Αφηρημένο

Στόχος

Για να εξεταστεί μόνο πολυμορφισμός νουκλεοτιδίου (SNPs) σε

MUC 16

(CA125) και

MUC1

(CA15.3) σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και την επιβίωση.

Μέθοδοι

γονότυπος παραλλαγές βλαστική του

MUC 16

(rs2547065, rs1559168, rs12984471, rs2121133) και

MUC1

(rs2070803, rs4072037, rs1045253) χρησιμοποιώντας δείγματα που συλλέχθηκαν από 758 περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών και 788 ελέγχους που εγγράφονται στο New England υπόθεση-Control μελέτη μεταξύ 2003 και 2008. Υπολογίσαμε την ηλικία προσαρμοσμένο αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τον κίνδυνο της νόσου με τη χρήση άνευ όρων και polytomous λογιστικής παλινδρόμησης και της επικινδυνότητας αναλογίες (HR) για την επιβίωσή τους, χρησιμοποιώντας Cox αναλογίες αναλογικών κινδύνων. Σε ένα υποσύνολο των περιπτώσεων, συγκρίναμε log-κανονικοποιημένες τιμές CA125 με γονότυπο χρησιμοποιώντας γενικευμένα γραμμικά μοντέλα.

Αποτελέσματα

Θήκες ομόζυγο για την παραλλαγή αλληλόμορφου του

MUC 16

SNP, rs12984471 , είχε φτωχότερες συνολική επιβίωση (log-rank p = 0.03) και υψηλότερα επίπεδα CA125, ειδικά τις περιπτώσεις άνω των 65 ετών (p = 0.01). Για

MUC1

SNP, rs4072037, οι γυναίκες ομόζυγο για την παραλλαγή G είχε μια μη-σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για ορώδες επεμβατική τύπους, αλλά αυξημένο κίνδυνο ορώδες οριακά όγκοι, βλεννώδες οριακά και επεμβατικές όγκους, και ενδομητριοειδές όγκων. Οι γυναίκες με την παραλλαγή αλληλόμορφο του

MUC 16

SNP, rs2547065, ειδικά εκείνοι που ήταν ομοζυγώτες είχαν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών? αλλά η συσχέτιση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε σε ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων.

Συμπέρασμα

Αυτή η στοχευμένη οθόνη επτά πολυμορφισμών των

MUC 16

και

MUC1

γονίδια παρέλειψε να προσδιορίσει και επιβεβαιώστε συνέπειες για τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών συνολικά. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν συνέπειες της

MUC 16

rs12984471 στην επιβίωση και

MUC1

rs4072037 επί κίνδυνος για ιστολογική τύπους καρκίνου των ωοθηκών εκτός από την επεμβατική ορώδης. Περαιτέρω μελέτη είναι δικαιολογημένη

Παράθεση:. Ουίλιαμς KA, Terry KL, Tworoger SS, Vitonis AF, Τίτος LJ, Cramer DW (2014) πολυμορφισμοί του

MUC 16

(CA125) και

MUC1

(CA15.3) σε σχέση με καρκίνο των ωοθηκών κινδύνου και επιβίωσης. PLoS ONE 9 (2): e88334. doi: 10.1371 /journal.pone.0088334

Επιμέλεια: Surinder Κ Batra, Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 του Σεπτέμβρη 2013? Αποδεκτές: 6 Ιανουαρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 13 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Williams et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Εργασίας ήταν που υποστηρίζονται από τους αριθμούς επιχορήγηση NIH R01CA054419, P50CA105009, R01CA49449, R01CA67272, R01CA50383, UM1 CA176726 και P01CA87969? Υπουργείο Άμυνας αριθμό επιχορήγησης W81XWH-10-1-0280 και οι μελετητές της Ιατρικής Υπηρεσίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και του Τμήματος Μαιευτικής και Γυναικολογίας στο Νοσοκομείο Brigham and Women της. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

Οι δεμένοι ανθρώπινη βλεννών (MUC) είναι μια οικογένεια μεγάλη, βαριά γλυκοζυλιωμένη διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που έχουν ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών [1]. CA125, ή MUC 16, είναι η μεγαλύτερη γλυκοπρωτεΐνη της οικογένειας βλεννίνης, και εκφράζεται κανονικά στην επιθηλιακή επένδυση των διαφόρων ιστών, ιδιαίτερα δε του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος [1]. CA125 είναι αυξημένη στον ορό των περίπου 82% των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών και χρησιμοποιείται για να προβλέψει επανάληψη [2], [3]. CA15.3 ή MUC1, επίσης εκφράζεται σε επιθηλίου διαφόρων ιστών, εμφανίζουν ισχυρή έκφραση στον μαστικό αδένα και του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. CA15.3 είναι υπερ-εκφράζεται σε μια ευρεία ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μαστού και των ωοθηκών [1], [4]. Παρά το γεγονός ότι αυτές οι δύο βλεννίνες είναι περισσότερο γνωστή ως δείκτες όγκου, τα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να παίζει ένα ρόλο στη μετάσταση του καρκίνου, την ανάπτυξη του όγκου και επιβίωση, η αναστολή της ανοσοαπόκρισης, και πρόγνωση [1], [5], [6].

Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει γενετική παραλλαγή στα γονίδια που εμπλέκονται στη γλυκοζυλίωση των CA125 και CA15.3 και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, παρατηρώντας συνολική null ενώσεις [7], [8], [9], [10]? Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες μελέτες της γενετικής ποικιλομορφίας συγκεκριμένα στο

MUC 16

ή

MUC1

και την ένωσή τους με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών ή την επιβίωση. Ως εκ τούτου, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της στοχευμένης σύνολο των πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στο

MUC 16

(rs2547065, rs1559168, rs12914471, rs2121133) και

MUC1

(rs2070803, rs4072037, rs1045253) σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και την επιβίωση.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Institutional Review Boards σε Brigham και Γυναικών Νοσοκομείο, Dana Farber Cancer Institute, και Dartmouth Medical School εγκριθεί οι μελέτες και όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη που υπογράφηκε ενημερωμένη συγκατάθεση.

Πληθυσμός μελέτης και σχεδιασμού

Τα στοιχεία και τα δείγματα προέρχονται από την τελευταία φάση εγγραφής της Νέας Αγγλίας μελέτη Περίπτωσης ελέγχου του καρκίνου των ωοθηκών 2.003 έως 2008 (NECC) . Οι λεπτομέρειες σχετικά με την υπόθεση και εγγραφή ελέγχου για τη μελέτη αυτή περιγράφεται αλλού [11], [12]. Εν συντομία, του 1610 νέες περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών εντοπίζονται μέσω πίνακες του όγκου του νοσοκομείου και statewide μητρώα καρκίνου μεταξύ του 2003 και του 2008, 897 του 1238 επιλέξιμων συμφώνησαν να συμμετάσχουν. Ελέγχους εντοπίστηκαν μέσα από τα βιβλία πόλη στην ανατολική λίστες άδεια της Μασαχουσέτης και οδηγών στο New Hampshire. Κριτήρια αποκλεισμού για τους ελέγχους περιλαμβάνονται η αδυναμία να έρθει σε επαφή, την ιστορία των διμερών ωοθηκεκτομή, τα γλωσσικά εμπόδια, ή τη μετεγκατάσταση εκτός της περιοχής μελέτης. Του 2522 τους ελέγχους εντοπίστηκαν, 1673 ήταν επιλέξιμες και 857 συμφώνησαν να συμμετάσχουν.

Μετά την έγγραφη συγκατάθεση, δημογραφικές πληροφορίες, αναπαραγωγικό και το ιατρικό ιστορικό, καθώς και παράγοντες του τρόπου ζωής αξιολογήθηκαν από την πρόσωπο με πρόσωπο συνεντεύξεις και ηπαρινισμένου συλλέχθηκαν δείγματα αίματος.

Γονοτυπικές

DNA εκχυλίζεται και γονοτυπική έγινε στο Dana-Farber /Harvard Cancer Center (DF /HCC) High Throughput πολυμορφισμός πυρήνα, μια θυγατρική της Κέντρο Υγείας Συνεργάτες για Εξατομικευμένη Ιατρική Γενετική . DNA εκχυλίζεται από δείγματα λευκής στιβάδας χρησιμοποιώντας QIAmp (Qiagen, Chatworth, CA). Γονότυπων του

MUC 16

(rs2547065, rs1559168, rs12914471, rs2121133) και

MUC1

(rs2070803, rs4072037, rs1045253) έγινε χρησιμοποιώντας 5 ‘προσδιορισμούς νουκλεάσης (TaqMan®) στο 7900HT Applied Biosystems Prism Σύστημα ανίχνευσης αλληλουχίας (Applied Biosystems, Foster City, California). Εκκινητές, ανιχνευτές, και οι προϋποθέσεις για αναλύσεις του γονότυπου είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Επαναλήψεις 10% των δειγμάτων συμπεριλήφθηκαν για τον έλεγχο της ποιότητας. Το προσωπικό του εργαστηρίου δεν γνώριζαν την κατάσταση ελέγχου υπόθεσης και τη θέση των ποιοτικών ελέγχων.

Με βάση τα προκαταρκτικά στοιχεία, επιδιώξαμε να επικυρώσει ένα από τα SNPs σε ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων. Χρησιμοποιήσαμε δείγματα από 534 περιπτώσεις και 1513 ελέγχους από τις ομάδες της μελέτης Nurses ‘Health (NHS /NHSII) [13]. Το NHS περιλαμβάνει 121.700 συμμετέχοντες, 32.826 από τους οποίους έδωσαν δείγματα αίματος το 1990 και το 33040 ο οποίος έδωσε στοματικό κύτταρα δείγματα από την περίοδο 2001-2004. Η NHSII περιλαμβάνει 116.430 συμμετέχοντες, από τους οποίους 29.611 που παρέχονται στο αίμα 1.996 έως 1.999 και 29.859 παρέχονται στοματικής κύτταρα 2004-2006. Περιπτώσεις εντοπίστηκαν μετά τη συλλογή των δειγμάτων και πριν την 1η Ιουνίου 2010 (NHS) ή 1 Ιούνη του 2009 (NHSII). Οι δημογραφικές πληροφορίες σχετικά με NHS και NHSII συμμετέχοντες έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [13]. Εν συντομία, οι συμμετέχοντες και στις δύο ομάδες είναι κυρίως λευκό (& gt? 96%), αλλά NHS είναι μια παλαιότερη ομάδα από NHSII η οποία αντικατοπτρίζεται στην μέση ηλικία των συμμετεχόντων (NHS: 65 χρόνια, NHSII: 49 χρόνια), ποτέ τη γέννηση του παιδιού (95% NHS , 76% NHSII), και η χρήση ποτέ από του στόματος αντισυλληπτικών (45% NHS, 81% NHSII).

Η προεγχειρητική CA125 Επίπεδα

Εξετάσαμε όλα τα ιατρικά αρχεία και μηχανογραφημένο εργαστηριακές εκθέσεις για τις περιπτώσεις που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο Νοσοκομείο Brigham and Women ή του Γενικού Νοσοκομείου της Μασαχουσέτης (n = 809) [14]. τιμές CA125 είχαν αντληθεί για τις γυναίκες των οποίων τα επίπεδα είχαν μετρηθεί πριν από τη χειρουργική επέμβαση ή /και εισαγωγική χημειοθεραπεία. Ήμασταν σε θέση να ανακτήσει τις αξίες CA125 σε 353 από τις περιπτώσεις που ο γονότυπος σε αυτή τη μελέτη. Τα στοιχεία σχετικά με CA15.3 δεν ήταν διαθέσιμα.

Στατιστική Ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε chi-square τεστ για την αξιολόγηση Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) για κάθε SNP μεταξύ των ελέγχων. Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της συνολικής αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών προσαρμοστεί για την ηλικία (συνεχής), κέντρο μελέτης (Massachusetts ή New Hampshire), και η φυλή (λευκό ή μη άσπρο). Η πιο κοινή αλληλόμορφο για κάθε SNP χρησίμευσε σαν την ομάδα αναφοράς στα μοντέλα παλινδρόμησης. Συν-κυρίαρχο (ετερόζυγο εναντίον άγριου τύπου ή ομόζυγο παραλλαγή εναντίον άγριου τύπου), υπολειπόμενο (ομόζυγη παραλλαγή εναντίον ετερόζυγο και άγριου τύπου) και ανά αλληλόμορφο (δοκιμή τάσης) μοντέλα υπολογιστεί. μοντέλα παλινδρόμησης πολυμεταβλητή είχαν πρόσθετη προσαρμογή ως προς το οικογενειακό ιστορικό των ωοθηκών ή πρόωρη εμφάνιση καρκίνου του μαστού και ένα προσωπικό ιστορικό καρκίνου του μαστού.

Polytomous λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό ή (95% CI) για τον κίνδυνο των διαφόρων ιστολογικών υποτύπων προσαρμοστεί για την ηλικία, το κέντρο μελέτης, και τη φυλή. δοκιμές αναλογία πιθανότητας χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή για την ετερογένεια μεταξύ των κατηγοριών ιστολογική (ορώδες οριακά, ορώδες επεμβατική [περιλαμβάνει υψηλής ποιότητας μεταβατική κυττάρων και μικτές ορώδες], βλεννώδες [οριακά και επεμβατική], ενδομητριοειδές ή μικτή ενδομητριοειδές /σαφείς κυττάρων, σαφείς κυττάρων, αδιαφοροποίητο [περιλαμβάνει απροσδιόριστο και Brenner όγκους]) συγκρίνοντας ένα μοντέλο που επιτρέπει την εκτίμηση του συλλόγου να ποικίλουν από ιστολογικός τύπος σε ένα μοντέλο που περιορίζει με μια εκτίμηση του συλλόγου για όλες τις ιστολογικές μορφές.

Cox αναλογικό μοντέλα κινδύνου (HR) χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστεί η σχέση μεταξύ κάθε πολυμορφισμό και την επιβίωση, την προσαρμογή για το κέντρο μελέτης και τη φυλή και σε ένα δευτερεύον μοντέλο για το στάδιο (Ι-IV) και ιστολογία (ορώδες, μη-ορώδες). Co-κυρίαρχη, υπολειπόμενο, και ανά μοντέλα αλληλόμορφο χρησιμοποιήθηκαν όπως περιγράφεται στο συμπληρωματικό μέθοδοι (Μέθοδοι S1). Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση καμπύλες επιβίωσης και υπολογίζει τα στατιστικά στοιχεία log-rank.

Γεωμετρική μέσες τιμές CA125 με γονότυπο υπολογίστηκαν για κάθε

MUC 16

πολυμορφισμό. Στατιστικές αναλύσεις που χρησιμοποιούνται γενικά γραμμική παλινδρόμηση, προσαρμοσμένο για την ηλικία, τη φυλή, και ο χρόνος μεταξύ της μέτρησης CA125 και διάγνωσης (≤30 ημέρες, & gt? 30 ημέρες, λείπει), χρησιμοποιώντας συνεχή μετατραπεί καταγραφής των επιπέδων CA125 και μια μεταβλητή που αντιπροσωπεύει αύξηση παραλλαγή αλληλόμορφα για κάθε πολυμορφισμό ( 0, 1, 2). επίπεδα CA125 μπορεί να ποικίλει κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου, και τα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ προ και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [15], [16], ώστε να μπορέσουμε στρωματοποιημένη τις αναλύσεις αυτές σε τρεις ηλικιακές /εμμηνόπαυση κατηγορίες (προεμμηνοπαυσιακές, «μέσης ηλικίας» μετά την εμμηνόπαυση (ηλικίας & lt? 65), και «ηλικιωμένους» μετά την εμμηνόπαυση (ηλικίας & gt? = 65)). Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS κατά 9.1 (SAS, Cary, Βόρεια Καρολίνα) και Intercooled Stata 9 (StataCorp LP, College Station, Texas).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 758 γυναικών με των ωοθηκών καρκίνο και 788 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στο τελικό δείγμα αναλυτικής (Πίνακας 1). Και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, η μέση ηλικία ήταν 54. πληθυσμό της μελέτης μας αποτελείται κυρίως από λευκές γυναίκες (& gt? 95%) και το λευκό εθνικότητας ήταν συχνότερη μεταξύ των ελέγχων. Κατά μέσο όρο, οι έλεγχοι είχαν υψηλότερη ισοτιμία, μεγαλύτερης διάρκειας χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, και μια υψηλότερη συχνότητα απολίνωση των σαλπίγγων, η ενδομητρίωση ή επώδυνες περιόδους, και ένα προσωπικό ιστορικό καρκίνου του μαστού. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου των ωοθηκών ή πρόωρη έναρξη του μαστού, το κάπνισμα, και την κατάσταση της εμμηνόπαυσης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Ορώδες επεμβατική (49,7%) ήταν η πιο συχνή ιστολογική υποτύπου μεταξύ των περιπτώσεων που ακολουθείται από ενδομητριοειδές (17,8%).

Η

Όλα τα επτά πολυμορφισμοί ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg και είχε γονοτυπική επιτυχία μεγαλύτερη από 95%, εκτός από rs2547065 (93%). Σε γενικές γραμμές οι ελάσσονες συχνότητες αλληλίου (MAF) βρήκαμε για τους ελέγχους μας ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των πληθυσμών HapMap Καυκάσιος Ευρώπης (CEU) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Στη μελέτη NECC, ένα από τα τέσσερα

MUC 16

πολυμορφισμοί συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (Πίνακας 2). Για rs2547065 πολυμορφισμός, παρατηρήσαμε μια αύξηση του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών (ανά αλληλόμορφο OR = 1,26, 95% CI: 1,09 – 1,47). Κίνδυνος ήταν περισσότερο εμφανής για την ομόζυγη παραλλαγή γονότυπο σε σύγκριση με το άγριου τύπου γονότυπο (OR = 1.68, 95% CI: 1.23 – 2.29). Ωστόσο, rs2547065 πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (ανά αλληλόμορφο: OR = 1.05, 95% CI: 0,91 – 1,21) σε ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων 534 περιπτώσεις και 1513 ελέγχους από τις ομάδες της μελέτης Nurses ‘Health (NHS /NHSII). Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια από ιστολογικός τύπος για οποιοδήποτε από τα

MUC 16

πολυμορφισμούς.

Η

Για

MUC1

, κανένας από τους πολυμορφισμούς που δοκιμάσαμε ήταν σημαντικά σχετίζεται με τη συνολική κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών στο μοντέλο ανά αλληλόμορφο. Οι γυναίκες που φέρουν δύο αντίγραφα του

MUC1

παραλλαγή του πολυμορφισμού rs2070803 είχαν αυξημένο κίνδυνο ορώδες διηθητικού καρκίνου του οριακή στατιστική σημαντικότητα (OR = 1,35, 95% CI 0,99 – 1,86) στο υπολειπόμενο μοντέλο. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε καμία σημαντική κινδύνου που συνδέεται με το

MUC1

rs4072037 πολυμορφισμού συνολικά, σημαντική ετερογένεια από ιστολογία παρατηρήθηκε κατά την αξιολόγηση της υποτελούς μοντέλο γι ‘αυτό το πολυμορφισμό (p-ετερογένεια = 0.02). Γυναίκες που είναι ομοζυγώτες για την παραλλαγή G του rs4072023 είχε μια μη-σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για επεμβατική ορώδες καρκίνους, αλλά αυξημένους κινδύνους για ορώδες οριακά όγκους (OR = 1,91, 95% CI 1,08 – 3,36), βλεννώδες οριακά και επεμβατικές (OR = 1,68, 95% CI 1,00 – 2,83), και ενδομητριοειδές όγκους (OR = 1,54, 95% CI 1,01 – 2,33). Ρύθμιση για το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου των ωοθηκών ή πρόωρη εμφάνιση του μαστού και την προσωπική ιστορία του καρκίνου του μαστού δεν άλλαξε εκτιμήσεις για οποιοδήποτε από τα

MUC1

ή

MUC 16

πολυμορφισμούς.

Κατά την εξέταση η επίδραση της βλεννίνης πολυμορφισμών και επιβίωση, παρατηρήσαμε φτωχότερες συνολική επιβίωση μεταξύ των γυναικών που φέρει το αλληλόμορφο παραλλαγή του

MUC 16

πολυμορφισμό rs12984471 (log-rank p = 0,03? Σχήμα 1Α) όπως επίσης και αυξημένη θνησιμότητα (ηλικία προσαρμοσμένη HR = 1,23 95% CI: 1,02 – 1,48, Πίνακας 3). Αυτές οι ενώσεις ήταν ισχυρότερη στις γυναίκες ηλικίας 65 ετών και άνω (log-rank p = 0,02? Ηλικίας προσαρμοσμένη HR = 1,53 95% CI: 01/07 – 02/19) (Εικόνα 1Β). Η θνησιμότητα ήταν 57% μεγαλύτερος για τις γυναίκες που ήταν ομοζυγώτες για την παραλλαγή αλληλόμορφο του rs12984471 (ηλικίας προσαρμοσμένη HR = 1,57 95% CI: 01.09 – 02.28). Προσαρμογή για το στάδιο και ιστολογία εξασθενεί τη σύνδεση (πολυμεταβλητή HR = 1,32 95% CI: 0,91 – 1,92)? στάδιο ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Δεν παρατηρήθηκαν άλλες συσχετίσεις μεταξύ των υπόλοιπων βλεννίνη πολυμορφισμούς και την επιβίωση.

Α. Όλες οι γυναίκες B. Οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 65 ετών και άνω.

Η

Τέλος, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των

MUC 16

πολυμορφισμούς και τα επίπεδα του CA125 στον ορό μετρήθηκε προεγχειρητικά (Πίνακας 4). Μεταξύ όλες τις περιπτώσεις, παρατηρήσαμε καμία γραμμική συσχέτιση μεταξύ

MUC 16

πολυμορφισμών και CA125 επίπεδα? Ωστόσο, rs2121133 είχαν τα υψηλότερα επίπεδα CA125 για ετεροζυγώτες (319,9) και το χαμηλότερο για την ομόζυγο (110,0) (p = 0.03). Μεταξύ των ηλικιωμένων μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αυξάνοντας παραλλαγή αλληλόμορφα rs12984471 πολυμορφισμού συσχετίστηκε σημαντικά με την αύξηση των επιπέδων του CA125 (p = 0.02).

Η

Συζήτηση

Το

MUC1

γονίδιο βρίσκεται στην 1q21-22, η οποία είναι μια περιοχή μεταβάλλεται συχνά και στα δύο νεοπλασματικών και μη νεοπλασματικών διαταραχών.

MUC1

γονίδιο ενίσχυσης λόγω του αυξημένου αριθμού αντιγράφων γονιδίου έχει παρατηρηθεί σε ωοθηκών, του μαστού, του θυρεοειδούς θηλώδες, και γαστρικούς καρκίνους [17], [18], [19], [20]. Οι νεοπλαστικά μαστικών κυττάρων έχει αποδειχθεί ότι έχουν υψηλή συχνότητα αλλαγμένη DNA εντός της περιοχής επανάληψης ποικιλόμορφου νουκλεοτιδίου (VNTR) του MUC1- η μεγαλύτερη περιοχή της πρωτεΐνης αυτής της και η θέση της Ο-γλυκοζυλίωσης [1], [21], [22 ]. MUC1 έχει αποδειχθεί ότι είναι απαραίτητη για την ογκογένεση του καρκίνου των ωοθηκών σε μοντέλα ποντικών και υπερεκφράζεται σε περίπου 90-100% των καρκινωμάτων ορώδες [23], [24], [25]. επιλογής των τριών

MUC1

SNPs μελετήσαμε βασίστηκαν σε προηγούμενες εκδόσεις που μελέτησε συσχετισμούς μεταξύ

MUC1

πολυμορφισμών και γαστρεντερικών καρκίνων [26], [27]. rs4072037 Πολυμορφισμός έχει συσχετιστεί με τα επίπεδα MUC1 ορό και είναι γνωστό ότι παίζει ένα ρόλο σε εναλλακτικό μάτισμα [28], [29]. rs2070803 πολυμορφισμός βρίσκεται ανάντη του

MUC1

γονιδίου σε ένα μεγάλο μπλοκ LD, και rs1045253 πολυμορφισμός προηγουμένως εντοπιστεί ως εκπρόσωπος tagSNP του

MUC1

περιοχή [30], [31], [ ,,,0],32]. Καμία από αυτές τις τρεις πολυμορφισμούς που επηρεάζονται κινδύνου ή επιβίωσης για τον καρκίνο των ωοθηκών συνολικά. Οι γυναίκες που ήταν ομοζυγώτες για την παραλλαγή G αλληλόμορφο του rs2070803 είχε μια ανύψωση 35% του κινδύνου για διηθητική ορώδης καρκίνο των ωοθηκών. Αν και το εύρημα μας ήταν οριακής στατιστικής σημαντικότητας, μια ιαπωνική μελέτη διαπίστωσε κίνδυνο για «διαχυθεί» τύπος καρκίνου του στομάχου να αυξηθεί με την κατοχή του αλληλόμορφου G [31]. Στις δοκιμές που κάναμε για την ετερογένεια από ιστολογικός τύπος του καρκίνου των ωοθηκών, μόνο rs4072037 μεταβάλλεται με αυξημένο κίνδυνο για τους τύπους εκτός από την επεμβατική ορώδες συμπεριλαμβανομένων ιδιαίτερα ορώδες οριακά, βλεννώδες και ενδομητριοειδές. Σε γενικές γραμμές, όλοι οι ιστολογικές τύπων επιθηλιακών όγκων των ωοθηκών, καλοήθη και κακοήθη, εκφράζουν MUC1 στην κυτταρική επιφάνεια με ανοσοϊστοχημεία [33]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη χρησιμοποιώντας γονιδιακή έκφραση πρότεινε ότι η έκφραση MUC 1 είναι χαμηλά σε έναν υπότυπο του διηθητικού ορώδες όγκων [34].

Το

MUC 16

γονίδιο βρίσκεται σε θέση 19p13, η οποία μεταβάλλεται σε μια ποικιλία καρκίνων, ιδιαίτερα των ωοθηκών. Στο καρκίνωμα των ωοθηκών, θέση 19p13 έχει χαρακτηριστεί ως ζώνη των χρωμοσωμάτων που εμπλέκονται πιο συχνά σε δομική αναδιάταξη [35], [36]. Αυτή η περιοχή έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά ενισχύεται σε υψηλό βαθμό ορώδες καρκίνωμα [37]. Πολυμορφισμούς rs12984471, rs1559168, rs2121133 είναι tagSNPs και επιλέχθηκαν για τη μελέτη μας, επειδή είναι αντιπροσωπευτικές των διαφόρων περιοχών του

MUC 16

γονίδιο. Τα ανήλικα αλληλόμορφα rs12984471 και rs1559168 εισαγάγει μεταλλάξεις απουσίας, ενώ rs2121133 είναι μέσα σε ενδόνιο [38]. rs2547065 Πολυμορφισμός επιλέχθηκε επειδή προηγουμένως μελετήθηκε σε σχέση με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών [39] και εισάγει μια παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη που θα μπορούσαν ενδεχομένως να συμβάλει σε μια λειτουργική τροποποίηση του γονιδίου προϊόντος. Μεταξύ των

MUC 16

πολυμορφισμούς που μελετήθηκαν, παρατηρήσαμε ενώσεις μεταξύ rs2547065 και του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών, καθώς και μεταξύ rs12984471 και την επιβίωση.

Σε μια μικρή μελέτη που εξέτασε δύο

MUC 16

παραλλαγές συμπεριλαμβανομένων rs2547065 , Bouanene et al. παρατήρησε ότι το CC γονότυπο ήταν περισσότερο συχνή σε περιπτώσεις (49%) από ό, τι στους μάρτυρες (34%), παρόμοια σε κατεύθυνση με αυτό που παρατηρήθηκε αλλά όχι σημαντική στη μελέτη τους, που περιείχαν μόνο 41 περιπτώσεις και 76 ελέγχους [39]. Παρά το γεγονός ότι η ομόζυγη παραλλαγή γονότυπο (CC) του rs2547065 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών συνολικά και επεμβατική ορώδες καρκίνο των ωοθηκών στα δεδομένα NECC, ήμασταν σε θέση να επικυρώσει αυτό το εύρημα στην ανεξάρτητη δεδομένα από μελέτη Nurses ‘Health. Με θετικά αποτελέσματα από τη μελέτη μας, υποστηρίζουν τα αποτελέσματα από τη μόνη δημοσιευμένη μελέτη που σχετίζονται με αυτό το SNP, αλλά null αποτελέσματα από το ΕΣΥ, η επικύρωση θα είναι απαραίτητη και έχει προγραμματιστεί στο πλαίσιο του καρκίνου των ωοθηκών Association Κοινοπραξίας.

MUC 16

πολυμορφισμός rs12984471 ήταν η μόνη SNP που σχετίζονται με την επιβίωση. Το αλληλόμορφο παραλλαγή, η οποία ανατίθενται φτωχότερες επιβίωσης μεταξύ όλων των περιπτώσεων, επίσης συσχετίστηκε με τα επίπεδα ορού υψηλά CA125 σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ειδικά εκείνων ηλικίας άνω των 65. Η πιθανότητα ότι η σχέση μεταξύ rs12984471 και η επιβίωση μπορεί να έχει βιολογική βάση προτείνεται από πιθανές λειτουργικές συνέπειες για MUC 16 πρωτεΐνης. Πολυμορφισμός rs12984471 βρίσκεται στην σε μεγάλο βαθμό μη χαρακτηρισμένα εξωκυτταρικό υπομονάδα όπου η παραλλαγή C είναι υπεύθυνη για μια συντηρητική αλλαγή ενός εσφαλμένου νοήματος γλουταμικού σε ένα ασπαρτικό [38] μετάλλαξη, [40]. Οι συντηρητικές αλλαγές αμινοξέων θεωρία για να προσδώσει το 40% πιθανότητα τροποποίησης λειτουργίας του γονιδίου σε σύγκριση με μια σιωπηλή μετάλλαξη [41]. Έτσι, είναι εύλογο ότι οι νοηματικές μεταλλάξεις που προκαλούνται από αυτού του πολυμορφισμού θα μπορούσε να επηρεάσει τη λειτουργία του

MUC 16

γονιδιακού προϊόντος, όπως προτείνεται από τις επιπτώσεις της στα επίπεδα του CA125 σε περιπτώσεις.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας εξετάστηκαν τέσσερα SNPs στο

MUC 16

(CA125) και τρεις SNPs στο

MUC1

(CA15.3) σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και την επιβίωση στη μελέτη της Νέας Αγγλίας-μαρτύρων. Ένα από τα τέσσερα

MUC 16

SNPs, rs2547065, σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών. Μια διαφορετική

MUC 16

SNP, rs12984471, συσχετίστηκε με την επιβίωση και μπορεί να συσχετιστεί με τα επίπεδα του CA125 στον ορό. Από τα τρία

MUC1

SNPs που μελετήθηκαν, βρήκαμε ένα, rs4072037, η οποία εμφανίζεται σημαντική ετερογένεια από ιστολογικός τύπος. Είχαμε την ευκαιρία να εξετάσει ένα από αυτά τα ευρήματα, rs2547065 με αυξημένο κίνδυνο, σε στοιχεία από τη Μελέτη Υγείας της νοσοκόμας. Η διαπίστωση αυτή δεν επικυρώθηκε, θέτοντας το ζήτημα της τύχης για να εξηγήσει τα ευρήματα μας. Ωστόσο, η ένωση των rs12984471 στο

MUC 16

με την επιβίωση έχει κάποια βιολογική υποστήριξη από το ότι είναι επίσης συσχετίζεται με τα επίπεδα CA125. Από πληθυσμό της μελέτης μας αποτελείται κυρίως από λευκές γυναίκες, δεν ήμασταν σε θέση να γενικεύσουμε τα αποτελέσματά μας με άλλες εθνικότητες. Η μελέτη μας δεν πρέπει να θεωρείται οριστική, διότι απευθύνονται SNPs, σε αντίθεση με τη διεξαγωγή μιας ολοκληρωμένης γονίδιο ή γονιδίωμα μεγάλη έρευνα. Αξιολόγηση ενός ευρύτερου συνόλου των ετικετών SNPs έχει προγραμματιστεί στη ωοθηκών Ένωση Καρκίνου Κοινοπραξίας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Μέθοδοι S1.

συμπληρωματικές μέθοδοι για την ηλικία και την ιστολογική ταξινόμηση τύπου, στατιστικά μοντέλα, και η επιλογή SNP και γονοτυπική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088334.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους συμμετέχοντες και το προσωπικό της γενιάς του ΕΣΥ και NHSII για την πολύτιμη συμβολή τους, καθώς και τα ακόλουθα μητρώα καρκίνου του κράτους για τη βοήθειά τους: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL , GA, ID, IL, IN, ΙΑ, KY, LA, ME, MD, ΜΑ, MI, NE, ΝΗ, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, Ή, PA, RI, SC, TN, TX , VA, WA, WY. Επιπλέον, η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Υπουργείο Κονέκτικατ Υγείας (ΥΔΥ) Επιτροπή Δημοσίων Ανθρωπίνων έρευνες. Ορισμένα δεδομένα που χρησιμοποιούνται στην παρούσα δημοσίευση ελήφθησαν από την DPH. Οι συγγραφείς αναλαμβάνουν την πλήρη ευθύνη για τις αναλύσεις και την ερμηνεία αυτών των δεδομένων.