Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι αναδυόμενες στοιχεία έδειξαν ότι η κοινή λειτουργική -31G & gt? C πολυμορφισμός (rs9904341 G & gt? C) στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου survivin εμπλέκεται στη ρύθμιση της έκφρασης της survivin , αυξάνοντας έτσι την ευαισθησία ενός ατόμου να γαστρεντερικού σωλήνα (GIT) καρκίνο? αλλά ξεχωριστά δημοσιευμένα αποτελέσματα είναι αμφίβολα. Ο στόχος αυτής της συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ήταν να αντλήσει μια ακριβέστερη εκτίμηση της σχέσης μεταξύ survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT

Μέθοδοι

Μια αναζήτηση της βιβλιογραφίας του PubMed , Embase, Web of Science και CBM βάσεις δεδομένων διεξήχθη από την αρχή μέχρι την 1η Ιουλίου 2012. το αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής του συνεταιρίζεσθαι.

Αποτελέσματα

Εννέα μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν συνολικά 2.231 GIT περιπτώσεων καρκίνου και 2.287 υγιείς μάρτυρες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η survivin -31G & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του GIT. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπους καρκίνου, σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος και του γαστρικού καρκίνου. Ωστόσο, η έλλειψη του συνεταιρίζεσθαι των survivin -31G & gt? C πολυμορφισμού με οισοφάγου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη επαρκούς αριθμού των επιλέξιμων μελετών και την επίδραση των διαφορετικών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων

Συμπέρασμα

.

Τα αποτελέσματα από τη σημερινή μετα-ανάλυση δείχνει ότι survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου GIT, ιδίως μεταξύ του στομάχου και του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Liu Υ, Li L, Qi η, Gao Υ, Liu S, Xu C (2013) Survivin -31G & gt? C Πολυμορφισμός και της γαστρεντερικής οδού κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (2): e54081. doi: 10.1371 /journal.pone.0054081

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 19 Αυγούστου του 2012? Αποδεκτές: 6 Δεκέμβρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 6η Φεβρουαρίου του 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό ήταν χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα του Ερευνητικού Έργου Επιστήμης και Τεχνολογίας του Τμήματος Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης της επαρχίας Liaoning (Νο L2010695). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρεντερικού σωλήνα (GIT) καρκίνου, ειδικά του στομάχου, του οισοφάγου και του παχέος εντέρου, είναι μια παγκόσμια επιδημιολογική ανησυχία για την υγεία [1]. Υπήρχαν περίπου 1.500.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου GIT σε όλο τον κόσμο το 2005 και ο αριθμός αυτός αναμένεται να αυξηθεί σε 2.110.000 το 2025 [2]. Του στομάχου και του παχέος εντέρου ήταν η δεύτερη και η τρίτη πιο κοινές αιτίες της θνησιμότητας του καρκίνου που σχετίζονται με όλο τον κόσμο το 2008, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύοντας πάνω από 1 εκατομμύριο θανάτους [3]. Επειδή πρώιμου σταδίου καρκίνο του οισοφάγου συνήθως δεν εκφράζουν συμπτώματα, έχει γίνει μια επιθετική όγκου με μια μελαγχολική συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών κάτω των 15% [3]. Γενικά, ο καρκίνος GIT είναι γνωστό ότι είναι μία πολυπαραγοντική ασθένεια που προκαλείται από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων [4]. Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι ο τρόπος ζωής, τις διατροφικές και άλλες περιβαλλοντικές εκθέσεις, καθώς και γενετικοί παράγοντες μπορεί να έχουν παίξει κάποιο ρόλο στην πρόκληση καρκίνου GIT [5]. Ωστόσο, η πλειοψηφία των γενετικών παραλλαγών που επηρεάζουν την ευαισθησία σε καρκίνο GIT δεν είναι ακόμη γνωστό [6]. Γενετικοί παράγοντες μπορεί να είναι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο GIT. Uptill τώρα, ένα ευρύ φάσμα των γονιδίων ευαισθησίας γαστρεντερικού καρκίνου έχουν ταυτοποιηθεί, συμπεριλαμβανομένων Nat1 /2, GSTM1, CYP2E1, ρ53, ΧΚΧΧ1, cyclinD1, IL-1, ΜΜΡ2, survivin, κλπ [7] – [10]. Μεταλλάξεις σε αυτά τα υποψήφια γονίδια έχουν ήδη συνδεθεί με αυξημένα κινδύνους ανάπτυξης καρκίνων GIT [11], [12].

Σουρβιβίνη, ένας αναστολέας της πρωτεΐνης απόπτωσης (ΙΑΡ), εμπλέκεται στη ρύθμιση της απόπτωσης και σε έλεγχο του κυτταρικού κύκλου [13]. Το ανθρώπινο γονίδιο survivin, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17q25, είναι περίπου 14,7 kbp και αποτελείται από 4 εξώνια και 3 εσώνια [14]. Διάφορες κλινικές και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη έκφραση του survivin παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την πρόοδο της κακοήθη νεοπλάσματα με τη μείωση των κυττάρων του όγκου απόπτωση [15]. Ως εκ τούτου, η survivin μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης και πρωταρχικό στόχο χημειοθεραπευτικών για την ανίχνευση και θεραπεία του καρκίνου GIT, συμπεριλαμβανομένων οισοφαγικού, γαστρικού, και του παχέος εντέρου [16] – [19]. Διαφορετικές γενετικές παραλλαγές που βρίσκονται στις ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου survivin έχουν επίσης ανακαλυφθεί να αποδώσουμε στην υπερ-έκφραση του survivin.

Περισσότερα από 10 κοινά πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στην περιοχή προαγωγού του γονιδίου survivin έχουν αναφερθεί, αλλά η -31G & gt? C πολυμορφισμός (rs9904341 G & gt? C) είναι μία από τις πιο κοινές παραλλαγές. Η survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός είναι μια μεταστροφή μετάλλαξης του G να υποκατάσταση Ο στη θέση -31 στην περιοχή του υποκινητή [20]. Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τον ρόλο της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός σε γαστρεντερικών καρκίνων. Οι περισσότερες από τις μελέτες υποστηρίζουν το μηχανισμό με τον οποίο η έκφραση του γονιδίου survivin προωθεί την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου μέσω αναστολής της απόπτωσης και αύξηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [15]. Υπερ-έκφραση του γονιδίου survivin έχει συσχετιστεί με μικρότερο χρόνο επιβίωσης και κακή πρόγνωση σε κακοήθειες [19], [21] – [23]. Ωστόσο, υπάρχουν και κάποιες μελέτες που υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των γονιδίων survivin και τις επιπτώσεις του στην ευαισθησία στις γαστρεντερικούς καρκίνους [24], [25]. Τα αμφιλεγόμενα αποτελέσματα είναι πιθανόν να οφείλεται στις διαφορές στα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, μορφολογική και ιστολογικό τύπο, τη διαφοροποίηση, το στάδιο της νόσου, την εθνικότητα, κλπ [26]. Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις με Srivastava et al και Wang et al έχουν δείξει ότι η survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ειδικά μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών [26], [27]. Ωστόσο, δεν κατάφεραν να παρατηρήσουν αυξημένους κινδύνους του γαστρικού και του οισοφάγου. Υπάρχουν τρεις βασικοί λόγοι για τα αρνητικά αποτελέσματά τους. Πρώτον, μια γαστρική μελέτη [28] και δύο παχέος μελέτες [29], [30] δεν αναζητήθηκαν και περιλαμβάνονται από τους δύο μετα-αναλύσεις, η οποία οδηγεί σε σχετικά μικρό μέγεθος δείγματος τους. Δεύτερον, σε αυτές τις μετα-αναλύσεις, οι συγγραφείς που εκτελούνται υποομάδα αναλύσεις με βάση την εθνικότητα και τον καρκίνο των τύπων στην εξερεύνηση πηγές ετερογένειας. Πολυάριθμοι άλλοι παράγοντες, ωστόσο, μπορεί επίσης να προκαλέσει την παρατηρούμενη ετερογένεια, όπως οι διαφορές στις μεθόδους γονότυπο, πηγή των ελέγχων, χώρες και περιοχές, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε ελέγχους, κ.λπ. Τέλος, στην ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου , θα εκτελούνται μόνο περαιτέρω αναλύσεις σχετικά με γαστρικό και οισοφαγικό καρκίνους αλλά όχι σε καρκίνο του παχέος εντέρου, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. πρόσφατη μετα-ανάλυση μας έχει ως στόχο να ενημερώσει τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις, καθώς και για να παρέχουν μια πιο ολοκληρωμένη και αξιόπιστα συμπεράσματα σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

οι σχετικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν πριν την 1η Ιουλίου, 2012 είχαν εντοπιστεί μέσα από μια αναζήτηση στο PubMed, Embase, Web of Science και CBM βάσεις δεδομένων χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: ( «γενετικός πολυμορφισμός» ή «πολυμορφισμός «ή» SNP «ή» γονιδιακή μετάλλαξη «ή» γενετικές παραλλαγές «) και (» νεοπλάσματα γαστρεντερικού σωλήνα »ή« καρκίνος του γαστρεντερικού σωλήνα »ή« καρκίνος της γαστρεντερικής οδού »ή« οισοφάγου νεοπλασμάτων »ή« στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού »ή« εντερική νεοπλάσματα «ή» νεοπλάσματα του στομάχου »ή« γαστρικό καρκίνο »ή« καρκίνο του οισοφάγου «ή» ορθοκολικού καρκίνου «ή» καρκίνου του εντέρου ») και (« επιζών »ή« πρωτεΐνη BIRC5, ανθρώπινη «ή» EPR-1 «). Οι αναφορές που χρησιμοποιούνται σε επιλέξιμες άρθρα ή εγχειρίδια επίσης αναθεωρηθεί για να βρείτε άλλες δυνητικά πηγές. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης μεταξύ των συγγραφέων

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:. (Α) μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μελέτη κοόρτης επικεντρώθηκε στις ενώσεις μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου GIT? (Β) όλοι οι ασθενείς διαγνώστηκαν με καρκίνο GIT θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με παθολογικές ή ιστολογικές εξετάσεις? (Γ) τα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με το μέγεθος του λόγου πιθανοτήτων (OR), και 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (CI) πρέπει να είναι επαρκής. Μελέτες αποκλείστηκαν όταν ήταν: (α) δεν είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μια μελέτη κοόρτης? (Β) αντίγραφα των προηγούμενων εκδόσεων? (Γ) με βάση ελλιπή στοιχεία? (Δ) μετα-αναλύσεις, επιστολές, αναφορές ή συντακτικά άρθρα. Αν περισσότερες από μία μελέτη από τον ίδιο συγγραφέα, χρησιμοποιώντας την ίδια σειρά υπόθεση, δόθηκε στη δημοσιότητα, είτε οι μελέτες με το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος ή πιο πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη είχε συμπεριληφθεί. Η υποστήριξη κατάλογος PRISMA είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? δείτε Συμπλήρωμα S1.

Data Extraction

Χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή, δεδομένα από δημοσιευμένες μελέτες εξήχθησαν ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς. Για κάθε μελέτη, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά και αριθμούς συλλέχθηκαν: του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, τη γλώσσα, την εθνικότητα, το σχεδιασμό τη μελέτη, ο αριθμός των ατόμων, την πηγή των περιπτώσεων και ελέγχων, παθολογικές τύπου, την ανίχνευση του δείγματος, η μέθοδος γονότυπο, αλληλόμορφο και συχνότητες γονότυπο, και τα αποδεικτικά στοιχεία των Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε ελέγχους. Σε περίπτωση αντικρουόμενων αξιολογήσεων, οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης μεταξύ των συγγραφέων.

Αξιολόγησης της Ποιότητας των Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Δύο συγγραφείς ανεξάρτητα αξιολόγησε την ποιότητα των εγγράφων σύμφωνα με το τροποποιημένο σύστημα βαθμολογίας ποιότητας STROBE [31] , [32]. Σαράντα στοιχεία αξιολόγησης που σχετίζονται με την εκτίμηση της ποιότητας χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μετα-ανάλυση με βαθμολόγηση που κυμαίνεται από 0 έως 40. Οι βαθμολογίες 0-20, 20-30 και 30-40 ορίστηκαν ως χαμηλά, μέτρια και υψηλή ποιότητα, αντίστοιχα. Διαφωνίες επίσης επιλυθεί μέσω της συζήτησης μεταξύ των δημιουργών. Τα δικαιολογητικά συστήματα βαθμολογίας τροποποιημένο ποιότητας STROBE είναι διαθέσιμο σε συμπλήρωμα S2

Στατιστική Ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου GIT μετρήθηκε με ΕΑΠ με ​​95% ΠΙ κάτω των πέντε γενετικές μοντέλα, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου αλληλόμορφο (C έναντι G), κυρίαρχο μοντέλο (CC + GC εναντίον GG), υπολειπόμενο μοντέλο (CC έναντι GG + GC), ομόζυγο μοντέλο (CC εναντίον GG), και ετερόζυγο μοντέλο (CC εναντίον GC). Η στατιστική σημαντικότητα των συγκεντρωμένων OR εξετάστηκε με δοκιμή Ζ. Μεταξύ μελέτη παραλλαγές και ετερογένειες εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας Q-στατιστική Cochran με ένα

P

-τιμή & lt? 0.05 ως στατιστικά σημαντική ετερογένεια [33]. Έχουμε ποσοτικοποιείται επίσης την επίδραση της ετερογένειας με τη χρήση

I

2

δοκιμής (κυμαίνεται από 0 έως 100%), η οποία αντιπροσωπεύει το ποσοστό της μεταβλητότητας μεταξύ μελέτη που μπορεί να συμβάλει στην ετερογένεια παρά τυχαία [ ,,,0],34]. Όταν μια σημαντική Q-test (

P

& lt? 0,05) ή

2

& gt? 50% δήλωσε ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών υπήρχε, το τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα (μέθοδος Dersimonian Laird) διεξήχθη για μετα-ανάλυση. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το σταθερό επιπτώσεις μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel). Για να διαπιστωθεί η επίδραση της ετερογένειας με βάση τα αποτελέσματα από τις μετα-αναλύσεις, πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδων ανά τύπους καρκίνου, την εθνικότητα, τη χώρα, την πηγή των ελέγχων και των μεθόδων γονότυπο. Ελέγξαμε εάν οι συχνότητες γονοτύπου των ελέγχων ήταν HWE χρησιμοποιώντας το

χ

2

δοκιμή. Ευαισθησία έγινε παραλείποντας κάθε μελέτη που με τη σειρά του να αξιολογήσει την ποιότητα και τη συνοχή των αποτελεσμάτων. οικόπεδα χοάνη Begger είχαν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση προκαταλήψεις δημοσίευση. Επιπλέον, γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμή Egger, η οποία μετρά οικόπεδο χωνί ασυμμετρία χρησιμοποιώντας μια φυσική κλίμακα λογάριθμος του OR χρησιμοποιήθηκε επίσης για να αξιολογηθούν οι προκαταλήψεις δημοσίευση [35]. Όλες οι

P

τιμές ήταν δύο όψεων. Όλες οι αναλύσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας STATA έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corp, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται Σπουδών

Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης, 9 μελέτες [21], [22], [24], [25], [28] – [30], [36], [37] συμπεριλήφθηκαν και 36 αποκλείστηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση. Το διάγραμμα ροής του επιλογής μελέτης φαίνονται στο Σχήμα 1. Το σύνολο των περιπτώσεων καρκίνου GIT και υγιείς μάρτυρες ήταν 2231 και 2287, αντίστοιχα, σε αυτές τις 9 μελέτες ελέγχου. Το έτος δημοσίευσης των εμπλεκόμενων μελέτες κυμαίνονταν από το 2008 έως το 2011. Όλοι οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του GIT επιβεβαιώθηκαν και από παθολογική εξέταση. Τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση, ενώ τα άλλα έξι μελέτες χρησιμοποιούνται με βάση τον πληθυσμό τους ελέγχους (κοινότητα των πληθυσμών). Όλες οι μελέτες που χρησιμοποιούνται δείγματα αίματος για προσδιορισμό του γονότυπου, εκτός από δύο μελέτες [21], [22], το οποίο χρησιμοποιείται δείγματα ιστών. Μια μέθοδος κλασική αλυσίδας πολυμεράσης μήκους θραύσματος αντίδραση περιορισμού πολυμορφισμού (PCR-RELP) διεξήχθη σε επτά από τις εννέα μελέτες. Από τις άλλες δύο μελέτες, μία μελέτη χρησιμοποιούνται Taqman δοκιμασία και η άλλη αντίδραση ενιαίου πολυμορφισμό κλώνου διαμόρφωση αλυσίδας των μεταχειρισμένων πολυμεράσης (PCR-SSCP). Συνολικά, υπήρξαν τέσσερα γαστρικό μελέτες για τον καρκίνο, ορθοκολικό τρεις μελέτες για τον καρκίνο του οισοφάγου και δύο μελέτες για τον καρκίνο. Έξι από αυτές τις μελέτες διεξήχθησαν σε ασιατικούς πληθυσμούς και τρία σε Καυκάσιους πληθυσμούς. δοκιμή HWE διεξήχθη σχετικά με την κατανομή του γονότυπου των ελέγχων σε όλες τις εννέα μελέτες. Κάθε μελέτη δεν αποκλίνουν από το HWE (όλα

P

& gt? 0,05). Όλες οι βαθμολογίες ποιότητας περιλαμβάνονται μελέτες ήταν υψηλότερες από ό, τι 20 (μέτρια-υψηλή ποιότητα). Τα χαρακτηριστικά που περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η κατανομή γονότυπων των survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.

Η

Η

Ποσοτικά Στοιχεία Σύνθεση

Μια σύνοψη των ευρημάτων μετα-ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT παρέχεται στον πίνακα 3. Η ετερογένεια ήταν σημαντική στο πλαίσιο όλων των γενετικών μοντέλων (όλα

P & lt?

0.05) , η οποία θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα της διαφοράς σε τύπους καρκίνου, την εθνικότητα, τη χώρα, την πηγή των ελέγχων και των μεθόδων γονότυπο, έτσι χρησιμοποιήθηκε τυχαίες επιδράσεις μοντέλο. Τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι survivin -31G & gt? Πολυμορφισμός C συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του GIT σύμφωνα με όλες τις γενετικές μοντέλα (μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1,31, 95% CI: 1,10 – 1,57,

P

= 0.003 ? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,30, 95% CI: 1,05 – 1,61,

P

= 0,017? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.54, 95% CI: 01.17 – 02.03,

P

= 0,002 ? ομόζυγο μοντέλο: OR = 1,66, 95% CI: 1,18 – 2,33,

P

= 0,003? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1,46, 95% CI: 1,12 – 1,89,

P

= 0.005 ) (Σχήμα 2)

η

στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπους καρκίνου, σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμός και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου κάτω από όλες τις γενετικές μοντέλα (μοντέλο αλληλόμορφο : OR = 1.45, 95% CI: 1,20-1,75,

P & lt?

0.001? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.51, 95% CI: 1,22 – 1,88,

P & lt?

0.001? υπολειπόμενο μοντέλο : OR = 1.58, 95% CI: 1,08 – 2,32,

P =

0.020? ομόζυγη μοντέλο: OR = 1.84, 95% CI: 1,20 – 2,82,

P

= 0,006). Επιπλέον, βρήκαμε επίσης σημαντικές συνδέσεις μεταξύ του CC γονότυπο της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου κάτω από τα υποτελή και ετερόζυγο γενετικό μοντέλα (OR = 1,75, 95% CI: 1,07 – 2,86,

P =

0.026? OR = 1.59, 95% CI: 1.14 έως 2.22,

P

= 0.006? αντιστοίχως) (Σχήμα 3). Ωστόσο, υπήρχε μόνο δύο μελέτες που αναφέρονται οισοφάγου ευαισθησίας στον καρκίνο, οι οποίες διεξήχθησαν σε Ινδία και την Κίνα [36], [37], αντίστοιχα. Επιπλέον, βρήκαμε επίσης μια προφανής διαφορά στην ελάσσονα συχνότητα αλληλίου (MAF) του survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου από αυτές τις δύο μελέτες (0.40 vs 0.51). Ως εκ τούτου, η έλλειψη σύνδεσης μεταξύ survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμού και του οισοφάγου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη επαρκούς αριθμού των επιλέξιμων μελετών και την επίδραση των διαφορετικών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων

Η

Επιπλέον ανάλυση διαστρωμάτωση από την εθνικότητα, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του GIT μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών κάτω από τα τέσσερα γενετικά μοντέλα (μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1,29, 95% CI: 1,04 – 1,61,

P =

0.022? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,57, 95% CI: 1.12 με 2.20,

P = 0,009

? ομόζυγη μοντέλο: OR = 1,66, 95% CI: 1,09 – 2,52,

P

= 0,018? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1.50, 95% CI: 01.11 – 02.02,

P

= 0,008). Επίσης, διαπιστώσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του μεταφορέα C (CC + GC) της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του GIT μεταξύ Καυκάσιων πληθυσμούς κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,50, 95% CI: 01.01 με 02.22,

P

= 0.044) (Σχήμα 4). Υποσύνολα αναλύσεων βασιζόμενα στη χώρα και την πηγή των ελέγχων, βρήκαμε ότι η survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του γαστρεντερικού στα κινέζικα, ελληνικής και ινδικής πληθυσμών, αλλά όχι στη βραζιλιάνικη πληθυσμούς. Υπήρχαν επίσης σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT του πληθυσμού με βάση, το νοσοκομείο με βάση και PCR-RFLP υποομάδες (όπως φαίνεται στον πίνακα 3)

Η

Ανάλυση Ευαισθησίας

.

η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε επιμέρους μελέτη σχετικά με τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ από παράλειψη των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης πρότεινε ότι υπάρχουν μεμονωμένες μελέτες που επηρεάζονται σημαντικά τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ κάτω από οποιεσδήποτε γενετικές μοντέλα της survivin -31G & gt?. C πολυμορφισμός (Σχήμα 5), υποδεικνύοντας μια στατιστικά ισχυρή αποτέλεσμα

Τα αποτελέσματα υπολογίζονται με την παράλειψη κάθε μελέτη με τη σειρά του . χρησιμοποιήθηκαν μετα-ανάλυση τυχαίων δράσεων εκτιμήσεις (εκθετική μορφή). Τα δύο άκρα των διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI.

Η

Δημοσίευση Bias

προκαταλήψεις Δημοσίευση στο πλαίσιο των διαθέσιμων αποτελεσμάτων της έρευνας μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του συνόλου των αποτελεσμάτων της έρευνας. οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger είχαν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση των τάσεων δημοσίευση περιλαμβάνονται μελέτες. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανής ασυμμετρία κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (Σχήμα 6). δοκιμή Egger έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχε ισχυρή στατιστικά στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης κάτω από οποιεσδήποτε γενετικές μοντέλα (μοντέλο αλληλόμορφο: t = 0.04,

P

= 0.966? κυρίαρχο μοντέλο: t = 0.01,

P

= 0,997? υπολειπόμενο μοντέλο: t = 0.07,

P

= 0.948? ομόζυγη μοντέλο: t = 0.03,

P

= 0,974? ετερόζυγο μοντέλο: t = -0.04,

P

= 0,971).

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση [OR], το φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντια γραμμή, σημαίνει μέγεθος της επίδρασης.

Η

Συζήτηση

Survivin, ένα μυθιστόρημα που προσδιορίζονται μέλος στο αναστολέας της οικογένειας ΙΑΡ, συνήθως περιγράφεται ως ένα αναστολείς της απόπτωσης και διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην μηχανισμός αντι-απόπτωσης της μεταμόρφωσης του καρκίνου [38]. Σε αντίθεση με άλλες ΙΑΡ, survivin είναι μια μικρή πρωτεΐνη, έχει μόνο ένα Ν-τελικό βακουλοϊού ΙΑΡ επανάληψης (BIR) περιοχή και μια μακρά Ο-τερματική άλφα-έλικα κουλουριασμένο περιοχή, και σχηματίζει ένα σταθερό dimmer σε διάλυμα. Η περιοχή BIR πιστεύεται ότι είναι κρίσιμη για την αντι-αποπτωτική λειτουργίες με το περιελιγμένο περιοχή πιθανώς αλληλεπιδρούν με τις σωληνοειδείς δομές [39]. Survivin αναστέλλει την απόπτωση μέσω της περιοχής BIR του είτε άμεσα είτε έμμεσα παρεμβαίνει με τις λειτουργίες της κασπάσης-3 και κασπάσης-7 [39]. Άφθονα μελέτες έχουν δείξει ότι η survivin είναι κοινώς υπερ-εκφράζεται σε μια ευρεία ποικιλία ανθρώπινων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του μαστού, του στομάχου, του εγκεφάλου, του οισοφάγου και του καρκίνου του ήπατος και σχετίζεται με την κλινική εξέλιξη [40]. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο ότι γενετικές παραλλαγές του γονιδίου survivin μπορεί να ρυθμίζουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [41]. Το ανθρώπινο γονίδιο survivin, που εκτείνονται σε 14,7 kbp για τηλεμετρική θέση του χρωμοσώματος 17, περιέχει 4 εξόνια και 3 ιντρόνια και παράγει μια πρωτεΐνη 16,5 kDa-[39]. Κανονισμού στο μεταγραφικό επίπεδο είναι ένας σημαντικός μηχανισμός για την έκφραση survivin. Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι ένας πολυμορφισμός που βρίσκεται στην περιοχή υποκινητή (-31G & gt? C) συνδέεται με τη μεταβολή της γονιδιακής έκφρασης της survivin. Αυτή η μετάλλαξη εκ νέου ρυθμίζει προς τα πάνω την κυτταρικού κύκλου εξαρτώμενη μεταγραφή του γονιδίου της ανθρώπινης survivin και τα αποτελέσματα σε υπερέκφραση της survivin τόσο σε mRNA και τα επίπεδα πρωτεΐνης [25].

Λόγω της πολύπλοκης λειτουργικό μηχανισμό και ρυθμιστικούς ρόλους των survivin στην ογκογένεση, οι σχέσεις μεταξύ των survivin -31G & gt? C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου GIT έχουν μελετηθεί ευρέως, όμως, αυτά τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Μια κλινική και γενετική μελέτη έδειξε ότι το CC γονότυπο της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος μεταξύ των Καυκασίων [22]. Επιπλέον, έχουν παρόμοια αποτελέσματα έχουν ληφθεί από τον Yang et al. [25] Τα αποτελέσματά τους πρότεινε ότι survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να εμπλέκεται στην περιφερική γαστρική καρκινογένεση και διαφοροποίηση του όγκου μεταξύ των κινεζικών πληθυσμών. Παρ ‘όλα αυτά, η προηγούμενη παθολογική μελέτη έχει δείξει ότι η κυτταροπλασματική έκφραση survivin δεν ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας για προχωρημένους καρκίνο του οισοφάγου [42]. Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις από Srivastava et al και Wang et al έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχε σύνδεση μεταξύ της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και ο κίνδυνος γαστρικού και του οισοφάγου [26], [27]. Ωστόσο, αυτές οι μετα-αναλύσεις δεν παρέχουν πειστικά και αξιόπιστα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του ΦΑΕ επειδή μερικές σχετικές μελέτες περιπτώσεων που ελέγχονται δεν είχαν συμπεριληφθεί. Επιπλέον, η ετερογένεια ήταν εμφανής στα αποτελέσματα και δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί πλήρως μετά από στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση την εθνικότητα και τον τύπο του καρκίνου. Εν όψει αυτών των αντικρουόμενων αποτελεσμάτων από προηγούμενες μελέτες και την ανεπαρκή στατιστική ισχύ από τις δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις, πραγματοποιήσαμε την παρούσα μετα-ανάλυση για να ενημερώσετε τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις και να παρέχει μια ολοκληρωμένη και αξιόπιστη συμπέρασμα από την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ survivin – 31G & gt? C πολυμορφισμός και ο κίνδυνος του καρκίνου GIT. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 2.231 GIT περιπτώσεων καρκίνου και 2.287 υγιείς μάρτυρες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι survivin -31G & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του GIT. Αν και η ακριβής λειτουργία της survivin σε ογκογένεση δεν είναι ακόμη σαφές, μια πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου survivin αύξησε την ικανότητα της survivin σαν ένας αναστολέας της απόπτωσης και ρυθμιστής της κυτταρικής διαίρεσης [43]. Στην ανάλυση στρωματοποίησης από τύπους καρκίνου, survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός έδειξε σημαντικές συσχετίσεις με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος και του γαστρικού καρκίνου. Όπως εντοπίστηκαν μόνο δύο επιλέξιμες μελέτες [36], [37], δεν βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της survivin -31G & gt? C πολυμορφισμού και του οισοφάγου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αυτές οι δύο μελέτες διεξήχθησαν στις ινδικές και κινεζικές πληθυσμούς από την περιοχή της Ανατολικής Ασίας, αντίστοιχα. Ωστόσο, βρήκαμε μια obviuos διαφορά στην MAF του survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου από αυτές τις δύο μελέτες (0.40 vs 0.51). Sato et al ανέφεραν ότι survivin ήταν ιδιαίτερα εκφράζεται σε καρκίνο του οισοφάγου κυτταρικές σειρές σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς οργάνων [44]. Αρκετές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι το επίπεδο έκφρασης του mRNA της survivin όγκου θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός προγνωστικός και βιολογικός δείκτης για ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου [45] – [48]. Rosato et al αποκάλυψε ότι survivin έκφρασης μπορεί να θεωρηθεί ως προγνωστικός παράγοντας μόνο σε καρκινώματα πλακωδών κυττάρων, αλλά όχι σε αδενοκαρκινώματα του οισοφάγου [49]. Ως εκ τούτου, η έλλειψη σύνδεσης μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και του οισοφάγου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να οφείλεται σε έλλειψη επαρκούς αριθμού επιλέξιμων μελετών και την επίδραση των διαφορετικών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου survivin και του οισοφάγου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα και τη χώρα, τα αποτελέσματα διαπίστωσε ότι survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός ως παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του GIT τόσο μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμών, και συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο μεταξύ των Κινέζων, ελληνικής και ινδικής πληθυσμών, αλλά όχι σε Βραζιλίας πληθυσμούς. Οι λόγοι για τις ποικίλες αποτελέσματα μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορές στο γενετικό υπόβαθρο και περιβάλλοντα, διαφορετικά κριτήρια αντιστοίχισης και προκαταλήψεις επιλογής.

Στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας του τρέχοντος μετα-ανάλυση, ορισμένοι περιορισμοί πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος εξακολουθεί να είναι σχετικά μικρή και δεν μπορεί να παρέχει επαρκή στατιστική δύναμη να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT. Δεύτερον, η μεροληψία της επιλογής μπορεί να υπάρχει λόγω των διαφορών στην πηγή μάρτυρες ή σε δείγματα ανίχνευσης. Τρίτον, μας μετα-ανάλυση βασίστηκε σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις ΕΑΠ, διότι δεν είναι όλα δημοσιευθεί παρουσιάζονται προσαρμοσμένη ΕΑΠ και αν το έκαναν, οι ΕΑΠ δεν προσαρμόστηκαν από τους ίδιους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως η εθνικότητα, η ηλικία, το φύλο, γεωγραφική κατανομή, κ.λπ. Παρ ‘όλα αυτά, αναγνωρίζεται ευρέως ότι πολλοί άλλοι παράγοντες, όπως η γονιδιακή-γονίδιο ή αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο καρκίνου GIT. Επιπλέον, η παρούσα μετα-ανάλυση περιλαμβάνει επίσης τις περισσότερες από τις μελέτες από πληθυσμούς της Ασίας, η οποία δεν μπορεί να παρέχει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία της ετερογένειας με την εθνικότητα. Τέλος, αν και όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι της κάθε μελέτης ήταν σαφώς καθορισμένα με παρόμοια κριτήρια ένταξης, μπορεί να υπάρχουν και άλλοι πιθανοί παράγοντες που δεν ελήφθησαν υπόψη το γεγονός ότι μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα μας.

Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μας μετα-ανάλυση εξακολουθεί να έχει κάποια πλεονεκτήματα. Ο ειδικότερος στόχος της μελέτης αυτής είναι η ενημέρωση των προηγούμενων μετα-αναλύσεις και να επικεντρωθεί στην συσχέτιση μεταξύ survivin -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του GIT. Σε αντίθεση με προηγούμενες μετα-αναλύσεις, διαπιστώνουμε ότι survivin 31G & gt? C πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού και του παχέος εντέρου. Αξίζει να αναφέρουμε ότι έχουμε δημιουργήσει μια αποτελεσματική και αποδοτική στρατηγική αναζήτησης βασίζεται σε πρόγραμμα με τη βοήθεια υπολογιστή και χειροκίνητη αναζήτηση για να βρείτε όλες τις πιθανές και επιλέξιμες μελέτες. Μέσα από αυτή τη στρατηγική αναζήτησης, η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση εκπλήρωσε τα κριτήρια επιλογής μας. Επιπλέον, ρητή μέθοδοι για την επιλογή σπουδών, εξόρυξη δεδομένων και η ανάλυση των δεδομένων ήταν καλά σχεδιασμένη πριν από την έναρξη των υπολογισμών. Τελευταίο αλλά όχι ασήμαντο, δεν υπήρχαν ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση και η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι τα αποτελέσματα είναι στατιστικά ισχυρή

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι survivin 31G & gt?. C πολυμορφισμός μπορεί είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του GIT, ιδίως μεταξύ των γαστρικών και του παχέος εντέρου. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες προκειμένου να δικαιολογήσουν και να επικυρώνει τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου survivin, άλλα πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του GIT.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Συμπλήρωμα S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0054081.s001

(DOC)

Συμπλήρωμα S2.

Τροποποιημένα συστήματα βαθμολογίας ποιότητας STROBE.

doi: 10.1371 /journal.pone.0054081.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να αναγνωρίσουμε τις χρήσιμες παρατηρήσεις σχετικά με αυτό το χαρτί που έλαβε από αναθεωρητές και ο Δρ Jiali Liu (Τμήμα Ογκολογίας, Το έκτο Ενταγμένο Νοσοκομείο Κεντρική Νότια Πανεπιστήμιο). Ευχαριστούμε όλους τους συναδέλφους μας που εργάζονται στο Τμήμα Ογκολογίας, της τέταρτης συνδεδεμένες νοσοκομείο της Κίνας Ιατρικού Πανεπιστημίου.