Αφηρημένο

Στόχος

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) ανάπτυξη προϋποθέτει βασικές τροποποιήσεις σε γενετικό /επιγενετικό επίπεδο. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τον ρόλο των μετάλλαξη γονιδίων Kras και RASSF1A, FHIT και MGMT υπερμεθυλίωσης γονιδίου υποκινητή μαζί /ανεξάρτητα σε σποραδικές CRC στην ινδική πληθυσμού και συσχέτιση με κλινικοπαθολογικών μεταβλητές της νόσου.

Μέθοδοι

Μία εκατόν είκοσι τέσσερις συνεχόμενες χειρουργικά ιστούς (62 όγκων και ισάριθμες φυσιολογικό γειτονικό ελέγχων) των πρωτογενών σποραδικές CRC είχαν συμπεριληφθεί και καταγράφηκαν τα στοιχεία του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων των δημογραφικών χαρακτηριστικών, τον τρόπο ζωής /τρόφιμα ή τις συνήθειες κατανάλωσης οινοπνεύματος, κλινικά και ιστοπαθολογικά προφίλ. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης -. Πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού και άμεση αλληλούχιση για γονιδιακή μετάλλαξη Kras και ειδικούς μεθυλίωσης-PCR για RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδια έγινε

Αποτελέσματα

γονιδιακή μετάλλαξη Kras στο κωδικόνιο 12 & amp ? 13 και μεθυλιωμένα RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδιο παρατηρήθηκε στο 47%, 19%, 47%, 37% και 47% των περιπτώσεων, αντιστοίχως. κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα συσχετίστηκε σημαντικά με την παρουσία της μετάλλαξης Kras (κωδικόνιο 12) και MGMT μεθυλίωση (τιμή p & lt? 0.049). το στάδιο του όγκου και η μετάσταση συσχετίζεται με την παρουσία του μεταλλαγμένου Kras κωδικόνιο 12 (ρ-τιμές 0.018, 0.044) και μεθυλιωμένα RASSF1A (ρ-τιμές 0.034, 0.044), FHIT (ρ-τιμές 0.001, 0.047) και MGMT (τιμές ρ 0,018, 0,044 ) γονίδια. Συνδυαστική επίδραση της γονιδιακής μετάλλαξης /μεθυλίωση παρατηρήθηκε επίσης (τιμή-ρ & lt? 0.025). Συνολικά, το στάδιο του όγκου 3, μετρίως διαφοροποιημένων όγκων, παρουσία του λεμφικού εισβολή και η απουσία της μετάστασης παρατηρήθηκε συχνότερα σε όγκους με μεταλλαγμένο KRAS ή /και μεθυλιωμένων RASSF1A, FHIT και γονιδίων MGMT.

Συμπέρασμα

Synergistic αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των γονιδίων σε σποραδικές CRC μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό /προγνωστικοί δείκτες για την αξιολόγηση της συνολικής παθολογική κατάσταση του CRC

Παράθεση:. Sinha R, Hussain S, Mehrotra R, Kumar RS, Kumar Κ, Πάντε P, et al. (2013) Kras γονιδιακή μετάλλαξη, RASSF1A, FHIT και MGMT Gene Ανάδοχος υπερμεθυλίωση: Δείκτες όγκου ανασυγκρότησης και μετάσταση στο Adenocarcinomatous Σποραδικές του καρκίνου του παχέος εντέρου σε ινδικού πληθυσμού. PLoS ONE 8 (4): e60142. doi: 10.1371 /journal.pone.0060142

Επιμέλεια: Hassan Ashktorab, Πανεπιστήμιο Howard, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 Οκτ 2012? Αποδεκτές: 21 Φεβρουαρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Απρίλη του 2013

Copyright: © 2013 Sinha et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή. καρκίνο στους άνδρες (663.000 περιπτώσεις) και η δεύτερη στις γυναίκες (571.000 περιπτώσεις) με περίπου 608.000 θανάτους εκτιμάται σε όλο τον κόσμο, καθιστώντας την τέταρτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο. Στην Ινδία, η εκτιμώμενη επίπτωση και η θνησιμότητα από CRC είναι 36.476 περιπτώσεις και 25.690 περιπτώσεις, αντίστοιχα [1]. τιμές CRC είναι περίπου 2-5 φορές υψηλότερο στις ανεπτυγμένες χώρες σε σύγκριση με τις αναπτυσσόμενες χώρες, οι οποίες μπορούν να αποδοθούν σε μια σειρά από παραλλαγές σε μια ανομοιογενή σύνολο παραγόντων κινδύνου και διαγνωστικές πρακτικές [2], [3]. Τον τρόπο ζωής που σχετίζονται με προδιαθεσικούς τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για CRC περιλαμβάνουν σωματική αδράνεια, το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία, το κόκκινο και επεξεργασμένα κατανάλωση κρέατος, το κάπνισμα και η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ [3].

CRC είναι μια ετερογενής νόσος με σύνθετη αιτιολογία και μπορεί να προκληθεί, εν μέρει, από γενετικές και επιγενετικές μεταβολές που μπορεί να δρουν συνεργικά και να μετατρέψει τα επιθηλιακά κύτταρα σε αδενοκαρκινώματα [4]. Μια γενετική μεταβολή που συμβαίνει σε αδενώματα (10%), καθώς και καρκινώματα (40%) σε κόλον και του ορθού καρκίνος είναι η ογκογόνος ενεργοποίηση του γονιδίου Kras από μεταλλάξεις [5]. Η Kras πρωτο-ογκογονιδίου κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη (ρ21-ras) που ανήκει στην οικογένεια των GTP /GDP-δεσμευτικές πρωτεΐνες με δραστικότητα ΟΤΡάσης και ενέχεται στη μεταγωγή σημάτων μεταλλαξιογόνων [6].

Επιγενετική αποσιώπηση γονιδίων παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων στην καρκινογένεση [7]. Η παρεκκλίνουσα μεθυλίωση του DNA στα νησιά CpG στην περιοχή προαγωγού αρχίζει νωρίς στην ογκογένεση και είναι ένας σημαντικός επιγενετικό μηχανισμός που υπογραμμίζει την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων [8]. RASSF1 γονίδιο είναι ένα υποθετικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο που δρουν σε G1 /S φάσης της προόδου του κυτταρικού κύκλου [9]. Γονιδιακή σίγηση ως αποτέλεσμα παρεκκλίνουσα μεθυλίωση προαγωγού σε RASSF1A μπορεί να είναι ένας σημαντικός αιτιολογικός συμβάν στην ογκογένεση και έχει αναγνωριστεί ως εναλλακτική δείκτης για μειορυθμίζει Ras μονοπάτι [10].

Το ανθρώπινο γονίδιο FHIT, ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο , είναι ένα μέλος της τριάδας ιστιδίνης οικογένειας γονιδίων [11]. Η μεθυλίωση του γονιδίου FHIT έχει παρατηρηθεί σε αρκετές συμπαγείς όγκους και ένα συνοπτικό ή πλήρη απώλεια της έκφρασης του FHIT πρωτεΐνη έχει δειχθεί ότι οφείλεται σε γονίδιο μεθυλίωσης που οδηγεί στην μεταγραφική απενεργοποίηση του και την εξέλιξη της νόσου [12].

O

μεθυλοτρανσφεράση 6-μεθυλγουανίνη-DNA (MGMT) είναι ένα ένζυμο επιδιόρθωσης του DNA αφαίρεση αλκυλομάδες από το O

6 η θέση της γουανίνης [13]. υπερμεθυλίωση MGMT υποστηρικτής και επιγενετικές σκανδάλη σίγηση συχνά εμφανίζονται ήδη από τα γεγονότα στην καρκινογένεση [14].

Η παρούσα μελέτη διεξήχθη έτσι να μελετήσει το ρόλο της γενετικής μετάλλαξης στο γονίδιο KRAS και επιγενετικές τροποποιήσεις στην RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδια είτε μαζί είτε ανεξάρτητα σε adenocarcinomatous σποραδικές CRC στον Ινδικό πληθυσμό και την αντιστοιχία τους με τις κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητές της CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς και ιστών Δείγματα

Ένα σύνολο των 124 συνεχόμενων χειρουργικά φρέσκα δείγματα ιστού που αποτελείται από 62 καρκινικών ιστών και 62 γειτονικό φυσιολογικό περιοχές ελέγχου (κανονικά μη ογκογόνους υγιή βλεννογόνο σε & gt? απόσταση 2 cm από τον όγκο) [15] πρωτογενών σποραδικές CRC συλλέχθηκαν για ανάλυση στην παρούσα μελέτη . Μόνο ελήφθησαν περιπτώσεις εκείνες που πληρούν τα κριτήρια ένταξης μας όπως διαδοχικές περιπτώσεις με κύρια διάγνωση ορθοκολικού καρκίνου που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση προτέρων για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς είχαν λάβει καμία προ-εγχειρητική θεραπεία με τη μορφή ακτινοβολίας ή χημειοθεραπείας. Όλα τα δείγματα ιστών συλλέχθηκαν μέσα σε 10 λεπτά της εκτομής. Δείγματα ιστών χωρίστηκαν σε δύο μέρη? αφενός εστάλη για ιστοπαθολογική διάγνωση και σταδιοποίηση και η άλλη μισή αποθηκεύθηκε στους -80 ° C για μοριακή ανάλυση. Ιστοπαθολογικές βαθμούς και κλινική σταδιοποίηση αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα πρότυπα κριτήρια [16] από δύο ανεξάρτητους παθολόγους με 5 περιπτώσεις βαθμολογούνται ως καλά διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα, 41 ως μέτρια διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα, 15, όπως κακώς διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα και 1 ασθενής ως αδιαφοροποίητα αδενοκαρκίνωμα, ενώ 8, 25, 25 και 4 ασθενείς βαθμολογήθηκαν ως στάδιο 1, 2, 3 και 4, αντίστοιχα. Μόνο ιστοπαθολογικά επιβεβαιωμένα κρούσματα είχαν συμπεριληφθεί για περαιτέρω μοριακή ανάλυση. Λεπτομέρειες για κάθε ασθενή που σχετίζονται με δημογραφικό προφίλ, τις συνήθειες, τα σημεία και τα συμπτώματα τους, προσωπική ιστορία, τις έρευνες, το προφίλ των όγκων συμπεριλαμβανομένων των μεταστάσεων και ιστοπαθολογική εξέταση αναφορών, την περαιτέρω επεξεργασία και παρακολούθηση των πληροφοριών καταγράφηκε επίσης. Από την άποψη των διατροφικών συνηθειών, τα πικάντικα τρόφιμα είχε χαρακτηριστεί ως η χρήση των μπαχαρικών ιδιαίτερα καυτερά μπαχαρικά και τσίλι στη διατροφή σε κάθε γεύμα τακτικά (3-5 γρ ανά γεύμα), μη χορτοφαγική διατροφή θεωρήθηκε ως η πρόσληψη κόκκινου κρέατος (τουλάχιστον τρεις φορές την εβδομάδα) και λιπαρά διατροφή κρίθηκε από την πρόσληψη της υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά διατροφή οποιουδήποτε τύπου με την αυξημένη χρήση των μαγειρικών ελαίων σε κάθε γεύμα (& gt? 10 ml σιναπιού ανά γεύμα). Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν χρόνιων αλκοολικών (μέση χρήση αλκοόλ 100-150 ml ανά ημέρα, τουλάχιστον 3-4 φορές την εβδομάδα), καπνιστές (τουλάχιστον ένα πακέτο από 10 τσιγάρα την ημέρα) και chewers καπνού (4-6 πακέτα ανά ημέρα). Η μελέτη εγκρίθηκε από τις επιτροπές δεοντολογίας των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και την προηγούμενη γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από τους ασθενείς πριν από την εγγραφή στη μελέτη. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι [17].

DNA Extraction

υψηλού μοριακού βάρους γονιδιακό DNA εξήχθη από ~ 300 mg του όγκου και φυσιολογικό γειτονικό δείγματα ιστών με την πρότυπη μέθοδο με πέψη πρωτεϊνάσης Κ που ακολουθείται από εκχύλιση με φαινόλη-χλωροφόρμιο [18]. ποσότητα DNA ποιότητας /ελέγχθηκε φασματοφωτομετρικά (Nanodrop ND-1000 έκδοση 3.6.0, Thermoscientific, Willington DE USA) ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης /1% και αποθηκεύονται για περαιτέρω χρήση στους -20 ° C.

Kras Μετάλλαξη Ανάλυση

DNA ενισχύθηκε σε ένα μίγμα αντίδρασης 25 μΐ που περιείχε 25 pmoles του τόσο προς τα εμπρός και αντίστροφοι εκκινητές, 25 mM κάθε dNTP, και 0,2 U Taq DNA πολυμεράση. Οι αλληλουχίες εκκινητών έχουν περιγραφεί αλλού [19]. Οι ολιγονουκλεοτιδικοί εκκινητές συνετέθησαν σε έναν αυτοματοποιημένο συνθέτη Applied Biosystems DNA (Model 381Α? Applied Bio-systems, Foster City, CA, USA) χρησιμοποιώντας τη μέθοδο φωσφοραμιδίτη και καθαρίστηκαν σε υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Περαιτέρω, θραύσμα περιορισμού ανάλυση πολυμορφισμού μήκους έγινε με MvaI και ΒαΙΙ για να ελέγχει την παρουσία των μεταλλάξεων στο κωδικόνιο 12 και 13 του γονιδίου KRAS. Τα προϊόντα πέψης στη συνέχεια κατέστησαν ορατές με χρώση βρωμιούχου αιθιδίου σε υπεριώδες φως μετά από ηλεκτροφόρηση επί πηκτής αγαρόζης 4%. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν με αλληλούχιση.

Η μεθυλίωση Ειδικές Αλυσιδωτή Αντίδραση Πολυμεράσης (MSP)

Το γονιδιακό DNA τροποποιήθηκε με τη χρήση του EZ μεθυλίωσης του DNA Gold Kit (Pro Lab Μάρκετινγκ, Δελχί, Ινδία) σύμφωνα με τις οδηγίες διαθέσιμος ακολουθούμενη από PCR με μετουσιωμένο και μη-μεθυλιωμένων ειδικοί εκκινητές για τον ορισμό των προτύπων μεθυλίωσης. Οι αλληλουχίες εκκινητών εκάστου υποκινητή του γονιδίου για τόσο μεθυλιωμένων και μη-μεθυλιωμένων μορφές έχουν περιγραφεί προηγουμένως [7], [20]. Hot εκκίνηση PCR διεξήχθη και τα προϊόντα υποβλήθηκαν σε ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης 2,5% και οπτικοποιήθηκαν υπό φωτισμό υν μετά από χρώση με βρωμιούχο αιθίδιο.

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τις πρότυπες μεθόδους χρησιμοποιώντας λογισμικού SPSS υπολογιστή (έκδοση 16, SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Ακριβής Τεστ ή πλατεία Chi Δοκιμές Φίσερ χρησιμοποιήθηκαν ως ισχύει. Τα ευρήματα θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές σε ρ τιμές των & lt? 0,05. Η συνολική επιβίωση (OS) υπολογίστηκε με τη μέθοδο επιβίωσης Kaplan Meier [21]

Αποτελέσματα

Συνολικά Ανάλυση με βάση δημογραφικά & amp.? Κλινική Προφίλ και την επιβίωση των ασθενών CRC

Από τις 62 περιπτώσεις που αναλύθηκαν, όγκου βρισκόταν στο κόλον, του ορθού και ορθοσιγμοειδικής περιοχές σε 66%, 24% και 10% των περιπτώσεων, αντιστοίχως. Πλειοψηφία των ασθενών (76%) ήταν άνδρες. Η μέση ηλικία των περιπτώσεων που περιλαμβάνονται στη μελέτη ήταν 55 ετών κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Συνεργασία νοσηρότητες συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη, της υπέρτασης, της φυματίωσης, κλπ αναφέρθηκαν στο 27% των περιπτώσεων και το 16% των περιπτώσεων είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ενώ καμία από τις περιπτώσεις που είχαν οικογενειακό ιστορικό CRC. Απώλεια βάρους ήταν η πιο κοινή ένδειξη (63%, μέση διάρκεια 6 μήνες), ακολουθούμενη από κοιλιακό άλγος (57%, μέση διάρκεια 1 έτος) και αιμορραγία του ορθού ανά (50%, μέση διάρκεια 3 μήνες). Μεταξύ των παραγόντων του τρόπου ζωής, υψηλή πρόσληψη λιπαρών δίαιτα πιο συχνά παρατηρούνται (52%), ακολουθούμενη από μη-χορτοφαγική δίαιτα (48%) και τα τρόφιμα πλούσια σε μπαχαρικά (47%) (Πίνακας 1). κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα συνήθειες παρατηρήθηκαν σε 45% και 42% των ασθενών, αντίστοιχα, στη μελέτη μας. Η ένωση ήταν περαιτέρω εμφανές στην περίπτωση των αρρένων ασθενών όπου το 60% και το 53% των ασθενών είχε τις παραπάνω συνήθειες (ρ-τιμές & lt? 0.001 & amp? 0.001, αντίστοιχα). Το βιοχημικό προφίλ όλων των ασθενών που περιλαμβάνονται στον Πίνακα S1. Η συνολική επιβίωση των ασθενών ήταν 94% στο 1 έτος, με διάμεση παρακολούθηση από 2 μήνες (εύρος 1-19 μήνες).

Η

Ανάλυση των Kras μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 12 και 13 CRC

Λαμβάνοντας υπόψη το σημαντικό ρόλο των RAS πρωτεϊνών, ιδιαίτερα Kras στην καρκινογένεση, τη μετάλλαξη γονιδίων Kras αναλύθηκε και παρατηρήθηκε στο 47% (29/62) περιπτώσεις στο κωδικόνιο 12 και στο 19% (12/62) περιπτώσεις στο κωδικόνιο 13 η περιοχή του όγκου. Η μετάλλαξη παρατηρήθηκε επίσης σε 29% και 18% παρακείμενες περιοχές ελέγχου στο κωδικόνιο 12 και 13, αντίστοιχα. Η λήψη οινοπνεύματος, το κάπνισμα και την πρόσληψη του πικάντικα τρόφιμα παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με μεταλλαγμένο κωδικόνιο 12 Kras σε σύγκριση με εκείνους με άγριου τύπου Kras (59%, 69%, 55% έναντι 33%, 18% και 39%, αντίστοιχα) και ήταν στατιστικά σημαντική σε σχέση με την κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα συνήθειες (τιμές p & lt? 0,047, 0,001) (Πίνακας 2). Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις με μετάλλαξη γονιδίων Kras κωδικόνιο 12 ήταν χαρακτηριστικό του σταδίου του όγκου 3 (52%) και ιστολογικά μετρίως διαφοροποιημένων Βαθμός (από 66%). το στάδιο του όγκου και η μετάσταση βρέθηκαν επίσης να σχετίζονται σημαντικά με την παρουσία του μεταλλαγμένου Kras κωδικόνιο 12 (ρ-τιμές 0.018, 0.044). Ωστόσο, η σύνδεση του βαθμού του όγκου και του λεμφικού εισβολή με μεταλλαγμένο Kras δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 3).

Η

Ανάλυση RASSF1A Διοργανωτή μεθυλίωσης στο CRC

υπερμεθυλίωση Διοργανωτή RASSF1A γονίδιο παρατηρήθηκε στο 47% (29/62) περιπτώσεις CRC στην περιοχή του όγκου και στο 13% των παρακείμενων ελέγχων. Μεταξύ των παραγόντων του τρόπου ζωής, η συχνότητα της κατανάλωσης αλκοόλ, τα λιπαρά δίαιτα και το κάπνισμα ήταν περισσότερο σε περίπτωση ασθενών με μετουσιωμένο RASSF1A σε σύγκριση με εκείνους με μη μεθυλιωμένο RASSF1A (55%, 55% και 55% έναντι 36%, 49% και 30% , αντίστοιχα) (Πίνακας 2). Ένας σημαντικός αριθμός των υποθέσεων με μετουσιωμένο γονίδιο RASSF1A είχε το στάδιο του όγκου 3 (45%) και μετρίως διαφοροποιημένων Βαθμός (από 59%). το στάδιο του όγκου, τη μετάσταση και του λεμφικού εισβολή συσχετίζεται σημαντικά με την παρουσία του μετουσιωμένο RASSF1A (p-τιμές 0,034, 0,044 και 0,048, αντίστοιχα), ωστόσο, δεν υπήρχε καμία συσχέτιση του βαθμού του όγκου με μετουσιωμένο RASSF1A (Πίνακας 3).

Ανάλυση των FHIT Διοργανωτή μεθυλίωσης στο CRC

Methylated FHIT γονίδιο παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις CRC 37% (23/62). FHIT μεθυλίωση παρατηρήθηκε επίσης σε 13% των περιπτώσεων στην παρακείμενη περιοχή ελέγχου. Ασθενείς με μετουσιωμένο γονίδιο FHIT είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μη-χορτοφάγους και λιπαρά διατροφή σε σύγκριση με την μη μεθυλιωμένη ομάδα (61% και 52% έναντι 41% και 51%, αντίστοιχα). Ωστόσο, δεν στατιστική συσχέτιση παρατηρήθηκε (Πίνακας 2). Πλειονότητα των περιπτώσεων με μετουσιωμένο γονίδιο FHIT ήταν το στάδιο του όγκου 3 (70%) και μετρίως διαφοροποιημένων ιστολογική Βαθμός (από 65%). το στάδιο του όγκου, τη μετάσταση και η παρουσία του λεμφικού εισβολή σημαντικά συνδέεται με την παρουσία του μεθυλιωμένου FHIT (ρ-τιμές 0,001, 0,047 και 0,004, αντίστοιχα). Ωστόσο, δεν καταφέραμε να παρατηρήσουμε οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ του βαθμού του όγκου και μετουσιωμένο FHIT (Πίνακας 3).

Ανάλυση των MGMT Διοργανωτή μεθυλίωσης στο CRC

παρατηρήθηκε Methylated γονίδιο MGMT στο 47% (29/62 ) περιπτώσεις CRC στην περιοχή του όγκου και σε 13% των περιπτώσεων στις γειτονικές περιοχές ελέγχου. Επίσης, η κατανάλωση κάπνισμα και το αλκοόλ ήταν πιο συχνά αναφερόμενες από τους ασθενείς με μεθυλιωμένο γονίδιο MGMT σε σύγκριση με την μη μεθυλιωμένη ομάδα (66% και 62% έναντι 21% και 30%, αντίστοιχα). Η συσχέτιση ήταν ιδιαίτερα εμφανής και πειστικά στην περίπτωση της πρόσληψης αλκοόλ και το κάπνισμα και η παρουσία του MGMT μεθυλίωσης (τιμές p & lt? 0.013, 0.001) (Πίνακας 2). Αύξηση του αριθμού των περιπτώσεων με μετουσιωμένο γονίδιο MGMT ήταν το στάδιο του όγκου 3 (52%) και μετρίως διαφοροποιημένων Βαθμός (από 66%). το στάδιο του όγκου, τη μετάσταση και εισβολή του λεμφικού βρέθηκαν να συσχετίζονται σημαντικά με την παρουσία του γονιδίου μεθυλιωμένου MGMT (ρ-τιμές 0,018, 0,044 και 0,048, αντίστοιχα). Ωστόσο, η σύνδεση του βαθμού του όγκου με μετουσιωμένο γονίδιο MGMT δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 3).

Συνδυαστική Επίδραση της γενετικής μετάλλαξης στο Kras Gene και Επιγενετική Τροποποίηση στο RASSF1A, FHIT και MGMT Γονίδια στο CRC

σε σύγκριση της εμφάνισης μετάλλαξης /μεθυλίωσης ενός γονιδίου με την παρουσία της μετάλλαξης /μεθυλίωσης ενός άλλου γονιδίου, παρατηρήθηκε ότι τα γονίδια είχαν την συνδυασμένη παρουσία της μετάλλαξης /μεθυλίωσης στην πλειοψηφία των περιπτώσεων και τα αποτελέσματα βρέθηκαν να είναι στατιστικά σημαντική (ρ-τιμές & lt? 0.025, 0.005) (Πίνακας 4). Μόνο το 15% (9/62) των ασθενών δεν έδειξε την παρουσία Kras μετάλλαξη ή RASSF1A, FHIT και MGMT μεθυλίωσης. Είναι ενδιαφέρον ότι, η μετάλλαξη Kras /RASSF1A, FHIT και MGMT μεθυλίωση ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό κατανάλωσης αλκοόλ 89% (25/28), καπνός για μάσημα 86% (12/14), το κάπνισμα 96% (25/26), λιπαρά δίαιτα 78% (25/32), παράτυπη πρόσληψη φρούτων 100% (18/18), η πρόσληψη πικάντικα τρόφιμα 79% (23/29) και μη-χορτοφαγική δίαιτα 87% (26/30). Επίσης, καμία από τις περιπτώσεις που είχε η παρουσία της μετάλλαξης /μεθυλίωσης στην παρακείμενη περιοχή ελέγχου μόνο και όχι στην περιοχή του όγκου. Περαιτέρω, η σύγκριση της κλινικής προφίλ με την συνδυαστική επίδραση των διακυμάνσεων των γονιδίων σε 62 ασθενείς με σποραδική CRC έγινε και παρατηρήθηκε ότι τα κλινικά χαρακτηριστικά ήταν πιο συχνά παρατηρείται σε ασθενείς με αύξηση του αριθμού των παραλλαγή στα γονίδια από πλευράς γενετικών μετάλλαξη στο γονίδιο Kras ή /και υπερμεθυλίωση προαγωγού σε MGMT, FHIT και γονίδια RASSF1A σε σποραδικές CRC (Πίνακας 5). Συνολικά, το στάδιο advanced όγκου (97%), μεταστατική νόσο (100%), μέτρια έως χαμηλής διαφοροποίησης όγκους (84%) και η παρουσία του λεμφικού εισβολής (92%) παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε όγκους με μεταλλαγμένο KRAS (κωδικόνιο 12) και μεθυλιωμένα RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδια. Επίσης, υπερμεθυλίωση προαγωγού σε RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδια συσχετίζεται σημαντικά με την παρουσία του λεμφικού εισβολή σε αντίθεση με μετάλλαξη στο γονίδιο KRAS.

Η

Συζήτηση

Η ανάπτυξη της CRC είναι μια πολυσταδιακή και ευρέως μελετηθεί το μοντέλο στην ογκογένεση. Υποκείμενη αλλαγές στο γενετικό ή /και επιγενετική επίπεδο μπορεί να συμμετέχει στη συνολική ανάπτυξη της CRC [4], [22]. Πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στις μεταλλάξεις και προτύπων μεθυλίωσης αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του CRC. CpG μεθυλίωσης νησί προαγωγέα για μεταγραφικό απενεργοποίηση μπορεί να συμβεί σε διάφορα στάδια της ογκογένεσης του παχέος εντέρου, που επηρεάζουν διάφορα είδη CRC σε διαφορετικούς βαθμούς [23]. Ο εντοπισμός των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών και επιγενετικών αλλαγών μπορεί να βοηθήσει στην κατασκευή εξατομικευμένων και εξειδικευμένων διαγνωστικών μοριακών προφίλ και την ανάπτυξη των νεότερων θεραπευτικών στρατηγικών [4]. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για τη διαλεύκανση του ρόλου της γενετικής μετάλλαξης στο γονίδιο Kras και επιγενετικές τροποποιήσεις στην RASSF1A, FHIT και MGMT γονιδίων στην ανάπτυξη των adenocarcinomatous σποραδικές CRC στον Ινδικό πληθυσμό.

από τους 62 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν η απώλεια του βάρους (63%), κοιλιακός πόνος (57%) και η αιμορραγία του ορθού ανά (50%). Άλλες μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί αιμορραγία στα κόπρανα, κοιλιακό άλγος, διάρροια ή δυσκοιλιότητα ως σημαντικά σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του CRC [24].

Η συνολική συχνότητα της μετάλλαξης Kras κωδικόνιο 12 και 13 ήταν 47% και 19%, αντίστοιχα. Η μετάλλαξη παρατηρήθηκε επίσης σε 29% και 18% παρακείμενες περιοχές ελέγχου στο κωδικόνιο 12 και 13, αντίστοιχα. Το εύρημα αυτό πιθανώς επισημαίνει προς το γεγονός ότι ακόμη και αν το παρακείμενο βλεννογόνο ήταν φυσιολογική και μη ογκογόνους σχετικά με την παθολογία, οι μοριακές αλλαγές στη μορφή μετάλλαξης μπορεί να έχουν ήδη κινηθεί σε αυτήν την περιοχή επίσης. Αυτό θα μπορούσε, επομένως, να συμμετέχουν στην εξάπλωση της νόσου και ως εκ τούτου Kras μετάλλαξη μπορεί να θεωρηθεί ως ένα πρώιμο δείκτη προσδιορισμού της εξάπλωσης της νόσου στην παρακείμενες περιοχές. Μελέτες σε όλο τον κόσμο έχουν αναφέρει τη συχνότητα των Kras μετάλλαξης στο CRC να κυμανθεί μεταξύ 25-60% [25] και τα πιο συχνά παρατηρούνται είδη των μεταλλάξεων είναι G & gt? Ένα μεταβάσεις και G & gt? T μεταστροφές [6]. Ανάλυση μεταλλάξεων KRAS έχει γίνει ολοένα και πιο σημαντικό στην CRC για την ένδειξη θεραπεία αντι-EGFR αντισώματος ως προγνωστικό δείκτη σε CRC [26]. Κλινικές δοκιμές συγκεκριμένα εστιάζοντας σε αυτή την ομάδα είναι η ανάγκη αναδυόμενη της ώρας.

Διάφορες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει τους παράγοντες και μηχανισμούς του παχέος καρκινογένεση και ανέφεραν τη συμμετοχή των παραγόντων του τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένων διατροφική πρόσληψη των λιπών, τη διατροφή, τις διατροφικές φυλλικό οξύ και πρόσληψη αλκοόλ στην ανάπτυξη του CRC [5], [27], [28], [29]. Υψηλή πρόσληψη διαιτητικού λίπους συνδέεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο των μεταλλαγμένων όγκων Kras κόλον [5]. Στην παρούσα μελέτη, ωστόσο, καμία στατιστική συσχέτιση παρατηρήθηκε και αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται από άλλους [30], [31]. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι τα υποπροϊόντα όπως μηλονοδιαλδεϋδης (MDA) και 4-hydroxynonenal (4-ΗΝΕ) θα μπορούσε να δημιουργηθεί και να αποθηκευτεί λόγω υπεροξείδωση του v-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA), τα οποία με τη σειρά τους θα μπορούσαν να αντιδράσουν με το DNA για να σχηματίσουν ενώσεις προσθήκης όπως pyrimidopurinone προσαγωγού του δεοξυγουανοσίνης (M1G), περαιτέρω ως αποτέλεσμα κυρίως της G & gt? Α και G & gt? T μεταστροφές σε βακτήρια [5]. Είναι αξιοσημείωτο να αναφέρουμε εδώ ότι η συχνότητα εμφάνισης της CRC είναι ανησυχητικά αυξανόμενη στην Ινδία, κυρίως λόγω των αλλαγών στα πρότυπα του τρόπου ζωής. Αστική στυλ ζωής έχει γνωρίσει την προσθήκη διάφορες τροποποιήσεις στις διαιτητικές συνήθειες που περιλαμβάνουν αυξημένη πρόσληψη πρόχειρου φαγητού. Σπιτικό φαγητό αντικαθίσταται σταδιακά από το εύκολο-να-προετοιμασία έτοιμα φαγητά. έχουν Φρούτα, λαχανικά και μπαχαρικά που περιέχουν αυξημένες ποσότητες σαλικυλικού οξέος έχει αποδειχθεί ότι έχουν ένα αντικαρκινικό αποτέλεσμα ευαισθητοποιώντας τα φυσιολογικά κύτταρα να διαφεύγουν σχηματισμό όγκου [32]. Ωστόσο, νοθείας στα μπαχαρικά και αυξημένη χρήση των χημικών ουσιών στην τεχνητή ωρίμανση και ανάπτυξη των φρούτων και των λαχανικών έχει μειωθεί η αντικαρκινική δυναμικό αυτών των τροφίμων. Magalhaes et al [33] ανέφεραν ότι ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου αυξήθηκε με υψηλή πρόσληψη του κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος, αλλά καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε με καρκίνο του ορθού. Έχει προταθεί ότι G4A μεταβάσεις εις την δευτέρα βάση του κωδικονίου 12 ή 13 του γονιδίου Kras στο ανθρώπινο κόλον θα μπορούσε να οφείλεται στις ενώσεις Ν-νιτροζο, παρούσα σε επεξεργασμένο κρέας ή ενδογενώς σχηματίζονται [34]. Οι ετεροκυκλικές αρωματικές αμίνες (ΗΑΑ) θα μπορούσε να διαμορφωθεί λόγω της υψηλής θερμοκρασίας μαγείρεμα των πρωτεϊνών κρέατος, ενώ το ψήσιμο στη σχάρα και το κάπνισμα του κρέατος παράγει πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (ΡΑΗ), ως αποτέλεσμα του λίπους πτώση στις ανοικτές φλόγες [28]. Shin et al πρότειναν τον ρόλο του καπνίσματος και της κατανάλωσης αλκοόλ σε ορθοκολικό καρκινογένεση. Το κάπνισμα βρέθηκε να προσδώσει μεγαλύτερο κίνδυνο για τις προηγμένες αδενώματα και 3 ή περισσότερα αδενώματα ό, τι για ενιαίο κίνδυνο ή μόνο αδενώματα [35]. Οι πιθανοί βιολογικοί μηχανισμοί για την ένωση αυτή περιλαμβάνει την καρκινογόνο δράση των πολυπύρηνους αρωματικούς υδρογονάνθρακες (PAH), νιτροζαμίνες και αρωματικές αμίνες, είτε υπάρχουν στο, ή προέρχονται από, την καύση του καπνού [36]. Οι διάφοροι τρόποι έχουν προταθεί για την επίδραση του αλκοόλ στον κίνδυνο για CRC συμπεριλαμβανομένων ακεταλδεΰδη, ένα προϊόν οξείδωσης του αλκοόλ [37]. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι μικροβιακώς παραγόμενης ακεταλδεΰδης από αιθανόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου μέσω φυλλικού οξέος [38]. Το αλκοόλ είναι ένας ανταγωνιστής του μεταβολισμού μεθυλο-ομάδα και μπορεί να συμβάλει στην ανώμαλη μεθυλίωση του DNA ή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για CRC έμμεσα μέσω ανοσοκαταστολή, καθυστέρηση της επιδιόρθωσης του DNA, η ενεργοποίηση των προκαρκινογόνων ήπατος με επαγωγή του κυτοχρώματος Ρ-450 ενζύμων, ή αλλαγές στη χολή οξύ σύνθεση [39]. Στην παρούσα μελέτη, η κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα συνήθειες αναφέρθηκαν στο 45% (28/62) και 42% (26/62) περιπτώσεις, αντιστοίχως. Η συσχέτιση ήταν ιδιαίτερα εμφανής στην περίπτωση των αρρένων ασθενών, όπου το 60% και το 53% των ασθενών είχαν αυτές τις συνήθειες και είναι σε συμφωνία με τα ευρήματα της Cho et al [40].

Οι περιοχές υποκινητή των γονιδίων καταστολής πολλών όγκων περιέχουν CpG νησίδες και μπορεί να εμπλέκονται στη γονιδιακή αποσιώπηση με μεθυλίωση [22]. μεθυλίωση RASSF1A υποκινητή παρατηρήθηκε στο 47% των περιπτώσεων. Άλλοι συγγραφείς έχουν αναφέρει την συχνότητα του RASSF1A mehylation μεταξύ 16-81% των περιπτώσεων εντός CRC [41], [42]. Έχει τη δυνατότητα να είναι ένα ιδανικό βιοδείκτη καρκίνου, που συμβαίνουν σε ένα ευρύ φάσμα τύπων όγκων και συγκριτικά δεν παρατηρήθηκαν ευρέως στους φυσιολογικούς ιστούς [10]. RASSF1A μεθυλίωση παρατηρήθηκε επίσης σε μόλις 8 περιπτώσεις στην κανονική βλεννογόνο γεγονός που υποδηλώνει ότι η μεθυλίωση περίπτωση μπορεί να έχουν πιθανότατα ξεκίνησε στην παρακείμενη περιοχή επίσης. Οι τρέχουσες και διαμορφωτές καπνιστών έχει αποδειχθεί ότι έχουν μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης RASSF1A μεθυλίωση και η συχνότητα εμφάνισης είναι ακόμη υψηλότερη σε όγκους του υψηλότερου βαθμού, αργότερα και πιο επεμβατική ή μεταστατικούς όγκους [10]. Στην παρούσα μελέτη, το 42% των ασθενών είχαν ιστορικό καπνίσματος. Μερικές μελέτες έχουν προτείνει μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ RASSF1A μεθυλίωσης και μετάλλαξης Kras στο CRC [43]. Δεν είναι βέβαιο πώς RASSF1A επηρεάζει τη βιολογική συμπεριφορά του παρά την άμεση /έμμεση αλληλεπίδρασή τους με ενεργό Ras. Ωστόσο, η μελέτη μας έχει δείξει μια συνέργεια μεταξύ αυτών των δύο γονιδίων, τα οποία μπορεί απλώς να τονίσει τη σημασία ενός ξενιστή των γονιδίων που εμπλέκονται στην οδό σηματοδότησης.

μεθυλίωση FHIT υποκινητή παρατηρήθηκε στο 37% των περιπτώσεων. hypermehylation FHIT υποκινητής έχει ανιχνευθεί σε 20 έως 71% των περιπτώσεων σε CRC με μόνο δύο συγγραφείς [44], [45]. Sultana et al έχουν προτείνει ότι το γονίδιο FHIT μπορεί να εμπλέκεται στην αιτιολογία διαφόρων καρκίνων, εκτός από τον καρκίνο του τραχήλου, όμως, υποστηρικτικά στοιχεία είναι σπάνια [46]. Αν και εναλλακτικό μάτισμα του ανθρώπινου FHIT δεν συνδέεται άμεσα με την καρκινογένεση, FHIT μπορεί να αδρανοποιηθεί συχνά από το εξόνιο πηδώντας, κατακράτηση ιντρόνιο, και την ενεργοποίηση του κρυπτική θέση ματίσματος στο εξώνιο 6 στην CRC [47]. Ανώμαλη έκφραση του υποψηφίου FHIT ογκοκατασταλτικό γονίδιο έχει παρατηρηθεί σε μία ποικιλία ανθρώπινων όγκων, αλλά λίγα είναι γνωστά για την έκφραση του κατά τη διάρκεια του παχέος ογκογένεσης. Μια μελέτη από Ηνωμένο Βασίλειο έχει δείξει μειωμένη έκφραση FHIT σε ένα μικρό ποσοστό του κόλου προκαρκινικών βλαβών και σε αυξημένες αναλογίες των πρωτογενών και μεταστατικών καρκίνων του παχέος υποδηλώνοντας ότι FHIT παίζει ένα ρόλο στην ανάπτυξη και πρόοδο κάποιων καρκινωμάτων του παχέος εντέρου [48]. Πρόσφατη μελέτη μας έδειξε μυθιστόρημα παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη στο γονίδιο FHIT και ερμήνευσε την επίδραση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας HPV-μεσολάβηση στην ινδική γυναίκες [49].

μεθυλίωση MGMT υποκινητή παρατηρήθηκε στο 47% των περιπτώσεων στην παρούσα μελέτη. MGMT hypermehylation υποκινητής έχει ανιχνευθεί σε 20-41% των περιπτώσεων εντός CRC [8], [25], [50]. Επίσης, MGMT απώλεια έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με μεταλλάξεις στο Kras [14]. Sidhu et al [13] έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης του MGMT υπερμεθυλίωσης είναι σημαντικά υψηλότερη μεταξύ των ατόμων με ιστορικό καπνίσματος, του αλκοολισμού και η πρόσληψη των μη χορτοφάγους τροφίμων μεταξύ περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη, τους ελέγχους και άτομα με καλοήθη προστατική υπερπλασία. Παρατηρήσαμε ότι το κάπνισμα (66%) και η κατανάλωση αλκοόλ (62%) ήταν οι πιο κοινοί παράγοντες του τρόπου ζωής που παρατηρείται σε ασθενείς με MGMT υπερμεθυλίωση. MGMT υπερμεθυλίωση έχουν αποδειχθεί ότι είναι χρήσιμο πρόβλεψης της πρόγνωσης και της ανταπόκρισης του γαστρικού καρκίνου και κακοήθη γλοιώματα [51], [52].

Brink et al [6] και Cejas et al [53] δεν έχουν δείξει οποιαδήποτε στατιστική συσχέτιση ανάμεσα στο στάδιο του όγκου και των μεταστάσεων με μετάλλαξη KRAS. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας είναι σύμφωνη με εκείνη που παρατηρήθηκε με Mannan A [54] όπου βρήκαν ότι οι μεταλλάξεις που σχετίζονται Kras σημαντικά με λεμφαδένα μετάσταση και το στάδιο του όγκου, αλλά όχι με το πρότυπο ανάπτυξης του κόλου καρκινωμάτων. μεταλλάξεις KRAS μπορούν να συμμετέχουν σημαντικά στη βιολογική εξέλιξη της νόσου, επηρεάζοντας τη συνολική συμπεριφορά και την ανταπόκρισή τους.

Με βάση τα αποτελέσματα, η συνδυαστική παρουσία μεταλλαγμένου KRAS (κωδικόνιο 12) και μετουσιωμένο RASSF1A, FHIT και MGMT γονίδια που χαρακτηρίζουν καλύτερα προχωρημένο στάδιο του όγκου, μεταστατική νόσο, υψηλότερη όγκους βαθμό και παρουσία του λεμφικού εισβολή ό, τι όταν εξετάζεται χωριστά. Η conjunctional εμφάνιση περισσότερων του ενός παραλλαγή μπορεί να δρουν συνεργικά σε επηρεάζουν την επιθετικότητα της ασθένειας αυτής και την έναρξη του σχηματισμού όγκου σε αυτές τις θέσεις. Αυτές οι γενετικές και επιγενετικές μεταβολές εργάζονται από κοινού για να αποφασιστεί η συνολική μοίρα της νόσου. Δεν είναι σαφές ως προς το ποια συμβεί πρώτο, υπερμεθυλίωση DNA ή γενετική μετάλλαξη. Σε καρκινικές βλάβες, ο φραγμός ελέγχου της εξάπλωσης της μεθυλίωσης του DNA από την περιοχή υποκινητή του στην ιστοσελίδα της μεταγραφής είναι συνοπτική, ως εκ τούτου παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου, την έναρξη και την εξέλιξη.

Συγκρίσεις στην επιβίωση μεταξύ του άγριου τύπου /μη μεθυλιωμένη ομάδα εναντίον μεταλλαγμένων /μεθυλιωμένη ομάδα διεξήχθησαν αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p-value & gt? 0,05). Αυτό μπορεί να οφείλεται στις μικρότερες παρακολούθηση των δεδομένων και το γεγονός ότι μόνο το 1 συμβάν (θάνατο) σημειώθηκαν μεταξύ της κλάσης των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Στο σύνολό τους, τα στοιχεία έδειξαν ότι το στάδιο του όγκου 3, μετρίως διαφοροποιημένων όγκους, παρουσία του λεμφικού εισβολή και η απουσία της μετάστασης παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε όγκους με μεταλλαγμένο KRAS και μετουσιωμένο RASSF1A, FHIT και γονιδίων MGMT. Ως εκ τούτου, αυτοί οι δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της συνολικής παθολογική κατάσταση της νόσου για την καλύτερη στόχευση αυτής της ετερογενής ομάδα καρκίνων. Εν κατακλείδι, η γενετική μετάλλαξη στο γονίδιο Kras και επιγενετικές μεταβολές στις RASSF1A, οι FHIT και MGMT γονιδίων σε σποραδικές CRC που σχετίζεται με τη συνολική ανάπτυξη της ασθένειας και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικά ή προγνωστικοί δείκτες σε αυτή την ομάδα των καρκίνων. Η συνεργιστική αλληλεπίδραση μεταξύ των γενετικών και επιγενετικών παραγόντων του παχέος ογκογένεση μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της συνολικής προσέγγισης για την ασθένεια αυτή.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060142.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσω όλους τους ασθενείς και τους συγγενείς τους για την υποστήριξη και τη συνεργασία . Επιπλέον θα θέλαμε να αναγνωρίσουμε Rajiv Gandhi Ινστιτούτο Καρκίνου & amp? Κέντρο Ερευνών, το Δελχί, Ινδία για την παροχή των βιολογικών δειγμάτων και κλινικών πληροφοριών και του Ινδικού Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας, Νέο Δελχί, Ινδία και Ινστιτούτο Κυτταρολογίας & amp? Προληπτική Ογκολογία (ICMR), την Ινδία, για την παροχή των βασικών εγκαταστάσεων υποδομής και θεσμική χρηματοδότηση.