Αφηρημένο

Ιστορικό

TNFAIP2

είναι ένα κρίσιμο γονίδιο που εμπλέκεται στην απόπτωση. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε θέσεις πρόσδεσης του miRNA θα μπορούσε να ρυθμίζουν τις λειτουργίες των γονιδίων miRNA-στόχο και έτσι τον κίνδυνο καρκίνου. Σε αυτή τη μελέτη, ερευνήσαμε ενώσεις ανάμεσα σε εν δυνάμει λειτουργική SNPs στο miRNA περιοχές της 3’UTR του

TNFAIP2

και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε έναν πληθυσμό των ΗΠΑ.

Μέθοδοι δέσμευσης

Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε 301 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 313 του καρκίνου χωρίς ελέγχους συχνότητας συνδυάζεται με την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα. Εμείς γονότυπος τέσσερις επιλεγμένες

TNFAIP2

SNPs (rs8126 T & gt? C, rs710100 G & gt? Α, rs1052912 G & gt? Α και rs1052823 G & gt? Τ). Και χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση των ενώσεων αυτών των SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου

Αποτελέσματα

Ο γονότυπος rs8126 CC συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (προσαρμογή OR = 2.00, 95% CI = 1,09 – 3,64 και

P

= 0.024) , σε σύγκριση με τα συνδυασμένα rs8126 γονότυπους ΤΤ + TC, ιδίως στην τρέχουσα πότες. Ωστόσο, κανένας από τους άλλους

TNFAIP2

SNPs σχετίστηκε με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου.

Συμπεράσματα

Τα στοιχεία μας πρότεινε ότι η

TNFAIP2

miRNA δεσμευτική rs8126 ιστοσελίδα T & gt? C SNP μπορεί να είναι ένας δείκτης για την ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου, και το εύρημα αυτό απαιτεί περαιτέρω επικύρωση από μεγαλύτερες μελέτες

Παράθεση: Xu Y, Ma H, Yu H, Liu Ζ, Wang LE, Tan Δ. et al. (2013) Το miR-184 rs8126 θέση σύνδεσης Τ & gt? C πολυμορφισμός στο

TNFAIP2

συνδέεται με κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. PLoS ONE 8 (5): e64973. doi: 10.1371 /journal.pone.0064973

Επιμέλεια: Nathan A. Ellis, του Πανεπιστημίου του Ιλινόις στο Σικάγο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23 Ιουλίου, 2012? Αποδεκτές: 23 Απρίλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: May 28, 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί R01 CA131274 και R01 ES011740 (Q. Wei), και Ρ30 CA016672 (Το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο). Το περιεχόμενό του είναι αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Καθ Qingyi Wei από M.D. Anderson του Χιούστον, Τέξας, είναι ένας επεξεργαστής για PLoS ONE. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους στον κόσμο, αν και οι δύο επίπτωση και τη θνησιμότητα της έχουν μειωθεί κατά την τελευταία δεκαετία [1]. Το 2010, υπήρχαν περίπου 21.000 ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα και 10.570 θάνατοι από αυτή την ασθένεια στις Ηνωμένες Πολιτείες [2]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων δίαιτα υψηλή σε αλατισμένο και νιτρικά τροφίμων, η χρήση καπνού, αλκοολούχων καταναλώσεων και, ιδιαίτερα,

Helicobacter pylori

(

Η. Pylori

) λοίμωξη, είναι σημαντικοί παράγοντες για την αιτιολογία του καρκίνου του στομάχου [3]. Ωστόσο, μόνο ένα μικρό ποσοστό των ανθρώπων που υιοθετούν παρόμοιες μορφές ζωής ή εκτίθενται στους ίδιους περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου τελικά ανέπτυξαν καρκίνο του στομάχου, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο οικοδεσπότης ή γενετικοί παράγοντες μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο στην αιτιολογία της νόσου [4].

Μεταξύ όλων παθοφυσιολογικές αλλαγές που προκαλούνται από διάφορους αιτιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με γαστρικών καρκίνων, η επαγωγή της οξειδωτικής βλάβης του DNA σε επιθηλιακά κύτταρα του στομάχου έχει αποδειχθεί να είναι μια ισχυρή σύνδεση με την καρκινογένεση [5], [6]. Για να αποφευχθεί μια ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων που προκύπτουν από αυτό το είδος της βλάβης του DNA, θα πρέπει να ξεκινήσει ορισμένοι μηχανισμοί ελέγχου του κυτταρικού κύκλου για την πρόληψη της εμφάνισης μεταλλάξεων ή να κινήσει την απόπτωση των κυττάρων με συντριπτική ζημιά στο DNA.

Τα microRNAs ( miRNAs), μια κατηγορία ενδογενών και των μικρών ρυθμιστικών RNA μη-κωδικοποίησης, ρυθμίζουν αρνητικά την έκφραση του γονιδίου στο μετα-μεταγραφικό επίπεδο, μέσω υβριδισμού σε συμπληρωματικές αλληλουχίες στο 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (3’UTR) των αγγελιοφόρων RNA στόχου (mRNAs) [ ,,,0],7], [8], [9], [10]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει σημαντικές επιδράσεις της miRNAs σε διάφορες βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της διαφοροποίησης των κυττάρων, του πολλαπλασιασμού, της προόδου του κυτταρικού κύκλου, καθώς και την απόπτωση. Οι Altered εκφράσεις miRNAs καθώς και πιθανές λειτουργίες τους καταστολείς όγκων και ογκογονίδια έχουν αποδειχθεί σε διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του γαστρικού καρκίνου [11], [12]. Εν τω μεταξύ, αρκετά σχετικά κοινή γενετικές παραλλαγές, όπως πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), έχουν ταυτοποιηθεί ως βιοδείκτες για γενετική προδιάθεση σε καρκίνο με μοριακή επιδημιολογικές μελέτες. Λόγω των δυνητικών επιδράσεων τους επί της έκφρασης miRNA και την επακόλουθη επίδραση επί της μεταγραφής του mRNA, miRNA SNPs ή SNPs miRNA σχετίζονται, όπως αυτές που βρίσκονται στις θέσεις σύνδεσης miRNA στο 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR) των γονιδίων στόχων τους, έχουν ενοχοποιηθεί ως κρίσιμο γενετικών παραγόντων στην ευαισθησία σε διάφορους καρκίνους. Από τους ρόλους τους στην αιτιολογία του καρκίνου παραμένει ασαφής, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε λειτουργική και εξελικτική σημασία αυτών των SNPs miRNA που σχετίζονται με τις επιπτώσεις τους στον κίνδυνο για καρκίνο και την αλληλεπίδρασή τους με περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου στην αιτιολογία του καρκίνου του στομάχου [13].

που ανήκει στην οικογένεια SEC6, ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α επαγόμενη πρωτεΐνη 2 (TNFAIP2, επίσης γνωστή ως Β94 ή EXOC3L3), που είναι ένα είδος προ-αποπτωτική πρωτεΐνη, ταυτοποιήθηκε αρχικά ως ένα γονίδιο του οποίου η έκφραση μπορεί να επαχθεί από τον παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNFa) σε ενδοθηλιακά κύτταρα ομφάλιας φλέβας [14].

TNFAIP2

βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q32 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη υπολειμμάτων 654 αμινοξέων με ένα φαινόμενο μοριακό βάρος από 73 kDa. Αποτελείται από 11 εξώνια και 10 εσώνια,

TNFAIP2

εκτείνεται περίπου 13,45 kb γονιδιακού DNA [15]. Στη βάση δεδομένων dbSNP (https://egp.gs.washington.edu/), αυτό το γονίδιο αναφέρεται ότι έχει 180 SNPs, εκ των οποίων 15 SNPs σε την 3’UTR του

Οι TNFAIP2

βρίσκεται στην προβλεπόμενη miRNAs θέσεις δέσμευσης, αλλά μόνο τέσσερα από αυτά τα SNPs miRNA που σχετίζονται με τα κοινά [δηλαδή ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0.05]. Αυτά τα τέσσερα SNPs είναι rs8126 T & gt? C (βρίσκονται εντός της θέσης πρόσδεσης για miR-184), rs710100 G & gt? Α (εντός miR-155), rs1052912 G & gt? Α (εντός miR-105) και rs1052823 G & gt? Τ (σε ΜΙΚ 550) (https://compbio.uthsc.edu/miRSNP) [Εικ. 1Α].

(Α) Οι τέσσερις επικυρωθεί SNPs και ακριβείς θέσεις τους μέσα στο

TNFAIP2

3′-UTR. (Β) Η ανισορροπία σύνδεσης (LD) χάρτη για επιλεγμένες SNPs του

TNFAIP2

γονίδιο. Έδειξε ότι rs1052912 και rs1052823 είναι σε LD με ένα D ‘= 0.87.

Η

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτά τα SNPs στις θέσεις σύνδεσης miRNA μπορεί ενδεχομένως να συνδέεται με την ανθρώπινη κίνδυνο καρκίνου [15], [ ,,,0],16]. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι

Οι TNFAIP2

SNPs που συνδέεται με την ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων για να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ αυτών των τεσσάρων

TNFAIP2

SNPs σε miRNA χώρους και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου δεσμευτικός ως προς ΗΠΑ μη-ισπανόφωνοι λευκού πληθυσμού.

Υλικά και Μέθοδοι

θέματα Μελέτη

Τα άτομα της μελέτης ήταν ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο και ιστολογικά επιβεβαιωμένη γαστρικού καρκίνου στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center (Χιούστον TX) μεταξύ Μαρτίου 2002 και τον Φεβρουάριο του 2011, οι οποίοι είχαν προσληφθεί για μια εν εξελίξει μελέτη ασθενών-μαρτύρων του καρκίνου του στομάχου. Παράλληλα, τα θέματα ελέγχου του καρκίνου χωρίς προσλήφθηκαν μέσω ταιριάζουν συχνότητα με την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο και την εθνικότητα (μη ισπανόφωνοι λευκοί εναντίον άλλων) από την εν εξελίξει μελέτη μοριακής επιδημιολογίας του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου μεταξύ του 2002 και το 2011 [17]. Αυτά τα άτομα ελέγχου χωρίς καρκίνο δεν ήταν ασθενείς του νοσοκομείου οι οποίοι αναζητούν υγειονομική περίθαλψη, ούτε γενετικά άσχετη με τις περιπτώσεις. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα και η χρήση αλκοόλ, συλλέχθηκαν από κάθε επιλέξιμο άτομο που είχε παράσχει ενημερωμένη συγκατάθεση. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο θεσμική αναθεώρηση της επιτροπής.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από το φλεγμονώδη πλακούντα κλάσμα του κάθε δείγματος αίματος με τη χρήση ενός Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. καθαρότητα και συγκεντρώσεις DNA προσδιορίστηκαν με φασματοφωτομετρική μέτρηση της απορρόφησης στα 260 και 280 nm με UV φασματοφωτόμετρο.

Η επιλεγμένη δύο

TNFAIP2

SNPs, rs710100 και rs1052912, ο γονότυπος χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία TaqMan στην πλάκες 384-φρεατίων και σε συνδυασμό με το λογισμικό Sequence Detection σε έναν ΑΒΙ Prism-7900 μέσο, ​​σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή, Applied Biosystems (Foster City, CA), ο οποίος τροφοδοτείται επίσης εκκινητές και ανιχνευτές. Κάθε πλάκα περιλάμβανε τέσσερις αρνητικοί μάρτυρες, αντιγραφεί θετικούς μάρτυρες και οκτώ επαναλαμβάνεται δείγματα. Οι συνθήκες της ενισχύσεως ήταν ως εξής: α. 50 ° C για 2 λεπτά, 95 ° C για 10 λεπτά που ακολουθείται από 40 κύκλους των 95 ° C για 15 sec, και 60 ° C για 1 λεπτό

Επειδή το TaqMan δοκιμασία δεν ήταν κατάλληλη για τις άλλες δύο SNPs, δηλαδή, rs8126 και rs1052823, είχαν γονότυπου με την μέθοδο θραύσμα μήκους πολυμορφισμού PCR-περιορισμού, στην οποία οι εκκινητές σχεδιάστηκαν για τη δημιουργία νέων θέσεων περιορισμού και χρησιμοποιήθηκαν για την ενίσχυση των θραυσμάτων που περιέχουν τις πολυμορφισμών για τις δύο δύο SNPs. [18] Οι αλληλουχίες των εκκινητών που χρησιμοποιούνται για δοκιμασίες γονοτυποποίηση ήταν 5′-GGGGCCGGCTCTCTTGGGCC-3 ‘και 5′-CACACGTACAAAGACCTTGGGCATCC-3′ για rs8126, και 5’-CCTTCGGACTCAGGCATGACTC-3 ‘και 5’-GTAAGGCAGTACCTGGGAAAAGGGTA -3 ‘για rs1052823. Το προφίλ PCR συνίστατο από ένα αρχικό στάδιο τήξης 95 ° C για 5 λεπτά, 35 κύκλοι των 95 ° C για 30 s, 60 ° C για 45 s και 72 ° C για 1 λεπτό και ένα τελικό στάδιο επέκτασης των 72 ° C για 10 λεπτά. Τα προϊόντα της PCR για αλληλόμορφο rs8126 C 105 ζεύγη βάσεων (bp) χωνεύτηκαν με το

Apa

Ι ενζύμου (New England Biolabs, Beverly, ΜΑ) σε δύο θραύσματα 85 bp και 20 bp, ενώ εκείνα του rs1052823 G αλληλόμορφο 108 bp αφομοιώθηκαν από το

Rsa

Ι (New England Biolabs) σε τρία θραύσματα των 83 bp, 15 bp και 10 bp. Το ποσοστό επιτυχίας δοκιμασία για όλους τους γονότυπους ήταν & gt? 99%, και οι επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες για & gt? 10% των δειγμάτων ήταν 100 συγκλίνουσες

Στατιστική Ανάλυση

Οι χ

2 δοκιμές. πραγματοποιήθηκαν για τη σύγκριση της κατανομής των δημογραφικών μεταβλητών και επιλεγμένων παραγόντων κινδύνου, όπως το κάπνισμα και τα αλκοολούχα καταναλώσεις, μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Η ισορροπία Hardy-Weinberg δοκιμάστηκε από μια χ

2 τεστ καλοσύνη-of-fit να συγκρίνουν τις παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου με τα αναμενόμενα αυτά στον καρκίνο χωρίς ελέγχους. Οι ενώσεις των γονότυπων του

TNFAIP2

SNPs με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου εκτιμήθηκαν από τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) και από τις δύο univiariate και πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης στην ανάλυση ασθενών-μαρτύρων , που ακολουθείται από ανάλυση διαστρωμάτωση ανά ηλικία (≤59 έναντι & gt? 59 χρόνια), το φύλο, την εθνικότητα (λευκό έναντι μη λευκών), το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου. Όλες αυτές οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με ή χωρίς προσαρμογή για τις δημογραφικές μεταβλητές και επιλεγμένα παράγοντες κινδύνου. Proc απλότυπου σε λογισμικό της SAS /Γενετική χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο προσδοκία-max-imization (ΕΜ) διεξήχθη για να δημιουργήσει εκτιμήσεις μέγιστης πιθανότητας συχνοτήτων απλοτύπου. Απλοτύπων με συχνότητες & lt? 5% συνδυάστηκαν σε μία ομάδα. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε η τιμή αποκοπής για στατιστική σημαντικότητα. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό του Συστήματος Στατιστικής Ανάλυσης (έκδοση 9.2? SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Δημογραφικά Χαρακτηριστικά και Παράγοντες κινδύνου για γαστρικός καρκίνος

Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 301 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 313 του καρκίνου χωρίς ελέγχους. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει την κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών και επιλέγονται παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του στομάχου. Λόγω της αντιστοίχισης συχνοτήτων που χρησιμοποιείται στο σχεδιασμό της μελέτης μας, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή της ηλικίας (μέση ηλικία 59 ετών), το φύλο και την εθνικότητα. Προφανώς, δεν υπήρχε διαφορά στην κάπνισμα και το ποτό κατάσταση μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Ωστόσο, αυτές οι μεταβλητές περαιτέρω προσαρμογή για την περαιτέρω πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για τον έλεγχο για τυχόν υπολειπόμενη συγχυτική δράση για την κύρια επίδραση των επιλεγμένων SNPs.

Η

TNFAIP2

γονότυποι και κίνδυνο γαστρικού καρκίνου

Οι κατανομές γονότυπου των επιλεγμένων τεσσάρων

TNFAIP2

SNPs μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων που αναφέρονται στον πίνακα 2. Η παρατηρούμενη συχνότητα του γονότυπου αυτών των SNPs ήταν όλα σε συμφωνία με αυτές που αναμένονται από την Hardy- Weinberg ισορροπία στα θέματα (

P

= 0,234 για rs1052823 G & gt? Τ,

P

= 0,698 για rs710100 G & gt? Α και

P

= 0,125 για rs1052912 G & gt? A ), εκτός από τις rs8126 T & gt? C (

P

= 0,013) στις περιπτώσεις. Οι κατανομές των γονοτύπων για

TNFAIP2

rs8126 T & gt? C ήταν 56,48% για το ΤΤ, 32.56% για CT και 10,96% για το CC στις περιπτώσεις, σημαντικά διαφορετικές από εκείνες των ελέγχων, το οποίο ήταν 52,72% για το ΤΤ , 41.53 για CT και 5,75 για το CC. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0.019) κάτω από το υπολειπόμενο μοντέλο (rs8126 T & gt? C CC /TT + CT). (Πίνακας 2)

Η

Επιπλέον, η

TNFAIP2

SNP rs8126 T & gt? C, το μόνο από τα τέσσερα επιλεγμένα

TNFAIP2

SNPs σε θέσεις δέσμευσης miRNA, έδειξε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση σε περαιτέρω ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Συγκεκριμένα, η rs8126 ομόζυγη CC γονότυπο ήταν μόνο οριακά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (ρυθμισμένο OR = 1.76, 95% CI = 0,96 – 3,27 και

P

= 0,072), σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ, αλλά Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται (προσαρμογή OR = 2.00, 95% CI = 1,09 – 3,64 και

P

= 0,024), σε σύγκριση με τις συνδυασμένες γονότυπους παραλλαγή rs8126 T (Πίνακας 2). Ωστόσο, με την ακόλουθη στρωματοποιημένη ανάλυση από την ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα, το κάπνισμα και την κατάσταση ποτό, μόνο στην υποομάδα των σημερινών καπνιστών, αλλά δεν πότες, έκανε ο αυξημένος κίνδυνος παραμένει στατιστικά σημαντική με μεγαλύτερη διακύμανση των εκτιμήσεων (προσαρμογή OR = 4,04 , 95% CI = 1,08 – 15,08 και

P

= 0,038) (Πίνακας 3), αν και η υποομάδα είχε περιορισμένες παρατηρήσεις. Καμία άλλη σημαντική συσχέτιση βρέθηκε στην ανάλυση για την από κοινού αποτελέσματα και των τεσσάρων

TNFAIP2

SNPs στις θέσεις δέσμευσης των miRNAs.

Η

TNFAIP2

απλότυποι και κίνδυνο γαστρικού καρκίνο του

Οι απλότυποι επίσης διερευνηθεί για να καθοριστεί αν κάποιο συγκεκριμένο απλότυπος μπορεί να σχετίζεται με το γαστρικό κίνδυνο καρκίνου. Όπως φαίνεται στο Σχ. 1Β,

TNFAIP2

rs1052823 και rs1052912 έχουν μεγάλη ανισορροπία σύνδεσης (LD) (r

2 = 0,87)? κατά συνέπεια, rs1052912 δεν συμπεριελήφθη στην ανάλυση απλότυπου. Τέσσερις απλότυποι έδειξαν να έχουν συχνότητες & gt? 5% μεταξύ όλων των περιπτώσεων, ενώ άλλες λιγότερο κοινές απλοτύπους (συχνότητες & lt? 5%) συνενώθηκαν σε μία ομάδα στην ανάλυση. Οι τέσσερις κοινές απλότυποι (rs8126 /rs1052823 /rs710100: T-G-G, C-G-A, T-G-A και C-Τ-Α) αντιπροσώπευαν το 90,53% και το 94,72% των χρωμοσωμάτων των υποθέσεων και των ελέγχων, αντίστοιχα. Ωστόσο, η κατανομή συχνότητας των απλοτύπων δεν ήταν στατιστικά διαφορετική μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, και τις ενώσεις τους με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου δεν ήταν σημαντικές, καθώς και. Σε περαιτέρω αναλύσεις στα άλλα ασυνήθιστο απλοτύπων, οι rs8126 απλότυπος /rs1052823 /rs710100: CGG έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου (προσαρμογή OR = 2.60, 95% CI = 1,39 – 4,85 και

P

= 0,003) , σε σύγκριση με την κοινή απλότυπο TGG. (Πίνακας 4)

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση, βρήκαμε ότι το

TNFAIP2

miR-184 θέση δέσμευσης παραλλαγή rs8126 CC γονότυπο συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου σε ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο. Στην ανάλυση στρωματοποίησης, ένα τέτοιο αποτέλεσμα ήταν περισσότερο εμφανής στην υποομάδα των σημερινών πότες, το οποίο θα μπορούσε να είναι ένα τυχαίο εύρημα. Ωστόσο, δεν υπήρχε στατιστικά στοιχεία της σύνδεσης με τον κίνδυνο της νόσου για την παραλλαγή γονότυπους άλλων επιλεγμένων SNPs, συμπεριλαμβανομένων rs1052823 G & gt? T, rs710100 G & gt? Α και rs1052912 G & gt? Α, είτε στη συνολική αναλύσεις ή σε στρωματοποιημένο αναλύσεις με βάση την ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα, το κάπνισμα ή την κατάσταση του πόσιμου. Επιπλέον, η ανάλυση απλότυπος δεν εντοπίζονται τυχόν πρόσθετα υποομάδες με κοινή συχνότητα σε υψηλό κίνδυνο.

Πρόσφατα, δύο μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs) έχουν αναφερθεί σημαντικές συσχετίσεις των πολλών γενετικών παραλλαγών με γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στην κινεζική πληθυσμούς καθώς και Ιάπωνες και Κορεάτες πληθυσμών [19], [20]. SNPs του

TNFAIP2

γονίδιο δεν ήταν μεταξύ των αναφερόμενων top-επιτυχίες, διότι μόνο αλληλική ενώσεις παρά γενετικά μοντέλα, όπως το μοντέλο υπολειπόμενο, ελέγχθηκαν σε αυτές τις μελέτες GWAS. Στην παρούσα μελέτη, με περιορισμένο μέγεθος του δείγματος, το επιλεγμένο SNP rs8126 T & gt? C SNP στο

TNFAIP2 Ιστοσελίδα δεσμευτική miRNA, ένα SNP που δεν είχε συμπεριληφθεί ούτε στο LD με αυτές που περιλαμβάνονται στο τσιπ GWAS, συνδέθηκε με καρκίνο του στομάχου. Αυτό το εύρημα, ωστόσο, χρειάζεται περαιτέρω επικύρωση από μεγαλύτερες μελέτες.

Λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει τον ρόλο της SNPs στις θέσεις πρόσδεσης miRNA στην αιτιολογία του καρκίνου του στομάχου. Μια μελέτη ένωση ασθενών-μαρτύρων σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό 552 περιπτώσεις και 697 έλεγχοι έδειξαν ότι η rs2910164 CC γονότυπο σε προ-miRNAs (miR-146a) ήταν στατιστικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου [21]. Μια άλλη παρόμοια μελέτη γαστρικού καρκίνου σε ένα κινεζικό πληθυσμό κατέδειξαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σε ασθενείς με την παραλλαγή CC ομοζυγωτών του miR-196a-2 σε σύγκριση με την άγριου τύπου ομόζυγη ΤΤ και ετερόζυγοι φορείς CT. Αυτό SNP επίσης δειχθεί ότι έχει μια ισχυρή συσχέτιση με μετάσταση λεμφαδένα [22]. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν για τις συνδυασμένες rs895819 AG + GG γονότυπους του ώρες-mir-27α σε μια κινεζική μελέτη που πραγματοποιήθηκε από Qingmin S

et al

[23]. Περαιτέρω λειτουργικές αναλύσεις έδειξαν ότι το αλληλόμορφο παραλλαγή C μπορεί να ευθύνονται για αυξημένη έκφραση του miR-27a, με τη μείωση της έκφρασης του mRNA του γονιδίου-στόχου του,

ZBTB10

(δάκτυλο ψευδαργύρου και τον τομέα BTB περιέχουν 10), ένα πιθανό μηχανισμό με το οποίο η

HSA-mir-27α

SNP παίζει ρόλο στη γαστρική ευαισθησία του καρκίνου [23]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δημοσιευμένες μελέτες έχουν διερευνήσει το ρόλο των SNPs που κατοικούν στην miRNA αλληλουχία δέσμευσης σε καρκίνο του στομάχου.

TNFAIP2

(

B94

) είναι μια κυτοκίνη με γνώμονα την πρωτοβάθμια απάντηση γονίδιο που κλωνοποιήθηκε αρχικά από ΤΝΡ-α που επάγεται μεταγραφή σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινου διεγερμένα [15]. Περαιτέρω μελέτες βρέθηκε ότι θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί από άλλους παράγοντες εκτός από TNF συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης-1β ή λιποπολυσακχαρίτη [24]. Η έκφραση του

TNFAIP2

έχει αποκαλυφθεί να υπήρχε σε εμβρυϊκά ήπαρ και τους νεφρούς, καθώς και στα αρσενικά γεννητικά ώριμα κύτταρα και αιμοποιητικά και τους λεμφοειδείς ιστούς [25]. Αν και η λειτουργία του

TNFAIP2

γονίδιο είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, έχει προταθεί ότι

TNFAIP2

μπορεί να παίζει πολλαπλούς ρόλους στην ανάπτυξη των οργάνων, συμπεριλαμβανομένων αγγειογένεση, η διαφοροποίηση των κυττάρων του αίματος, μυελοποίηση και σπερματογένεσης . Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι το γονίδιο είχε κατασταλεί σε κύτταρα μυελού από οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) ασθενείς και ότι mRNAs στόχος της θα μπορούσε να είναι έως και ρυθμίζεται από όλα-μαυρίζει-RA (ρετινοϊκό οξύ) [26].

MiR-184 είναι ένα ενιαίο γονίδιο αντίγραφο και εξελικτικά συντηρημένες σε επίπεδο νουκλεοτιδίων από μύγες στον άνθρωπο. Παρά το γεγονός ότι η λειτουργία του παραμένει ασαφής, μερικές μελέτες έχουν δείξει miR-184 ως μια πιθανή ογκογόνο υποψήφιο. Μία μελέτη για πλακώδες καρκίνωμα (SCC) της γλώσσας έδειξαν ότι miR-184 θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα ρόλο στην μέρος στην αντι-απόπτωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της γλώσσας SCC [27]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι πρώτον miR-184 μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου και αυξημένη συνολική επιβίωση σε ένα ορθοτοπικό μοντέλο ποντικού νευροβλάστωμα [28]. Μια μεταγενέστερη μελέτη διαπίστωσε ότι το miR-184 είχε εμπλακεί σε ένα κοινό γενετικό μονοπάτι μέσα με στόχο την ΑΚΤ2 κινάσης σερίνης /θρεονίνης, ενεργώντας με τον παράγοντα μεταγραφής MYCN να αναστέλλει νευροβλάστωμα κύτταρο επιβίωσης [29]. Στο σύνολό τους, αυτές οι μελέτες προτείνουν ένα πιθανό ρόλο του miR-184 στην διαμόρφωση κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν SNPs σε θέσεις δέσμευσης του μπορεί να αλλάξει περαιτέρω η διαφοροποίηση αυτή.

Σε προηγούμενη μελέτη μας, σε 1.077 ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN) και 1.073 χωρίς καρκίνο ελέγχους μη-ισπανόφωνοι λευκού πληθυσμού, η οποία αξιολόγησε τις ενώσεις των SNPs του

TNFAIP 2

γονίδιο με SCCHN κίνδυνο [24], που επίσης διαπίστωσε ότι, σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ rs8126, οι παραλλαγή CT και CC γονότυπους ήταν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο SCCHN κατά τρόπο απόκρισης δόσης αλληλόμορφο [18]. Στην ανάλυση συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου 37 κυτταρικών σειρών SCCHN και μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) από 43 ασθενείς SCCHN, ο γονότυπος rs8126CC συνδέθηκε με μειωμένη έκφραση του

TNFAIP2

mRNA. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η θέση δέσμευσης miR-184 SNP (rs8126T & gt? C) στην 3’UTR του

TNFAIP2

είναι λειτουργική, ενδεχομένως διαμορφώνοντας

TNFAIP2

έκφρασης και συμβάλλει στην SCCHN επιδεκτικότητα [18]. Τα ευρήματά μας σε καρκίνο του στομάχου είναι συνεπείς με αυτές του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου.

Αν και η μελέτη μας δεν αποκάλυψε κύρια επίδραση των άλλων SNPs στο miRNA περιοχές του

TNFAIP2

στο συνολικό κίνδυνο δέσμευσης του καρκίνου του στομάχου, που έκρινε ότι η rs8126 CC παραλλαγή ομόζυγο γονότυπο, σε σύγκριση με τις συνδυασμένες γονότυπους (TC + ​​ΤΤ), συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Τα στατιστικά στοιχεία που θα μπορούσε να διατηρηθεί μόνο σε μία υποομάδα των πότες στην διαστρωμάτωση αναλύει προτείνει το πολύ περιορισμένο μέγεθος του δείγματος της παρούσας μελέτης. Αν και η χρήση καπνού και την κατανάλωση αλκοολούχων έχουν θεωρηθεί ως σημαντικούς κινδύνους για καρκίνο του στομάχου, που ταιριάζουν σχεδιασμού μας ήταν να ελέγξουμε σύγχυση τους σχετικά με τις κύριες επιδράσεις των επιλεγμένων SNPs, στην οποία overmatching μπορεί να συμβεί λόγω των πιθανών συσχετίσεων μεταξύ ταιριάζουν μεταβλητές (ηλικία και φύλο) και οι γνωστοί παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα και το ποτό) σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης. Σε επιπλέον ανάλυση απλότυπου, ενώ τέσσερα απλότυπους κοινή συχνότητα απέτυχε να δείξει στατιστική συσχέτιση κίνδυνο καρκίνου, ο ανήλικος απλότυπος συχνότητα rs8126 /rs1052823 /rs710100: C-G-G αποδείχθηκε ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο, σε σύγκριση με την κοινή απλότυπο T-G-G. Η ανάλυση των απλοτύπων με χαμηλή συχνότητα υποδεικνύει ένα διαφορετικό συμπέρασμα, δηλαδή, ότι μπορεί να υπάρχει μια untyped χαμηλής συχνότητας SNP που σχετίζεται με καρκίνο του στομάχου. Οι πρόσθετες μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση του αποτελέσματος αυτού.

Ωστόσο, δεδομένου ότι η παρούσα μελέτη είναι, εξ όσων γνωρίζουμε, η πρώτη μελέτη για το

TNFAIP2

SNPs και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, τα ευρήματά μας είναι καλύτερο να θεωρούνται τα προκαταρκτικά και μεγαλύτερες μελέτες δικαιολογείται να αξιολογήσει περαιτέρω το ρόλο αυτών των SNPs στην αιτιολογία του καρκίνου του στομάχου. Ένας άλλος περιορισμός στην παρούσα μελέτη ήταν η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με το

H. pylori

καθεστώς μόλυνσης των θεμάτων. Δεδομένου ότι

H. pylori

λοίμωξη στο γαστρικό ασθενείς ήταν σχετικά σπάνια στις ΗΠΑ [30], σε σύγκριση με εκείνους στη Νότια Αμερική [31] και ασιατικές χώρες [32], οι ασθενείς που προσλαμβάνονται στη μελέτη μας δεν ελέγχθηκαν για τη μόλυνση κατά την επίσκεψή τους στην νοσοκομείο. Ως εκ τούτου, η συμπερίληψη των

H. pylori

πληροφορίες θα πρέπει να εξεταστεί στο μέλλον μεγαλύτερες μελέτες.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Margaret του πνεύμονα και η Jessica Fiske για τη βοήθειά τους στην πρόσληψη των θεμάτων και τη συλλογή των πληροφοριών ερωτηματολόγιο και Jianzhong Εκείνος, Kejing Xu, και Min Zhao και για τη βοήθειά τους στην επεξεργασία του αίματος και την εξαγωγή του DNA.