Αφηρημένο

Ιστορικό

Poly (ADP-ριβόζη) πολυμεράσης-1 (PARP-1) παίζει κρίσιμο ρόλοι στην ανίχνευση και επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA, όπως επίσης και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και του θανάτου. Πολυάριθμες μελέτες έχουν εξετάσει τις ενώσεις μεταξύ των

PARP1

Val762Ala (rs1136410 Τ & gt? C) πολυμορφισμού και του καρκίνου ευαισθησία? Παρ ‘όλα αυτά, τα ευρήματα από διάφορες ερευνητικές ομάδες παραμένουν αμφιλεγόμενα.

Μέθοδοι

Ψάξαμε λογοτεχνίες από MEDLINE, EMBASE και ΜΟΕ που σχετίζονται με αυτές τις ενώσεις, και στη συνέχεια υπολογίζεται συγκεντρώνονται αναλογία πιθανοτήτων (OR) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με τη χρήση τυχαίων δράσεων μοντέλο. Η ανάλυση ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP) χρησιμοποιήθηκε για να επιβεβαιώσει την εγκυρότητα των σημαντικών ευρημάτων. Επιπλέον, πιθανές επιπτώσεις της rs1136410 παραλλαγές στο

PARP1

έκφρασης mRNA αναλύθηκαν για τρεις εθνότητες, συνδυάζοντας στοιχεία από HapMap (γονότυπος) και SNPexp (έκφραση mRNA).

Αποτελέσματα

η τελική μετα-ανάλυση που ενσωματώνεται 43 μελέτες, που αποτελείται από 17.351 περιπτώσεις και 22.401 ελέγχους. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας δεν δείχνουν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ παραλλαγή Ala (Ala /Ala ή ΑΙβ /Val γονότυπος) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, περαιτέρω ανάλυση διαστρωμάτωσης έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου (Ala /Ala εναντίον Val /Val: OR = 1.56, 95% CI = 1,01 – 2,42, Ala /Val εναντίον Val /Val: OR = 1.34, 95% CI = 1,14 – 1,58, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.41, 95% CI = 1,21 – 1,65 και Ala εναντίον Val: OR = 1,29, 95% CI = 1,07 – 1,55). Αντίθετα, μειωμένο κίνδυνο για όγκο του εγκεφάλου (Ala /Val εναντίον Val /Val: OR = 0.77, 95% CI = 0,68 – 0,87, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.77, 95% CI = 0,68 – 0,87 και Ala εναντίον Val : OR = 0,82, 95% CI = 0,74 – 0,91). Επιπλέον, βρήκαμε ότι οι μεταφορείς Ala είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σε όλα τα μοντέλα για τους Ασιάτες. στοιχεία έκφρασης mRNA μας παρείχε περαιτέρω βιολογικά στοιχεία για να εδραιώσει αυτή τη διαπίστωση.

Συμπεράσματα

Παρά ορισμένους περιορισμούς, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ του

PAPR1

Val762Ala και καρκίνο ευαισθησία στο γαστρικό καρκίνο, όγκο στον εγκέφαλο και Ασίας υποομάδες

Παράθεση:. Hua RX, Li HP, Liang YB, Zhu JH, Zhang Β, Ye S, et al. (2014) σύνδεσης μεταξύ της

PARP1

Val762Ala Πολυμορφισμός και καρκίνος του κινδύνου: Τα στοιχεία από 43 μελέτες. PLoS ONE 9 (1): e87057. doi: 10.1371 /journal.pone.0087057

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 24 Οκτωβρίου 2013? Αποδεκτές: 18η, Δεκεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 28 Ιανουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Hua et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Ίδρυμα Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ (Αρ 2012B031800501) και Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ (Αρ S2012010008827 και Νο S2011010005282). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η παγκόσμια άχθους του καρκίνου συνεχίζει να αυξάνεται, κυρίως λόγω της γήρανσης και την ανάπτυξη των πληθυσμών σε όλο τον κόσμο, που προκαλούν καρκίνο συμπεριφορές, όπως της ρύπανσης του περιβάλλοντος κάπνισμα και το ποτό, καθώς και. Ως αποτέλεσμα, ο καρκίνος έχει αναγνωριστεί ως ένα από τα κορυφαία αιτία θανάτου παγκοσμίως τώρα. Σύμφωνα με την εκτίμηση του GLOBOCAN, περίπου 12,7 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 7,6 εκατομμύρια θάνατοι από καρκίνο είχε συμβεί το 2008. Είναι αξιοσημείωτο ότι περίπου το 56% των νέων περιπτώσεων και το 63% των θανάτων πραγματοποιήθηκε στις οικονομικά αναπτυσσόμενες χώρες [1]. Η επιβίωση του καρκίνου τείνει να είναι πιο φτωχές στις αναπτυσσόμενες χώρες σε σχέση με τις ανεπτυγμένες χώρες, πιθανότατα λόγω προχωρημένο στάδιο κατά τη διάγνωση σε συνδυασμό με την περιορισμένη πρόσβαση σε έγκαιρη και καθιερωμένη θεραπεία. Η επιβάρυνση του καρκίνου μπορεί να μειωθεί σε μεγάλο βαθμό μέσω της εφαρμογής της έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας, τον έλεγχο του καπνού, χορήγηση του εμβολίου, πιο υγιή διαιτητική πρόσληψη και ούτω καθεξής [2]. Ο καρκίνος μπορεί να ξεκινήσει από βλάβη του DNA που προκαλείται από την έκθεση σε μια ποικιλία περιβαλλοντικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των UV, ιονίζουσα ακτινοβολία, γονοτοξικές χημικά και προϊόντα που προέρχονται από την οξειδωτική αναπνοή, καθώς και τα προϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων που μπορούν να προκαλέσουν αλλοιώσεις δομή του DNA. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου είναι σχετικά χαμηλό, δεδομένου ότι οι άνθρωποι έχουν αναπτύξει μια σειρά από συστήματα επιδιόρθωσης του DNA για τη διασφάλιση της ακεραιότητας του γονιδιώματος από την επισκευή επιβλαβείς βλάβη του DNA. Ως εκ τούτου, η ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της σταθερότητας και ακεραιότητας του ανθρώπινου γονιδιώματος [3].

Στους ανθρώπους, υπάρχουν τουλάχιστον τέσσερα μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA, που αποτελείται από πάνω από 130 γονίδια. Μία από της οδού τεσσάρων οδών, επισκευή βάσης εκτομή (BER), είναι υπεύθυνη για την επισκευή του κατεστραμμένου DNA που προκύπτει από την έκθεση σε διάφορες ενδογενείς και εξωγενείς καρκινογόνες ουσίες. Αυτό το μονοπάτι αφαιρεί κυρίως εσφαλμένη και κατεστραμμένα βάσεις, και μπορεί να αφαιρέσει ειδικά μετουσιωμένο, οξειδωμένα, ή να μειωθούν οι μεταβολές ενός ζεύγους βάσεως [4]. Εχει επαληθευθεί ότι πολλές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στο μονοπάτι BER, ένα από τα οποία είναι το πολυ (ΑΟΡ-ριβόζη) πολυμεράσης μέλος της οικογένειας 1 (PARP1) που είναι επίσης γνωστή ως διφωσφορικής αδενοσίνης ριβοζυλο τρανσφεράση (ADPRT) [5].

Ο

PARP1

γονίδιο έγκειται στο χρωμόσωμα 1q41-ερ.42, το οποίο κωδικοποιεί ένα 113 KDa δακτύλου ψευδαργύρου δέσμευσης πρωτεΐνης-πολυ (ADP ριβοζυλο) τρανσφεράσης DNA, το οποίο μπορεί να τροποποιήσει διάφορες πυρηνικές πρωτεΐνες από πολυ (ADP-ριβοσυλ) ation [6]. Γενετικές παραλλαγές σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να ρυθμίζουν την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA να οδηγήσει σε συσσώρευση της βλάβης του DNA, κατά συνέπεια οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ή ανεξέλεγκτη κυτταρική αύξηση και τον καρκίνο [7]. Υπάρχουν τουλάχιστον 1287 ανέφεραν πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

PARP1

γονίδιο, συμπεριλαμβανομένων 202 κωδικοποίησης περιοχής πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (cSNPs). Μεταξύ όλων των cSNPs του

PARP1

γονιδίου, ένα από τα πιο ερευνηθεί SNP είναι Val762Ala πολυμορφισμός (rs1136410 Τ & gt? C) με μικρές συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0,05. Η ίδια η SNP βρίσκεται στην έκτη έλικα της καταλυτικής περιοχής, και μπορεί να προκαλέσει Val σε υποκατάσταση αμινοξέος Ala στο κωδικόνιο 762 του εξονίου 17. Προηγούμενες μελέτες απέδειξαν ότι η

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός σχετιζόταν με λειτουργική αλλοίωση του PARP1, και το αλληλόμορφο Ala θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά την πολυ (ADP-ριβοσυλ) δραστηριότητες ation του PARP1 σε ένα αλληλόμορφο δοσολογία με τρόπο που εξαρτάται [7]. Μέχρι σήμερα, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και τον κίνδυνο Caner [7] – [45]? Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Οι διαφορές μεταξύ των μελετών μπορεί να αποδοθεί στα γεγονότα ότι το μέγεθος του δείγματος σε κάθε δημοσίευση ήταν πιθανώς σχετικά μικρή, και ότι τα συμπεράσματα θα μπορούσαν να έχουν συνταχθεί από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε την παρούσα ενημερωμένο μετα-ανάλυση με την προσθήκη πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με τέτοια ένωση για την περαιτέρω διαλεύκανση του ρόλου του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμού της ευαισθησίας του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης

Ψάξαμε πρώτη λογοτεχνίες από MEDLINE και EMBASE χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους «

PARP

ή

PARP1

ή

PARP-1

ή

πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμεράσης 1

ή

ADPRT

ή

ADPRT1

ή

ADPRT 1

«? «Πολυμορφισμός ή παραλλαγή ή παραλλαγή»? «Καρκίνο ή καρκίνωμα ή όγκο ή νεοπλασία» (η τελευταία ενημέρωση αναζήτησης στις 28 Ιουλίου 2013). Ψάξαμε και δημοσιεύσεις συντάχθηκε στην κινέζικη γλώσσα από την κινεζική Βιοϊατρικής (ΜΟΕ) βάση δεδομένων (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (από το 1978), χρησιμοποιώντας τους συνδυασμούς όρους «

PARP1

«, «πολυμορφισμός »και« καρκίνο »στα κινέζικα για να επεκτείνετε την κάλυψη της τρέχουσας μελέτης μας. Πρόσθετες σχετικές μελέτες στη βιβλιογραφία, όπως άρθρα ανασκόπησης, αρχικές μελέτες είχαν επίσης χειροκίνητα αναζήτηση. Συμπεριλάβαμε μόνο μελέτες με πλήρη κείμενα διαθέσιμα. Μόνο η τελευταία μελέτη ή μελέτες με το μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος είχαν συμπεριληφθεί στην τελική μας μετα-ανάλυση για να αποφευχθεί η αλληλοεπικάλυψη των δεδομένων.

Κριτήρια επιλογής και αποκλεισμού

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια : αξιολογεί τη σχέση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου? σχεδιασμός της μελέτης ασθενών-μαρτύρων? επαρκείς πληροφορίες για την εκτίμηση των λόγων πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ)? ανεξάρτητη από άλλες μελέτες? γραμμένο στα αγγλικά ή στα κινέζικα? Επιπλέον, οι συχνότητες γονοτύπου δεδομένα στους ελέγχους για Val762Ala αναχώρηση από Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) χωρίς περαιτέρω στοιχεία από άλλους SNPs αποκλείστηκαν στην τελική μας ανάλυση.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς ( Rui-Xi Hua και He-Ping Li) εξάγεται ανεξάρτητα τις ακόλουθες πληροφορίες από κάθε μελέτη: επώνυμο των πρώτων συγγραφέων, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, την πηγή του ελέγχου, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, το συνολικό αριθμό των κρουσμάτων και των ελέγχων , ο αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων με τους γονότυπους Val /Val, Val /Ala και Ala /Ala για

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό, τα ανήλικα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF),

P

αξία για HWE, και διαφωνία επιλύθηκε από συζητήσεις με τις δύο αυτές συγγραφέας μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικές φυλετικές καταβάσεις, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε εθνοτική ομάδα (χαρακτηριστεί ως Ασίας ή του Καυκάσου ή της Αφρικής).

γονότυπου και του γονιδίου συσχέτιση της έκφρασης ανάλυση

Η έκφραση του γονότυπου και του mRNA επίπεδα δεδομένων για

PARP1

Val762Ala (rs1136410 Τ & gt? C) ήταν διαθέσιμα από το HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) και SNPexp (http: //app3.titan.uio. Όχι /biotools /tool.php app = snpexp), αντιστοίχως, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [46] – [50]. Τα δεδομένα γονότυπου για

PARP1

Val762Ala ανακτήθηκαν από τη φάση ΙΙ απελευθέρωση 23 σετ HapMap δεδομένων, τα οποία αποτελούνται συνολικά 3.960.000 SNP γονοτύπων που προέρχεται από 270 άτομα από τις τρεις εθνότητες. Τα στοιχεία έκφρασης mRNA ελήφθησαν εκτελώντας συστοιχίες έκφρασης γονιδιώματος κλίμακα για EBV μετασχηματισμένες λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές που προέρχονται από τις ίδιες 270 άτομα.

Στατιστικές μέθοδοι

Οι συσχετίσεις μεταξύ των

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου αξιολογήθηκαν από αργού ΕΑΠ και των αντίστοιχων επιπέδου 95% για κάθε μελέτη. Συγκεντρωτικά ΕΑΠ και 95% ΚΠ για

PARP1

Val762Ala υπολογίστηκαν σύμφωνα με ομόζυγο μοντέλο (Ala /Ala εναντίον Val /Val), ετερόζυγο μοντέλο (Val /Ala εναντίον Val /Val), υπολειπόμενο μοντέλο [Ala /Ala εναντίον (Val /Ala & amp? Val /Val)], κυρίαρχο μοντέλο [(Val /Ala & amp? Ala /Ala). έναντι Val /Val], και αλληλόμορφο σύγκριση (Ala εναντίον Val)

καλοσύνη-of-fit chi-square test διεξήχθη για να ελέγξετε απόκλιση από HWE και

P

αξία μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Chi τετράγωνο που βασίζεται Q-test χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ομοιογένεια των μελετών. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [51] επιλέχθηκε όταν οι μελέτες ήταν ομοιογενές (με

P

& gt? 0,10 για τη δοκιμή Q)? Αλλιώς, τυχαίων δράσεων μοντέλο (η μέθοδος Dersimonian και Laird) εγκρίθηκε [52]. Ετερογένεια δοκιμάστηκε επίσης από το

2

στατιστικό στοιχείο, με 0% υποδεικνύει καμία παρατηρούμενη ετερογένεια, και μεγαλύτερες τιμές δείχνουν αυξήσεις στην ετερογένεια [53]. αναλύσεις των υποομάδων έγιναν ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα και την πηγή του ελέγχου. Τυπικό σφάλμα του log (OR) για κάθε μελέτη συναρτήσει του log (ή) για να αξιολογηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία εκτιμήθηκε από δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [54]. Αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν αποκλείοντας κάθε έρευνα ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των συγκεντρωτικές εκτιμήσεις και των αντίστοιχων επιπέδου 95% για να προσδιοριστεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την περίληψη εκτίμηση. Οι διαφορές στα επίπεδα έκφρασης του mRNA μεταξύ των γονότυπων ελέγχθηκαν από ένας τρόπος ANOVA, και οι τάσεις επίπεδο έκφρασης του mRNA μεταξύ των γονότυπων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας γενικό γραμμικό μοντέλο.

Για την αποφυγή ψευδώς θετικών ευρημάτων, η ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητας (FPRP ) αξίες και στατιστική δυνάμεις επίσης υπολογίζεται για όλα τα σημαντικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν στη σημερινή μετα-ανάλυση [55] – [57]. τιμές FPRP με την προηγούμενη πιθανότητες των 0,25, 0,1, 0,01, 0,001 και 0,0001 ελήφθησαν, με την αξία FPRP & lt? 0,2 θεωρείται αξιοσημείωτο. Όλα τα στατιστικά στοιχεία διεξήχθησαν με τη χρήση STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) και SAS έκδοση 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων, και

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε σημαντική

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, συνολικά 282 δημοσιεύσεις αταξινόμητους από MEDLINE και EMBASE, και οκτώ συμπληρωματικές μελέτες από τη βάση δεδομένων CBM. Μετά περιλήψεις και τα κείμενα αξιολόγησης, μόνο 46 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια του αργού ένταξης και υποβλήθηκαν σε περαιτέρω αξιολόγηση. Από αυτούς, τέσσερις μελέτες [58] – [60] αποκλείστηκαν για καλύπτεται από άλλες μελέτες. Η κατανομή γονότυπος του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμού στους ελέγχους ήταν σε συμμόρφωση με HWE, εκτός από τις οκτώ μελέτες [13], [19], [34], [37], [41], [61] – [63]. Για να αυξήσετε το μέγεθος του δείγματος και την ελαχιστοποίηση του μεροληψία επιλογής, πέντε από αυτές τις μελέτες [13], [19], [34], [37], [41], είχαν ενσωματωθεί στην τελική μας ανάλυση, επειδή οι κατανομές γονότυπου των άλλων γονιδίων (π.χ.,

ΧΚΧΧ1

ή

ΑΠΕ

) στους ελέγχους των μελετών αυτών ήταν σύμφωνα με HWE. Υπόλοιπο μελέτες [61] – [64], τη διερεύνηση αποκλειστικά Val762Ala πολυμορφισμός, αποκλείστηκαν από συγκεντρωτική ανάλυση, λόγω της απουσίας περαιτέρω στοιχεία για να επιβεβαιώσει το κύρος της δειγματοληψίας τους. Τέλος, μόνο το 39 δημοσιεύσεις συμπεριλήφθηκαν για τη μετα-ανάλυση (Πίνακας 1).

Η

Οι μελέτες συμπεριλαμβανομένων των πολλαπλών εθνοτήτων [7], [22] ή πολλούς τύπους καρκίνων [27] θεωρήθηκαν ως πολλαπλές μελέτες. Η μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τον Ye et al. [32] έδειξε μόνο εκτιμήσεις στο κυρίαρχο μοντέλο, χωρίς να παρουσιάζει γονότυπο μετράνε ξεχωριστά. Συνολικά, σε αυτήν την ενημερωμένη μετα-ανάλυση διερευνά τη σχέση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, συμπεριλήφθηκαν 43 μελέτες με συνολικό αριθμό 17.351 περιπτώσεις και 22401 ελέγχων. Από αυτές τις 43 μελέτες, το μέγεθος των δειγμάτων κυμάνθηκε 50-1736 για τις περιπτώσεις ενώ ποικίλες 72 έως 1935 για τους ελέγχους. Η τελική μετα-ανάλυση αποτελείτο από έξι μελέτες επικεντρώθηκαν στον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο του εγκεφάλου, πέντε μελέτες για γαστρικό καρκίνο, τέσσερις μελέτες σχετικά με τον ορθοκολικό καρκίνο, τρεις μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη, καρκίνο της ουροδόχου κύστης και του μελανώματος, οι άλλοι με όχι περισσότερες από δύο μελέτες. Στην διάρκεια της εθνικότητας, 18 μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ των Ασιατών, 23 μελέτες μεταξύ των Καυκασίων και δύο μελέτες μεταξύ των Αφρικανών. Από τις μελέτες αυτές, 10 ήταν βασισμένη στον πληθυσμό, 32 ήταν το νοσοκομείο με βάση και μόνο το ένα ήταν οικογενειακή βάση.

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Διαπιστώθηκε ότι δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ομόζυγη μοντέλο: OR = 1.10, 95% CI = 0,96 – 1,25? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1,04, 95% CI = 0,96 – 1,12, υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,07, 95% CI = 0,95-1,20, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.05, 95% CI = 0,97 – 1,14, και αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 1,04, 95% CI = 0,98 – 1,11) (Πίνακας 2). Στο διαστρωμάτωση αναλύσεις από τύπους καρκίνου, ο πολυμορφισμός βρέθηκε να είναι στατιστικά σχετίζεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (ομόζυγη μοντέλο: OR = 1.56, 95% CI = 1,01 – 2,42? Ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1.34, 95% CI = 1,14 – 1,58, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.41, 95% CI = 1,21 – 1,65, και αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 1,29, 95% CI = 1,07 – 1,55), αλλά ο κίνδυνος μείωσης των όγκων του εγκεφάλου (ετερόζυγο μοντέλο: OR = 0,77, 95% CI = 0,68 – 0,87, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.77, 95% CI = 0,68 – 0,87, και αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 0,82, 95% CI = 0,74 – 0,91). Διαστρωμάτωση αναλύσεις από την εθνικότητα διευκρινιστεί ότι οι φορείς Ala μεταξύ Ασιάτες έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε όλες τις γενετική μοντέλα (ομόζυγη μοντέλο: OR = 1,23, 95% CI = 1,05 – 1,44? Ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1,13, 95% CI = 1,05 -1.22, υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.14, 95% CI = 1.00-1.30, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.16, 95% CI = 01.07 με 01.26, και αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 1.12, 95% CI = 01.04 – 01.20). Ωστόσο, διαστρωμάτωση αναλύσεις από την πηγή των ελέγχων δεν παρείχαν ενδείξεις για σημαντική συσχέτιση της Val762Ala με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Η

Για την επικύρωση των αποτελεσμάτων, οι τιμές FPRP σε διαφορετικά επίπεδα πριν πιθανότητα υπολογίστηκαν για σημαντικά ευρήματα και φαίνεται στο Πίνακας 3. για μια εκ των προτέρων πιθανότητα 0,01, αξίας FPRP ήταν λιγότερο από 20%, στατιστική ισχύ ήταν 0.980 και η αξία FPRP ήταν 0,046 για ετερόζυγο μοντέλο? στατιστική ισχύς ήταν 0.831 και η αξία FPRP ήταν 0,002 για το κυρίαρχο μοντέλο για καρκίνο του στομάχου, και στατιστική ισχύς ήταν 0.987 και η αξία FPRP ήταν 0,003 για ετερόζυγο μοντέλο? στατιστική ισχύς ήταν 0,991 και η αξία FPRP ήταν 0,002 για το κυρίαρχο μοντέλο και στατιστική δύναμη ήταν 1.000, αξίας FPRP ήταν 0.014 για το αλληλόμορφο τη σύγκριση των όγκων του εγκεφάλου. Θετικές συσχετίσεις με το γονότυπο Ala /Ala παρατηρήθηκαν στις υποομάδες για Ασιάτες σε ετερόζυγη (FPRP = 0.090) και κυρίαρχα μοντέλα (FPRP = 0,043). Μεγαλύτερες τιμές FPRP παρατηρήθηκαν για άλλα σημαντικά ευρήματα.

Η

Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του mRNA και γονότυπους

Οι πιθανές επιδράσεις των

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμού στην έκφραση του mRNA επίπεδα

PARP1

γονιδίου είχαν διερευνηθεί μεταξύ των τριών εθνοτικών ομάδων. Ala παραλλαγές ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα έκφρασης του mRNA για

PARP1

γονιδίου μεταξύ Ασιάτες (ετερόζυγη:

P

= 0,025 και κυρίαρχη:

P

= 0,030), αλλά τέτοια αποτελέσματα δεν βρέθηκαν για τους Καυκάσιους ή τους Αφρικανούς (Πίνακας 4).

η

η ετερογένεια και αναλύσεις ευαισθησίας

Ουσιαστική μεταξύ μελέτη παρατηρήθηκαν ετερογένειας, ενώ τον υπολογισμό εκτίμηση κινδύνου για τη συσχέτιση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ομόζυγη μοντέλο:

P

& lt? 0.001,

I

2 = 50,4%? ετερόζυγο μοντέλο:

P

& lt? 0.001,

I

2 = 56,2%? υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0,002,

I

2 = 43,9%? κυρίαρχο μοντέλο :

P

& lt? 0.001,

I

2 = 63,0% και αλληλόμορφο σύγκριση:

P

& lt? 0.001,

I

2 = 68,4%). Ως εκ τούτου, τυχαίων δράσεων μοντέλο επιλέχθηκε για να δημιουργούνται ευρύτερα ΠΙ για όλα τα μοντέλα της γενετικής. Επιπλέον, η άδεια-one-out αναλύσεις ευαισθησίας έδειξαν ότι δεν υπήρχε καμία μελέτη που θα μπορούσε να αλλάξει τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ προφανώς (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

προκατάληψη Δημοσίευση

Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη φαίνεται ασυμμετρία και δοκιμή του Egger για

PARP1

Val762Ala πρότεινε ότι δεν υπήρχε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση στο σημερινό μετα-ανάλυση (ομόζυγη μοντέλο:

P

= 0,463, ετερόζυγο μοντέλο:

P

= 0.367, υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0,603, κυρίαρχο μοντέλο:

P

= 0.319, και αλληλόμορφο σύγκριση:.

P

= 0.660)

Συζήτηση

Σε αυτό το ενημερωμένο μετα-ανάλυση 43 μελετών με 17.351 περιπτώσεις και 22401 ελέγχων, συγκεντρωτική ανάλυση δεν αποφέρει σημαντική συσχέτιση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω στρωματοποιημένη αναλύσεις αποκάλυψαν ότι αυτός ο πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου, αλλά μειωμένο κίνδυνο εγκεφαλικού όγκου. αποτελέσματα υπήρχαν περαιτέρω επικυρωθεί από την ανάλυση FPRP. Επιπλέον, η συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων για τη συσχέτιση μεταξύ Ala παραλλαγές (Ala /Ala ή ΑΙβ /Val γονότυπος) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των Ασιατών. Είναι ενδιαφέρον, διαπιστώθηκε επίσης ότι

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός επηρεάζεται σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της

PARP1

γονίδιο στους Ασιάτες, αλλά όχι στους Καυκάσιους ή τους Αφρικανούς, το οποίο θα μπορούσε να βοηθήσει να εξηγήσει τα ευρήματα μας ότι η σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου βρέθηκε μόνο στους Ασιάτες.

Όπως μέχρι τώρα, υπήρχαν μόνο δύο μετα-αναλύσεις έχουν διερευνάται ο ρόλος του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό στη συνολική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [65], [66]. Για το καλύτερο της γνώσης μας, με την ένταξη των 15 επιπλέον μελέτες που απουσίαζαν στις δύο προηγούμενες μετα-ανάλυση, η σημερινή μετα-ανάλυση είναι η πιο ολοκληρωμένη μελέτη που αξιολόγησε τη συσχέτιση των

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμού με συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Σύμφωνα με το εύρημα μας, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε ένα μετα-ανάλυση από τους Υυ et al. [65], το οποίο συμπεριλαμβάνει 21 μελέτες με συνολικά 12.027 περιπτώσεις και 14.106 ελέγχους. Οι στρωματοποιημένη αναλύσεις έδειξαν ότι το αλληλόμορφο Ala σχετίστηκε με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των Ασιατών, αλλά υπάρχει κίνδυνος μείωσης μεταξύ των Καυκασίων, για τον κίνδυνο γλοιώματος ειδικότερα. Ομοίως, η άλλη μετα-ανάλυση 28 δημοσιεύσεις με 13.745 ασθενείς και 16.947 έλεγχοι πρότεινε αυτός ο πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, εκτός από το κινεζικό πληθυσμό [66]. Ένα από τα πλεονεκτήματα της τρέχουσας μετα-ανάλυσης ήταν ότι η ανάλυση FPRP διεξήχθη για να αποκλείουν την πιθανότητα ψευδών θετικών αποτελεσμάτων. Είναι σημαντικό να διεξάγει ανάλυση FPRP για τον υπολογισμό των στατιστικών δύναμη και την ευκαιρία να είναι ψευδώς θετικά ευρήματα, ειδικά όταν το μέγεθος του δείγματος στην στρώματα δεν είναι αρκετά μεγάλο, για ορισμένα ευρήματα μπορεί να είναι ψευδώς θετικές λόγω του μειωμένου μεγέθους του δείγματος, καθώς και αδύνατη συσχέτιση σε ορισμένες υποομάδες, οι οποίες χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση σε μεγαλύτερες έρευνες. ανάλυση FPRP εξασφάλισε ότι αυτή η συσχέτιση του πολυμορφισμού με αυξημένο κίνδυνο για τους Ασιάτες, καρκίνο του στομάχου, και μειωμένο κίνδυνο εγκεφαλικού όγκου πράγματι υπήρχε στα ετερόζυγα και κυρίαρχα μοντέλα.

Στο σημερινό μετα-ανάλυση, η

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός φάνηκε να ασκούν αντίθετα αποτελέσματα σχετικά με τους κινδύνους του στομάχου και του εγκεφάλου καρκίνο. Παραμένει ασαφές αν η

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός επηρεάζει τον κίνδυνο καρκίνου μέσα από το ίδιο βιολογικό μηχανισμό σε διάφορους τύπους καρκίνου ή εθνοτικής ομάδας. Παρ ‘όλα αυτά, ήταν αξιοσημείωτο ότι τα συγκρουόμενα αποτελέσματα σε γαστρικό και τον εγκέφαλο τους κινδύνους του καρκίνου προέρχονται από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Μελέτες για όγκο του εγκεφάλου πραγματοποιήθηκαν αποκλειστικά από Καυκάσιους. Αντίθετα, όλες οι μελέτες για καρκίνο του στομάχου ήταν από τους Ασιάτες. Παρ ‘όλα αυτά, μερικά στοιχεία έδειχναν τις διαφορικές ρόλους

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός μπορεί να παίξει στην Ασιατών και Καυκάσιων. Πρώτον, οι συχνότητες της έλασσον αλληλόμορφο του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός μεταξύ των ελέγχων ήταν περίπου 0.423 και 0.166 για Ασιατών και Καυκάσιων, αντίστοιχα [65]. Η διαφορά στην MAF του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός μεταξύ εθνότητας μπορεί ελαφρώς να ρίξει φως σχετικά με την παρατήρηση ότι αυτός ο πολυμορφισμός ρυθμίζει διαφορετικά την ευαισθησία του καρκίνου μεταξύ Ασιατών και Καυκάσιων. Η προστατευτική δράση του

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμού στον κίνδυνο για καρκίνο του εγκεφάλου σε Καυκάσιος μπορεί να σχετίζεται σχετική συχνότητα υψηλότερη Val (Τ) αλληλόμορφο σε αυτή την εθνική ομάδα. Δεύτερον, διαπιστώσαμε ότι

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός μεταβληθεί σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της

PARP1

γονιδίων σε Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους ή τους Αφρικανούς. Η

PARP1

762Ala (C) αλληλόμορφο μπορεί να μειώσει σημαντικά την πολυ (ADP-ριβο-SYL) δραστηριότητα δράση σε δόση-εξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, αλλοίωση στην καταλυτική περιοχή του Ala αλληλομόρφου μπορεί να εξασθενίσει την ενζυματική δραστηριότητα [7].

Ο

PARP1

γονίδιο κωδικοποιεί μια 113 KDa DNA-πρωτεΐνης συνδέσεως ADPRT /ενζύμου PARP1. Το ένζυμο PARP1 διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην ΚΑΚ μονοπάτι μέσα από την ανίχνευση των διαλειμμάτων κλώνου του DNA και πολυ (ADP-ριβοσυλικό) ίωση των πυρηνικών πρωτεϊνών αποδέκτη υπεύθυνη για τα προγράμματα επιδιόρθωσης του DNA ή /και απόφαση της απόπτωσης [67]. Επίσης, συμμετέχει σε σηματοδότηση βλάβη του DNA, DNA ανασυνδυασμού, γονιδιωματική σταθερότητα, και την μεταγραφική ρύθμιση των γονιδίων καταστολής όγκου (π.χ., ρ53) [68], [69]. Ως εκ τούτου, οι γενετικές παραλλαγές σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που μπορούν να διαμορφώσουν την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να συνεισφέρει στην ευαισθησία του καρκίνου. Ο πολυμορφισμός Val762Ala βρίσκεται εντός της καταλυτικής περιοχής COOH-τερματικό συνδέεται με ανεπαρκή πολυ (ADP-ριβοσυλικό) δραστηριότητα ation, η οποία μπορεί να εμποδίσουν την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA της ΚΑΚ, και έτσι να προκαλέσει γονιδίωμα αστάθεια [7].

Προηγουμένως , μερικές έρευνες έδειξαν ότι η γενετική τροποποίηση της PARP1

Val762Ala μπορούν να διαμορφώσουν ευαισθησίας στον καρκίνο, και ότι η συχνότητα του γονότυπου Ala /Ala ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς σε σύγκριση με τους ελέγχους [7], [9], [ ,,,0],13], [24], [43] με μία εξαίρεση, κατά την οποία διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα της να είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς [21]. Παρ ‘όλα αυτά, η ένωση του Ala παραλλαγές και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου δεν επικυρώθηκε από άλλους [8], [10] – [12], [14] – [20], [22] – [38], [40] – [42] , [44], [45]. Σύμφωνα με τις περισσότερες από τις προηγούμενες μελέτες, η τρέχουσα μετα-ανάλυση δεν παρείχε αποδεικτικά στοιχεία ότι τα άτομα με Ala γονότυπο είχαν σημαντική αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου, σε σύγκριση με το γονότυπο Val /Val. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο του καρκίνου, το

PARP1

Ala γονότυπος ήταν σημαντικά σχετίζεται με καρκίνο του στομάχου και του όγκου του εγκεφάλου που μπορεί να αποδοθεί στην ιδιαιτερότητα του καρκίνου και το μέγεθος του δείγματος. Διαπιστώθηκε, επίσης, οι Ασιάτες είχαν ένα σχετικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου από τους Καυκάσιους που μπορεί να οφείλεται σε διαφορές εθνικότητας.

θα πρέπει να θεωρείται Αρκετοί περιορισμοί αυτής ενημερωμένο μετα-ανάλυση, αν και ενισχύθηκε με τη συμπερίληψη της πιο πρόσφατης δημοσίευση καθώς και μελέτες συντάχθηκε στην κινέζικη γλώσσα. Κατ ‘αρχάς, όταν όλες οι επιλέξιμες δεδομένα συγκεντρώθηκαν μαζί, σημαντικά ανομοιογένειες παρατηρήθηκαν σε όλες τις μελέτες. Τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Δεύτερον, η έλλειψη των αρχικών δεδομένων και την ένταξη της μόνο ένα SNP μπορεί να εμποδίσει την περαιτέρω αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος. Τρίτον, το μέγεθος του δείγματος των περισσότερων περιλαμβάνονται μελέτες είναι σχετικά μικρό (& lt? 500 για τις περιπτώσεις) εκτός από τις 11 μελέτες [9], [11] – [13], [16], [18], [19], [21] , [26], [31], [45]. Forth, τα αποτελέσματά μας προέκυψαν με βάση την αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Μια πιο ακριβής ανάλυση θα πρέπει να έχουν διεξαχθεί, εάν τα επιμέρους στοιχεία, όπως η ηλικία, το φύλο, τη φυλή, το κάπνισμα και το καθεστώς πόσιμο, πακέτα-έτη, και περιβαλλοντικούς παράγοντες ήταν διαθέσιμα. Τέλος, δεδομένου ότι διάφορες μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου εκδόθηκαν σε όλες τις μελέτες, διάφορα θέματα ποιοτικού ελέγχου και η μεροληψία του γονότυπου μπορεί να είναι αναπόφευκτη.

Σε γενικές γραμμές, αυτή η ενημερωμένη μετα-ανάλυση με την προσθήκη των δεκαπέντε τελευταίες δημοσιευμένες μελέτες μας επέτρεψε να παρέχει μια πιο ακριβή σε σχέση εκτίμηση του κινδύνου όσον αφορά τη σχέση μεταξύ

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο

PARP1

Val762Ala πολυμορφισμός μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου, τουλάχιστον στις ασιατικές ομάδα ή ορισμένους συγκεκριμένους τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματά μας έδειξαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου, αλλά μειώνουν τον κίνδυνο εγκεφαλικού όγκου για Ala φορείς, αναφέροντας αυτό το πολυμορφισμός μπορεί να ασκήσει διαφορετικά αποτελέσματα σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1 ..

doi: 10.1371 /journal.pone.0087057.s001

(DOC)