του όγκου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει την κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο. Όπως οι περισσότεροι ασθενείς σταδίου προηγμένη όγκου παρουσιάζουν ασυμπτωματική μετάσταση, η οποία συμβάλλει στην πρώιμη επανεμφάνιση του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση, υποθέσαμε ότι τα επίπεδα στο πλάσμα D-διμερές μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει ασθενείς με πιθανούς μετάσταση.

Μέθοδοι

εμείς συμμετείχαν 1042 ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του στομάχου σε τρεις πολλαπλά αντικαρκινικά κέντρα στη βορειοδυτική Κίνα και εξέτασε D-διμερές επίπεδα στο πλάσμα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο latex-ενισχυμένη ανοσοθολοσιμετρική δοκιμασία (LEIA). Πλάσμα επίπεδα D-διμερούς συγκρίθηκαν με τις κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά σε αυτό το μεγάλης κλίμακας μελέτη ασθενών-μαρτύρων με παρακολούθηση. Πραγματοποιήσαμε επίσης τακτικές μελέτες παρακολούθησης για 395 ασθενείς για να αναλύσει το ποσοστό επιβίωσης 2-ετών και στις αρχές της επανεμφάνισης του όγκου.

Αποτελέσματα

Σε αυτή την κλινική μελέτη μεγάλης κλίμακας, βρήκαμε ότι το πλάσμα D -διμερές επίπεδο αυξήθηκαν σε ασθενείς με μακρινή μετάσταση και οι ασθενείς ιδιαίτερα αιματογενής μετάσταση. Η τιμή αποκοπής του D-διμερούς επίπεδα προσδιορίστηκε να είναι 1,5 mg /ml με βάση την καμπύλη ROC, και η ευαισθησία και ειδικότητα για την πρόβλεψη της μετάστασης ήταν 61,9% και 86,6%, αντίστοιχα. Επιπλέον, οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα D-διμερούς εμφανίζονται νωρίς επανεμφάνιση του όγκου και κακή έκβαση κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης.

Συμπέρασμα

Plasma D-διμερές μπορεί να αποτελέσει εύκολο να μετρηθεί και χαμηλότερο κόστος δείκτη για τον έλεγχο των ασθενών με καρκίνο του στομάχου να προβλέψει ασυμπτωματική αιματογενής μετάσταση

Παράθεση:. Diao D, Wang Ζ, Cheng Υ, Zhang η, Guo Q, Τραγούδι Υ, et al. (2014) D-Dimer: Όχι μόνο ένας δείκτης της φλεβικής θρόμβωσης, αλλά μια Predictor ασυμπτωματικών Hematogenous μετάστασης σε γαστρική ασθενείς με καρκίνο. PLoS ONE 9 (7): e101125. doi: 10.1371 /journal.pone.0101125

Επιμέλεια: Jörg Δ Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Γερμανία

Ελήφθη: 13 Νοέμβρη 2013? Αποδεκτές: 3 Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: 1 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Diao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Φυσικό Επιστημονικό Ίδρυμα της Κίνας (Νο 30973489 (σε CD)). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Hematogenous μετάσταση σημαίνει το αίμα μετάσταση είναι η πιο κρίσιμη επιπλοκή της κακοήθειας? Ωστόσο, η κατανόηση αυτού του φαινομένου παραμένει ελλιπής [1]. Μόλις τεθεί σε κυκλοφορία τα κακοήθη κύτταρα, θα πρέπει να είναι σε θέση να επιβιώσουν αρκετές πιέσεις, συμπεριλαμβανομένων σωματική βλάβη από αιμοδυναμική δυνάμεις διάτμησης και το ανοσοποιητικό μεσολάβηση θανάτωση κυττάρων [2], [3]. Έχει προταθεί ότι ο σχηματισμός συσσωματώσεων αιμοπεταλίων-ινικής-καρκινικών κυττάρων μπορεί να παίζει ένα αιτιώδη ρόλο στην ενδοθηλιακή προσκόλληση και μεταστατικό δυναμικό [4]. Εναπόθεση ινώδους εντός κυττάρου-αιμοπεταλίων συσσωματώματα προσκολλημένα όγκου μπορεί να ανιχνευθεί το νωρίτερο 5 λεπτά μετά τον εμβολιασμό των καρκινικών κυττάρων και επιμένει για περισσότερο από 9 ώρες [5]. Το ινωδογόνο είναι μια κρίσιμη πηγή βιοδιαθέσιμου ινώδους σε καρκινικά κύτταρα στην αγγείωση, η οποία είναι απαραίτητη για τα κύτταρα του όγκου στο σχηματισμό αγγείων, των κυττάρων του όγκου και της μετάστασης εξαγγείωση [2], [3]. Ετσι, πλάσμα D-διμερές μπορεί να εμπλέκεται στην προαγωγή ενός μεταστατικού φαινοτύπου στην κυκλοφορία του αίματος.

D-διμερούς, το οποίο είναι ένα σταθερό τελικό προϊόν της αποδόμησης του διασυνδεδεμένη φιβρίνη, προκύπτει από ενισχυμένη σχηματισμό ινώδους και της ινωδόλυσης. Τα επίπεδα D-διμερούς που χρησιμοποιείται ευρέως για την ανίχνευση ασθενών με υποψία διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), θρομβοεμβολικά επεισόδια και έμφραγμα του μυοκαρδίου [6] – [8]. Πρόσφατα, έχει αναφερθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα D-διμερούς συσχετίζονται με κακοήθεια [9], [10]. Επιπλέον, μια σειρά από μελέτες έχουν αναφέρει ότι τα επίπεδα D-διμερούς που σχετίζονται με το στάδιο του όγκου, την πρόγνωση όγκων, εμπλοκή λεμφαδένων, και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, όπως του καρκίνου του πνεύμονα [11], [12], του καρκίνου του μαστού [ ,,,0],13], καρκίνο του οισοφάγου [10], γαστρικού καρκίνου [14], καρκίνος του παχέος εντέρου [15], και γυναικολογικές κακοήθειες [16]. Plasma D-διμερούς επίπεδα δείχθηκαν να είναι υψηλή σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο του όγκου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει την κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο [17], [18], [19], [20], [21]. Επιπλέον, οι περισσότεροι από τους ασθενείς με προχωρημένο στάδιο του όγκου έτρεφε ασυμπτωματική αιματογενής μεταστάσεις. Υποθέσαμε ότι η D-διμερές επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να είναι ένα χρήσιμο κλινικό δείκτη για αιματογενής μετάσταση σε κακοήθεια.

Με βάση προηγούμενες μελέτες, σχεδιάσαμε αυτή τη μελέτη για να εξετάσει την αποτελεσματικότητα της διαχείρισης υποψία μετάστασης χρησιμοποιώντας δοκιμές πλάσμα D-διμερές στο ασθενείς με κλινική καρκίνο. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε δημιουργήσει μια προοπτική κλινική δοκιμή σε τρεις πολλαπλές κλινικές αντικαρκινικά κέντρα στη βορειοδυτική Κίνα. Γαστρικό καρκίνο (GC) είναι μία από τις πιο κοινές κακοήθεις όγκους που αναφέρθηκαν στην Ασία? Ωστόσο, η πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένη ασθένεια παραμένει πολύ κακή [22], [23]. Μια ποικιλία κλινικών και βιολογικών μεταβλητών έχουν προταθεί ως προγνωστικούς παράγοντες για GC, αλλά ο ακριβής μοριακός μηχανισμός που υπογραμμίζει και την πρόβλεψη της ανάπτυξης και εξέλιξης της GC σε κλινική χρήση παραμένει ασαφής [24]. Επομένως, εξετάσαμε τα επίπεδα του πλάσματος του ϋ-διμερούς, ινωδογόνο (FIB), προϊόντα αποδόμησης ινώδους (FDP), και ο δείκτης όγκου καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), το οποίο επίσης χρησιμοποιείται συνήθως σε κλινικές GC σε ασθενείς με πρωτοπαθή GC. Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση των ευρημάτων αυτών με κλινικά και παθολογικοί παράγοντες, καθώς και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) αποτέλεσμα. Επιπλέον, εξετάσαμε τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα σε άλλες κακοήθειες που εύκολα μετάσταση, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος και του καρκίνου του παγκρέατος, για να εκτιμηθεί η κλινική χρήση δοκιμών D-διμερές.

Υλικά και Μέθοδοι

1. Σχεδιασμός μελέτης

Αυτή η μελέτη βασίστηκε στην υπόθεση ότι τα επίπεδα D-διμερούς μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο. Επαληθεύσαμε την πρώτη υπόθεση μας σε μια κλινική μελέτη μεγάλης κλίμακας. επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα αξιολογήθηκαν σε 1042 ασθενείς με πρωτοπαθή GC και συγκρίνονται με κλινικά και παθολογικά παράγοντες. Η αποτελεσματικότητα της διαχείρισης υποψία μετάστασης με βάση τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα σε ασθενείς GC αξιολογήθηκε μέσω των χαρακτηριστικών χειριστής δέκτη (ROC) καμπύλη. Τέλος, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη παρακολούθησης με ένα υποσύνολο των ασθενών GC να εκτιμήσει τη συνολική επιβίωση (OS) και στην επανάληψη όγκων σε πρώιμο στάδιο (ETR, υποτροπή εντός 2 ετών) βασίζεται στην υψηλή και χαμηλή D-διμερές επίπεδο με βάση την καμπύλη ROC. Εμείς επαλήθευσε επίσης το συμπέρασμά μας από την αξιολόγηση άλλων στερεών όγκων (μελάνωμα και τον καρκίνο του παγκρέατος) σε κλινική έρευνα μας.

2. Ασθενείς

ασθενών πρωτοβάθμιας καρκίνο που περιλαμβάνονται στη μελέτη διαγνώστηκαν με παθολογική εξέταση μέσω ενδοσκοπικής βιοψίας και νοσηλεύεται σε ένα από τα τρία κέντρα του καρκίνου (το πρώτο συνδεδεμένες νοσοκομείο της Xi’an Jiaotong University, το δεύτερο Συνδεδεμένες Νοσοκομείο Xi’an Πανεπιστήμιο Jiaotong και Xijing Νοσοκομείο της τέταρτης Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο) μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου

ου 2009 και την 1η Ιανουαρίου

ου 2012. Οι ασθενείς με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή αντιπηκτική αγωγή, καρδιαγγειακών και εγκεφαλική αγγειακή νόσος, οξεία ή χρόνια φλεγμονώδη νόσο , προηγούμενη κακοήθεια, ή προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία αποκλείστηκαν. Μετά τον αποκλεισμό ορισμένων ασθενών (συνολικά 367 ασθενείς αποκλείεται, για τους ακόλουθους λόγους: 135 με λοίμωξη? 94 με προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία? 79 με καρδιακά-εγκεφαλική αγγειακή νόσος, και 59 με άλλες αποκλείονται λόγους, και οι χαρακτήρες των αποκλεισμένων ήταν παρόμοια στις περιπτώσεις που περιλαμβάνονται μετά από στατιστικές αναλύσεις.), 1123 ασθενείς (π.χ., 1042 GC, 44 καρκίνου του παγκρέατος, 37 ασθενείς με μελάνωμα) εντάχθηκαν στη μελέτη μας. Επιπλέον, 50 εθελοντές υγεία, 31 ασθενείς με γαστρικό πολύποδες (GP) και 35 στρωματικών όγκων (GST) ασθενείς με γαστρικό εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή συγχρόνως. Με βάση τα αποτελέσματα της κλινικής αξιολόγησης, 1.042 ασθενείς GC συμπεριλήφθηκαν, 787 ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη εκτομή με αρνητικό καθορισθέντα περιθώρια (R0 εκτομή), 19 ασθενείς υποβλήθηκαν σε γαστρικό εκτομή και περιφερειακή εκτομή λεμφαδένα αλλά με μικροσκοπική υπολειπόμενη νόσο (R1 εκτομή)? 172 υποβλήθηκαν σε ανακουφιστική λειτουργία και 64 ασθενείς έλαβαν μόνο διερευνητική λαπαροτομία. Μια τακτική παρακολούθηση έγινε για 395 από 420 ασθενείς GC που νοσηλεύτηκαν στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Xi’an Jiaotong University, και τερματίστηκε η παρακολούθηση για όλες τις περιπτώσεις, το Δεκέμβριο του 2012. Το πρώτο τελικό σημείο αναφέρεται σε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με επανεμφάνιση του όγκου, και το δεύτερο σημείο ακολουθήθηκε για & gt? 2 έτη ή μέχρι το θάνατο. στάδια όγκου καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές κατάταξη του αμερικανικού μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Μετάσταση συνήθως ανιχνεύεται με την απεικόνιση ανίχνευσης (αξονική τομογραφία (CT), ένα υπερηχητικό σάρωση Β, ή τομογραφία-υπολογιστική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ-CT), τομογραφία μυελού των οστών) και ανίχνευση παθολογία. Lymphovascular εισβολή εκτιμήθηκε σε δείγμα εκτομή και διακρίσεις μεταξύ των λεμφικών ή διήθηση των αιμοφόρων αγγείων ήταν με ανοσοϊστοχημεία (IHC), των αιμοφόρων αγγείων χρωματίστηκε από CD34 στη μελέτη μας. Για τους ασθενείς GC, παρακολούθηση περιλαμβάνεται ένα πλήρες ιστορικό και φυσική εξέταση κάθε 3-6 μήνες για 1 έως 2 χρόνια, αξονική τομογραφία του θώρακα και στην κοιλιά, ένα υπερηχητικό Β τομογραφία κοιλίας (ζωντανά και τα επινεφρίδια), σάρωση του μυελού των οστών και ενδοσκόπηση και βιοψία για τον αποκλεισμό υποτροπής και μετάσταση. ασθενείς GC με προχωρημένο στάδιο του όγκου υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με τον ίδιο συμπληρωματική θεραπεία (5-φθοριοουρακίλη, οξαλιπλατίνη και φολινικό οξύ? 4 φορές? μια φορά το μήνα) μετά από χειρουργική επέμβαση σε αυτό το νοσοκομείο, ενώ ένας μεγάλος αριθμός ασθενών GC με προχωρημένα στάδια του όγκου δεν προχώρησε συμπληρωματική επεξεργασία ώστε να μην μπορούν να αντέξουν το υψηλό κόστος της θεραπείας. Η μελέτη μας εγκρίθηκε από τη συμπεριφορά της Επιτροπής Ανθρωπίνων Δεοντολογίας της Xi’an Jiaotong University, και γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από όλους τους ασθενείς.

3. δοκιμασίες D-διμερούς

φλεβικά δείγματα αίματος συλλέχθηκαν σε σωλήνες με κιτρικό νάτριο για την μέτρηση των επιπέδων D-διμερές. επίπεδα CEA στο πλάσμα σε ασθενείς GC αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ELISA. Στην κλινική μελέτη, το D-διμερές, τα επίπεδα FDP, και FIB προσδιορίστηκαν μέσω latex ενισχυμένη ανοσοθολοσιμετρική δοκιμασία όπως περιγράφεται στο προηγούμενη μελέτη μας [25].

4. Η στατιστική ανάλυση

Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του SPSS 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Καθώς τα επίπεδα D-διμερούς δεν κανονικά κατανεμημένα, τα αποτελέσματα των δοκιμών επιπέδου D-διμερές αναφέρεται ως διάμεσος (Μ) και το εύρος τεταρτημόριο (Q). Στατιστική δοκιμές διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το Mann-Whitney U και το τεστ Kruskal-Wallis H. Για μονοπαραγοντική ανάλυση, χρησιμοποιήθηκε ανάλυση συσχέτισης Spearman. Πολλαπλά μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιορίσουν ανεξάρτητες μεταβλητές που συσχετίζονται με τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα. Η καμπύλη ROC χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των επιπέδων D-διμερούς στην πρόβλεψη μετάσταση. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της κατανομής των καμπυλών επιβίωσης, και log-rank τεστ χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση των κατανομών μεταξύ των ομάδων. Cox ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων διεξήχθη για να προσδιορίσει ανεξάρτητες μεταβλητές που συσχετίζονται με την επιβίωση των ασθενών και DFS. P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

1.. Τα δεδομένα του ασθενούς και τα επίπεδα D-διμερούς για διαφορετικές ομάδες

Βασικά στοιχεία των ασθενών (φύλο και ηλικία) και D-διμερών επίπεδα στο πλάσμα (μέση και 25ης-75ο εκατοστημόριο) που παρατίθενται στον Πίνακα S1. Συνολικά, 1.042 ασθενείς GC (837 άνδρες και 205 γυναίκες, ηλικίας 22 έως 88 ετών) συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη? άλλοι ασθενείς GC αποκλείστηκαν για ορισμένους λόγους, όπως φαίνεται στον Πίνακα S1. Οι ομάδες ελέγχου που περιλαμβάνονται 50 εθελοντές υγείας (25 άνδρες και 25 γυναίκες, ηλικίας 36 – 84 ετών, διάμεση D-διμερούς επίπεδα είναι 0,80 mg /ml), 31 ασθενείς με GP (10 άνδρες και 21 γυναίκες, ηλικίας 36-75 ετών, διάμεση επίπεδα D-διμερούς είναι 0,70 mg /ml) και 35 ασθενείς GST (23 άνδρες και 12 γυναίκες, ηλικίας 36-75 ετών, διάμεση D-διμερές επίπεδο είναι 1.0 mg /ml). επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα ελέγχθηκαν μεταξύ των διαφόρων ομάδων, και τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα S1. Τα αποτελέσματα εμφανίζουν μια σημαντική επίπεδα D-διμερούς αύξηση μεταξύ της ομάδας σταδίου IV GC (διάμεση τιμή 1,4 mg /l) σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες (p & lt? 0.001), ενώ η D-διμερών επίπεδα στο πλάσμα δεν εμφανίζει σημαντική διαφορά σε άλλες ομάδες ( Εικόνα 1Α)

Α, τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα ήταν σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς IV GC στάδιο (p & lt?. 0.001), αλλά δεν δείχνουν σημαντική διαφορά μεταξύ των άλλων ομάδων. B, C, D, τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με N3 λεμφαδένων εισβολή (Ρ & lt? 0.001), θετική αγγειακή εμβολή καρκίνου σε δείγματα εκτομή GC ιστού (Ρ = 0,013) και απομακρυσμένη μετάσταση (Ρ & lt? 0,01). E, F, καμπύλη ROC για την ανίχνευση μεταστάσεων μέσω της δοκιμής πλάσμα D-διμερές (P & lt? 0.001, περιοχή = 0.80, 95% CI (0,76-0,83)) και τα επίπεδα CEA (P & lt? 0.001, περιοχή = 0,71, 95% CI ( 0,65 έως 0,78)).

Η

2. Συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων D-διμερούς στο πλάσμα και συναφείς παράγοντες

Η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων D-διμερούς στο πλάσμα και συναφείς παράγοντες φαίνεται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης συσχέτισης μέσω πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης μοντέλο δείχνουν ότι το πλάσμα D-διμερούς επίπεδα συσχετίζονται μόνο με λεμφαδένων εισβολή (r = 0.167? ρ = 0,01), η παρουσία των αγγειακών εμβόλων καρκίνου σε δείγματα ιστών (r = 0.367? p = 0,043) και απομακρυσμένη μετάσταση (r = 0.466? p = 0,007)? τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και στα Σχήματα 1Β-1ϋ

Η

επίπεδα FDP πλάσμα εμφανίζεται μια γραμμική συσχέτιση με D-διμερές (R

2 = 0.853, ρ & lt? 0.001). (Εικόνα S1A) . Ωστόσο, δεν γραμμική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των επιπέδων FIB και τα επίπεδα D-διμερούς (R

2 = 0, p = 0,61) (Σχήμα S1B). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα in vivo αποτελέσματα. Επιπλέον, τα επίπεδα του CEA έδειξε μια αδύναμη γραμμική συσχέτιση με τα επίπεδα D-διμερούς σε ασθενείς GC (R

2 = 0,056, p & lt? 0.001). (Σχήμα S1c)

3. Αποτελεσματικότητα της διαχείρισης υποψία μετάστασης βασίζεται σε πλάσμα δεδομένων D-διμερές

επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με μετάσταση απόσταση σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αιματογενή σπλαχνικό μετάσταση, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1D. Πλάσμα D-διμερές επίπεδο ήταν αυξημένα σε στάδιο TNM IV ασθενείς και ασθενείς εισβολή των λεμφαδένων Ν3? οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν απομακρυσμένες μεταστάσεις ή δυναμικό μετάστασης. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση μετάστασης. Οι χειριστής Δέκτης χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλη για τον προσδιορισμό D-διμερούς στη διάγνωση της μετάστασης που φαίνεται στο Σχήμα 1Ε. Οι τιμές αποκοπής για το D-διμερές επίπεδο προσδιορίστηκε να είναι 1,5 mg /ml με βάση την καμπύλη ROC, και η ευαισθησία και ειδικότητα για την πρόβλεψη της μετάστασης ήταν 61,9% και 86,6%, αντίστοιχα. καμπύλη ROC για ανίχνευση μετάστασης μέσω της δοκιμής πλάσματος D-διμερές (Ρ & lt? 0.001, περιοχή = 0.80, 95% CI (0,76-0,83)) και τα επίπεδα CEA σε ασθενείς GC στην παρούσα μελέτη, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1F

.

4. Πλάσμα D-διμερές επίπεδο, OS και DFS

Συνολικά, 395 ασθενείς εξετάστηκαν με επιτυχία κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 292 ασθενείς υποβλήθηκαν σε R0 εκτομή, 4 ασθενείς υποβλήθηκαν σε R1 εκτομή, 65 υποβλήθηκαν σε ανακουφιστική λειτουργία και 34 ασθενείς έλαβαν μόνο διερευνητικές λαπαροτομία, 93 ασθενείς με GC όγκου προηγμένου σταδίου υποβλήθηκαν σε αγωγή με την ίδια συμπληρωματική θεραπεία. Ορίσαμε τα υψηλά και χαμηλά επίπεδα σύμφωνα με τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα σε 1,5 mg /ml με βάση την καμπύλη ROC. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 177 από τους 391 ασθενείς που έχασαν τη ζωή τους? η 2 χρόνια επιβίωσης ήταν 54,7% συνολικά. Για τους ασθενείς GC με υψηλά επίπεδα D-διμερούς, ο χρόνος επιβίωσης μικρού βασίζεται στην ανάλυση επιβίωσης log-rank. Επιπλέον, ο χρόνος επιβίωσης συσχετίζεται με την εισβολή του όγκου (ρ = 0,002), λεμφαδένα εισβολή (ρ & lt? 0.001), μέθοδος χειρουργική επέμβαση (p = 0,025), αγγειακή εμβολή καρκίνου (p = 0.026) και επιπλέον θεραπεία (p = 0,026), με βάση την η δοκιμασία επιβίωσης log-rank. Ωστόσο, ο χρόνος επιβίωσης δεν επηρεάστηκε από το φύλο του ασθενούς (p = 0,778), ηλικία (ρ = 0.336) ή ιστολογικές Βαθμός (p = 0.39). Με βάση την ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox, επιβίωση επηρεάστηκε από D-διμερούς επίπεδα (ρ = 0.012, η ​​αναλογία κινδύνου = 1,7) (Σχήμα 2Α), λεμφαδένα εισβολή (p = 0,011, αναλογία κινδύνου = 1,33) και επιπλέον θεραπεία (p = 0,045, αναλογία κινδύνου = 0,61). Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 2.

Α, Β, Μετά τον ορισμό των υψηλών και χαμηλών επιπέδων του στο πλάσμα D-διμερούς από 1,5 mg /l με βάση τα αποτελέσματα ROC. Η συνολική επιβίωση και DFS μειώθηκαν σε όλους τους ασθενείς GC με υψηλά επίπεδα D-διμερούς (Ρ & lt? 0.001, Ρ & lt? 0.001, αντίστοιχα). C, D, Σε stageI-III ασθενείς GC, επιβίωσης και DFS ήταν μειωμένη σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα D-διμερούς (P = 0,042, P & lt? 0.001, αντίστοιχα).

Η

ασθένειες επιβίωση χωρίς (DFS) είναι το πιο κρίσιμο κλινικό συμβάν που σχετίζεται με κακή πρόγνωση των χειρουργικών GC πριν από το θάνατο και θα μπορούσε να θεωρηθεί ως πιο σημαντική από τη θνησιμότητα. Σε αυτή τη μελέτη, 203 από τους 382 ασθενείς που βρέθηκε υποτροπή του όγκου εντός 2 ετών? το ποσοστό υποτροπής ήταν 53,1% συνολικά. Προκειμένου να πάρει συνέντευξη καλύτερα τη σημασία του πλάσματος d-διμερές, αποκλείουμε 83 ασθενείς μετάσταση GC διαγνωστεί απόσταση στην αρχή, 140 299 ασθενείς GC βρέθηκε επανεμφάνιση του όγκου είδος σκληρού λίθου 2 χρόνια με το ποσοστό υποτροπής είναι 46,8%. Μια σημαντική διαφορά στην DFS παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών GC με υψηλά επίπεδα D-διμερή και τα άτομα με χαμηλά επίπεδα. Μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα αυξημένα, προσβολή όγκου, των λεμφαδένων εισβολή, και εμβολές καρκίνος ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για DFS? Ωστόσο, πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι μόνο αυξημένα επίπεδα πλάσματος του ϋ-διμερούς (ρ & lt? 0.001, αναλογία κινδύνου = 2,44) (Σχήμα 2Β) και λεμφαδένα εισβολή (p = 0.033, αναλογία κινδύνου = 1,26) ήταν σημαντικοί ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου στην Cox, αναλογικό κίνδυνοι μοντέλο για το χρόνο για να DFS όπως παρατίθενται στον πίνακα 2.

από τους 269 ασθενείς με στάδιο TNM Ι, ΙΙ, ή ΙΙΙ, 105 267paitents πέθαναν μέσα σε 2 χρόνια με το ποσοστό επιβίωσης είναι 60,7%, 114 259 ασθενείς που βρέθηκαν επανεμφάνιση του όγκου μέσα σε 2 χρόνια με το ποσοστό υποτροπής είναι 44,0%. Ο χρόνος επιβίωσης ήταν μικρή για ασθενείς με υψηλά επίπεδα D-διμερούς, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική με βάση την Cox μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου (Σχήμα 2C), ενδιαφέρον, DFS ήταν σύντομη σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα D-διμερούς (ρ & lt? 0.001 , αναλογία κινδύνου = 2.7) (Εικόνα 2D) σύμφωνα τόσο με log-rank και Cox παλινδρόμησης αναλύσεων, όπως φαίνεται στον πίνακα 3.

η

5. Plasma D-διμερούς επίπεδα σε άλλους συμπαγείς όγκους

Στην προηγούμενη μελέτη μας, βρήκαμε ότι η D-διμερούς επίπεδα ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου στάδιο TNM [25]. Εξετάσαμε επίσης D-διμερούς στο πλάσμα σε 44 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος (31 μετάσταση) και 37 ασθενείς με μελάνωμα (9 μετάσταση) και βρέθηκε ότι η D-διμερούς στο πλάσμα ήταν σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με καρκίνο και μελάνωμα του παγκρέατος με μετάσταση (Σχήματα 3Α, 3Β) . Η τιμή αποκοπής για τα επίπεδα D-διμερούς προσδιορίστηκε να είναι 1,5 mg /ml με βάση την καμπύλη ROC (Σχήμα 3C), και την ευαισθησία και ειδικότητα για την πρόβλεψη της μετάστασης ήταν 73,2% και 92,5%, αντίστοιχα. Εάν η τιμή αποκοπής για τα επίπεδα D-διμερούς είναι αποφασισμένη να είναι 1,5 mg /ml, η θετική προγνωστική αξία είναι 90,9% και η αρνητική προγνωστική αξία είναι 77,1%.

Α, Plasma D-διμερές επίπεδο ήταν είναι αυξημένες σε ασθενείς μετάσταση καρκίνου του παγκρέατος (ρ & lt? 0.001). Β, Plasma D-διμερές επίπεδο αυξήθηκαν σε ασθενείς με μελάνωμα μετάσταση (p & lt? 0.001). C, η καμπύλη ROC για την ανίχνευση μεταστάσεων με βάση τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα (Ρ & lt? 0.001, Περιοχή = 0,88, 95% CI (0,81 – 0,96)). * Υποδηλώνει p-value & lt? 0.05 (2-tailed). ** Δείχνει τιμή p & lt? 0.01 (2-tailed)

Η

Συζήτηση

Μετάσταση παραμένει η κύρια αιτία της αποτυχίας της θεραπείας του καρκίνου.. Πήξη έχει από καιρό γνωστό ότι διευκολύνει τη μετάσταση [5], [26], [27], [28], [29]. Σε κλινικές μελέτες, διαπιστώσαμε ότι και οι δύο D-διμερούς στο πλάσμα ήταν σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς μετάσταση GC, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αιματογενή σπλαχνικό μετάσταση, και τα επίπεδα D-διμερούς συσχετίζονται με αγγειακές εμβολών καρκίνου σε δείγματα εκτομή ιστού. ασθενείς GC με αυξημένα επίπεδα D-διμερούς εμφανίζεται μειωμένη επιβίωση. Είναι σημαντικό, DFS ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς GC με υψηλά επίπεδα D-διμερούς. Είναι ενδιαφέρον ότι, οι ασθενείς με ΤΝΜ Ι, ΙΙ, και ΙΙΙ φάσεις με τα επίπεδα D-διμερούς αυξημένα πλάσματος παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό υποτροπής του όγκου σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου, αν το μοντέλο κινδύνου παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι το λειτουργικό σύστημα δεν διαφέρουν ανάλογα με τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα . Αυτά τα ευρήματα μας οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι το πλάσμα D-διμερές είναι ένα προγνωστικό δείκτη ασυμπτωματικών μετάστασης, η οποία συνδέεται με την κακή έκβαση σε ασθενείς GC.

Αναλύοντας ποντίκια με ανεπάρκεια ινωδογόνου, Palumbo et al. έχουν δείξει ότι το ινωδογόνο παίζει ρόλο στην προσκόλληση και την επιβίωση των κυττάρων του όγκου και όχι ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων [30], [31]. Στην αρχή της παρούσας μελέτης, υποθέσαμε ότι παράγοντας πήξης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση μεταστάσεων σε κλινικό περιβάλλον? Ως εκ τούτου, ελέγξαμε το ινωδογόνο σε σχέση με τα επίπεδα D-διμερούς παράγοντα και του FDP. Βρήκαμε ότι το ινωδογόνο του πλάσματος δεν σημαντικά ποικίλουν σε ασθενείς GC. Αν και είναι ένας σημαντικός παράγοντας στα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTC) επιβίωση και τη μετάσταση, δεν είναι διαθέσιμο σε δοκιμές κλινικές μετάσταση. Ωστόσο, τα επίπεδα D-διμερές πλάσματος έδειξε ένα πλεονέκτημα σε αυτή την εκτίμηση. FDP περιλαμβάνει D-διμερούς και αποικοδόμηση του ινωδογόνου, επηρεάστηκε κυρίως από D-διμερούς επίπεδα, όπως υποδεικνύεται από γραμμικά τους ένωση ανιχνεύεται στην παρούσα μελέτη.

Η ταυτοποίηση νέων μοριακών δεικτών για την πρόβλεψη της μετάστασης όγκου θα συμβάλει στην ανάπτυξη καλύτερων στρατηγικών για τη διαχείριση των ασθενών. Επιπλέον, σε κλινική μελέτη μας βρήκαμε ότι τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα ήταν αυξημένα ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου που συνδέεται με τη μετάσταση, αγγειακή εμβολή καρκίνο, και ελεύθερη νόσου επιβίωση (επανεμφάνιση του όγκου) και συνεπώς συμβάλλει στην κακή επιβίωση σε ασθενείς. Βρήκαμε τα επίπεδα D-διμερούς αυξημένα πλάσμα όχι μόνο σε ασθενείς με μετάσταση, αλλά και σε κάποιο στάδιο IV ασθενείς, N3 λεμφαδένες ασθενείς κόμβο εισβολή χωρίς εμφανή μετάσταση και κάποια στιγμή εγώ, εγώ έχω και εγώ ασθενείς Ι Ι. Μετά από μια σύντομη μελέτη παρακολούθησης, βρήκαμε ότι οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή όγκου με αιματογενής μετάσταση. Η αύξηση των επιπέδων D-διμερούς στο πλάσμα είναι ένα ενδιαφέρον φαινόμενο που σχετίζεται με την υποκείμενη μετάσταση μικρο-όγκων των περισσότερων από αυτούς τους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να ανιχνευθεί μέσω τρέχουσες μεθόδους ανίχνευσης, παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα D-διμερούς αυξημένα στο πλάσμα ήταν πρώτα ανιχνεύεται σε αυτούς τους ασθενείς. D-διμερούς επίπεδα πλάσματος αντιπροσωπεύουν καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης της μετάστασης σε ασθενείς GC. Παρά το γεγονός ότι οι δείκτες όγκου, όπως η CEA χρησιμοποιείται ευρέως για την παρακολούθηση των ασθενών με γαστρεντερικούς καρκίνους, η έλλειψη ευαισθησίας τους εξακολουθεί να αποτελεί πρόβλημα. Βρήκαμε επίσης ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα D-διμερούς είναι καλύτερα προγνωστικοί παράγοντες της μετάστασης, OS και DFS από τα επίπεδα CEA σε ασθενείς GC.

Λόγω της ανακρίβειας των CT και άλλους τρόπους για την ανίχνευση των ασυμπτωματικών αιματογενής μετάσταση, είναι συχνά είναι δύσκολο να καθοριστεί αν οι ασθενείς είναι επιλέξιμες για δυνητικά θεραπευτική εκτομή μέσω τρέχουσα σάρωση CT γενιά. Τρέχουσες ρυθμίσεις απεικόνισης και καρκινικών δεικτών είναι μερικές φορές άχρηστα για την παρακολούθηση της θεραπείας. Μέτρηση των επιπέδων D-διμερές μπορεί να είναι ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για την πρόβλεψη ασυμπτωματική αιματογενής μετάσταση.

Σε μερικές υψηλή ασθένειες κακοήθειας, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος και το μελάνωμα, βρήκαμε ότι η D-διμερούς επίπεδα ήταν αξιοσημείωτα υψηλή σε ασθενείς μετάσταση σε αυτη τη ΜΕΛΕΤΗ. Σε προηγούμενη μελέτη μας, βρήκαμε ότι ο παράγοντας αυτός ήταν αυξημένη σε ασθενείς με μετάσταση καρκίνου του πνεύμονα και καρκίνο του οισοφάγου [25]. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε ότι αυτός ο παράγοντας μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές για μια ποικιλία τύπων όγκου.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης, υπάρχουν μερικοί ανεπαρκείς υπάρχει στην παρούσα μελέτη μας. Το πρώτο είναι το πώς πολλοί από τους ασθενείς ανέπτυξαν θρομβωτικών επιπλοκών δεν καθαρίζεται. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν συστηματικά (ανατρέξτε στην NCCN κατευθυντήριες γραμμές για GC). Για ασυμπτωματικούς ασθενείς, η συνέχεια περιελάμβανε ένα πλήρες ιστορικό και φυσική εξέταση, αξονική τομογραφία του θώρακα και της κοιλιάς, ένας υπερηχητικός Β τομογραφία κοιλίας (ζωντανά και τα επινεφρίδια), σάρωση του μυελού των οστών και βιοψία ενδοσκοπικά να αποκλείσει υποτροπής και μετάσταση. Αλλά πρόσθετες δοκιμές για την αξιολόγηση θρόμβου δεν έχει συμπεριληφθεί, εκτός εάν τα κλινικά συμπτώματα ανιχνεύθηκαν κατά τη διάρκεια της ρουτίνας παρακολούθηση. Όσο 3 395 ασθενών με συμπτωματική θρόμβου, ενώ σε άλλους ασθενείς, όπως υπερπηκτικότητα υπάρχουν σε περισσότερες από τις ασθενείς με καρκίνο, έτσι ασυμπτωματική θρόμβου και μικρο-θρόμβο δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το δεύτερο είναι η ανύψωση του πλάσματος D-διμερούς σε ασθενείς μετάσταση δεν είναι τόσο υψηλή όσο ήταν δοκιμή σε ασθενείς ΘΕ. επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα σε ασθενείς μετάσταση αυξήθηκαν περίπου 2-φορές και ως εκ τούτου δεν ήταν τόσο υψηλός όπως παρατηρήθηκε σε ασθενείς ΘΕ. Η ευαισθησία δεν ήταν αρκετά υψηλή, θεωρώντας ετερογένεια των ασθενών, και ήταν εύκολα επηρεάζεται από άλλους παράγοντες, όπως η μόλυνση.

Συνοψίζοντας, περιγράψαμε τα επίπεδα του πλάσματος του ϋ-διμερούς, τα οποία μπορεί να αντανακλά αυξημένη σχηματισμό ινώδους και ινωδόλυσης υπερ-πηκτικότητας σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών GC. Plasma D-διμερούς επίπεδα ήταν υψηλά σε ασθενείς μετάσταση GC, παρόλο που η ευαισθησία και η ειδικότητα για την πρόβλεψη μετάσταση δεν ήταν επαρκώς υψηλή. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η δοκιμή είναι το χαμηλό κόστος και εύκολη να γίνει, θα πρέπει να θεωρείται για τον έλεγχο των ασθενών με καρκίνο, ιδίως στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Η σχέση μεταξύ των επιπέδων της D-διμερές πλάσματος και του FDP, FIB και CEA. Α, Β, τα επίπεδα D-διμερούς στο πλάσμα έδειξε γραμμική σχέση με τα επίπεδα FDP πλάσμα αλλά όχι με τα επίπεδα FIB πλάσμα. C, Plasma επίπεδα D-διμερούς συσχετίζονται με τα επίπεδα του CEA στο πλάσμα, αν δεν εμφανιστεί μια γραμμική σχέση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101125.s001

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

χαρακτηριστικά των ασθενών και το πλάσμα D-διμερές (mg /l) επίπεδα σε διαφορετικές ομάδες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101125.s002

(DOC)