Αφηρημένο

καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί μία από τις συχνότερες νεοπλασίες και μια σημαντική αιτία θνησιμότητας στον ανεπτυγμένο κόσμο. Μέντελ σύνδρομα αποτελούν περίπου το 5% του συνολικού βάρους του CRC, είναι το σύνδρομο Lynch και οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση οι πιο κοινές μορφές. Lynch όγκοι σύνδρομο αναπτυχθεί κυρίως ως συνέπεια της ελαττωματικής επισκευής αναντιστοιχία του DNA που σχετίζονται με μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο

MLH1

,

MSH2

,

MSH6

και

PMS2

. Ένα σημαντικό ποσοστό των παραλλαγών που προσδιορίζονται με διαλογή αυτά τα γονίδια αντιστοιχούν σε εσφαλμένου νοήματος ή μη κωδικοποιητική αλλαγές χωρίς σαφή παθογόνο συνέπεια, και έχουν οριστεί ως «παραλλαγές αβέβαιο σημασία», είναι η c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή στο

MLH1

γονίδιο ένα σαφές παράδειγμα. Η συνέπεια αυτής της παραλλαγής ως παραλλαγή του κινδύνου χαμηλής διεισδυτικότητας για CRC αξιολογήθηκε στην παρούσα μελέτη εκτελώντας μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων στο πλαίσιο μια μεγάλη ομάδα από την πειστική BM1206 κοινοπραξία-COST Action συμπεριλαμβανομένων 18.723 άτομα (8055 παχέος περιπτώσεις καρκίνου και 10.668 έλεγχοι ) και μια περίπτωση μόνο γονοτύπου-φαινοτύπου συσχέτιση με διάφορα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά περιορίζονται στην ομάδα Epicolon. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν καμία ανάμειξη αυτής της παραλλαγής ως παραλλαγή χαμηλής διεισδυτικότητας για γενετική προδιάθεση καρκίνο του παχέος εντέρου και καμία συσχέτιση με κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού για αυτό το νεόπλασμα ή σύνδρομο Lynch

Παράθεση:. Abulí Α, Bujanda L, Muñoz J, Buch S, Schafmayer C, Βαλέρια Maiorana M, et al. (2014) Η

MLH1

c.1852_1853delinsGC (p.K618A) Παραλλαγή στον Καρκίνο του παχέος εντέρου: Γενετική μελέτη Συλλόγου 18.723 άτομα. PLoS ONE 9 (4): e95022. doi: 10.1371 /journal.pone.0095022

Επιμέλεια: Nathan A. Ellis, του Πανεπιστημίου του Ιλινόις στο Σικάγο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 21 του Μάρτη 2014? Δημοσιεύθηκε: 17 του Απρίλη του 2014

Copyright: © 2014 Abulí et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από BM1206 COST Action. Ομάδες 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10 και 13 είναι ενεργά μέλη αυτής της κοινοπραξίας. Εδιμβούργο: Η εργασία αυτή υποστηρίζεται από μια Cancer Research UK Grant Πρόγραμμα (C348 /A12076) και ένα Κέντρο επιχορήγησης από τον πυρήνα φιλανθρωπία. Epicolon: SCB υποστηρίζεται από μια σύμβαση από το Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070). JM και CEJ υποστηρίζονται από συμβάσεις από το CIBERehd. CIBERehd και CIBERER χρηματοδοτούνται από το Instituto de Salud Carlos III. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Fondo de Investigación Sanitaria /ΕΤΠΑ (11/00219, 11/00681), Instituto de Salud Carlos III (Acción Εγκάρσια de καρκίνο), Xunta de Galicia (07PXIB9101209PR), Ministerio Επιστημών e Innovación (SAF2010 -19.273), Asociación Española contra el καρκίνου (Fundación Científica GCB13131592CAST y Junta de Barcelona), Fundació Όλγα Τόρες (SCB και CRP) και του 7ου ΠΠ CHIBCHA Consortium (SCB και Acar). Κίελο: Το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από το Γερμανικό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας μέσω της γερμανικής Εθνικό Δίκτυο Έρευνας Γονιδιώματος (NGFNplus) Colon Cancer Network (CCN). Leiden: Το ερευνητικό έργο χρηματοδοτήθηκε από την ολλανδική κοινωνία καρκίνου με επιχορήγηση KWF-UL-2.005 με 3.247. Στοκχόλμη: Η σουηδική δείγμα και τα δεδομένα των πόρων χρηματοδοτήθηκαν από τη Σουηδική Εταιρεία Καρκίνου, του Επιστημονικού Συμβουλίου Έρευνας της Σουηδίας και το Ίδρυμα Καρκίνου της Στοκχόλμης. Οι οργανισμοί χρηματοδότησης είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι μία από τις πιο συχνές νεοπλάσματα και μια σημαντική αιτία θνησιμότητας στον ανεπτυγμένο κόσμο. Ο καρκίνος αυτός προκαλείται τόσο από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, αν και το 35% της διακύμανσης της ευαισθησίας CRC περιλαμβάνει κληρονομήσει γενετικές διαφορές. Μέντελ σύνδρομα αποτελούν περίπου το 5% του συνολικού βάρους του CRC, είναι το σύνδρομο Lynch και οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση οι πιο κοινές μορφές. Lynch όγκοι σύνδρομο αναπτυχθεί κυρίως ως συνέπεια της ελαττωματικής επισκευής αναντιστοιχία DNA (MMR) που σχετίζεται με μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο

MLH1

,

MSH2

,

MSH6

και

PMS2

γονίδια [1]. Μόλις οι κλινικά κριτήρια για το σύνδρομο αυτό τηρείται, γενετικός έλεγχος αυτών των γονιδίων διεξάγεται όταν ένα ελάττωμα MMR ανιχνεύεται σε όγκο του ασθενούς. Όταν ένας παθογόνος παραλλαγή ανιχνεύεται, διαχείριση αυτής της ασθένειας μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά με τον εντοπισμό φορείς που θα ωφεληθούν από ειδική εξέταση, προληπτικές και θεραπευτικών μέτρων. Επίσης, τον εντοπισμό μη φορείς σε επιπλέον μέλη της οικογένειας επιτρέπουν να απελευθερώσει τα άτομα αυτά από την εντατική παρακολούθηση. Αξίζει να σημειωθεί, ένα σημαντικό ποσοστό των παραλλαγών που προσδιορίζονται στο γενετικό έλεγχο MMR αντιστοιχούν σε εσφαλμένου νοήματος ή μη κωδικοποιητική αλλαγές χωρίς σαφή παθογόνο συνέπεια, και έχουν οριστεί ως «παραλλαγές της αβέβαιης σημασίας» (VU για). Ως εκ τούτου, διαφοροποίηση των παθογόνων και ουδέτερο γενετικές παραλλαγές εξακολουθεί να είναι μια μεγάλη πρόκληση στην κλινική γενετική [2].

Η c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή στο

MLH1

γονίδιο αντιστοιχεί σε μια σαφή παράδειγμα των μονάδων οχήματος στο σύνδρομο Lynch. Κατά τη διαβούλευση με τη βάση δεδομένων Leiden Open Μεταβολή (LOVD v.2.0), υπάρχουν 120 συμμετοχές για αυτή την παραλλαγή [3]. Διαθέσιμο παλαιότερες μελέτες φτάσει αντιφατικά συμπεράσματα σχετικά με την παθογένεια της αναφοράς επιβλαβών

in silico

προβλέψεις [4], η απουσία του μάτισμα ή mRNA αλλοίωση [5], η παρουσία σε ασθενείς με ελαττωματική MMR όγκου [6], συνύπαρξη με σαφώς παθογόνων MMR μεταλλάξεις [7], εμφανής διαχωρισμός με τη νόσο [8], και η πλειοψηφία των μη μεταβληθεί

in vitro

λειτουργικές μελέτες [9], [10]. Όλα τα προηγούμενα δεδομένα επιτρέπεται να κατηγοριοποιήσετε σε LOVD ως τάξη 1 παραλλαγή (μη παθογόνα /χαμηλή κλινική σημασία) [11]. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να θεωρείται ως ουδέτερη παραλλαγή από την άποψη της εμπλοκή του με το σύνδρομο Lynch.

Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) προσδιορίζονται με επιτυχία μέχρι στιγμής 30 κοινά, χαμηλή διεισδυτικότητα παραλλαγές ευαισθησία σε 25 κινδύνου τόποι για CRC [12] – [19]. Ορισμένες γενετικές παραλλαγές σε κληρονομικά γονίδια CRC επισημαίνονται ως τις VU θα μπορούσαν να αποτελέσουν αλληλόμορφα κίνδυνο χαμηλής διεισδυτικότητας για CRC. Πράγματι, αυτή η υπόθεση έχει προηγουμένως δοκιμαστεί για μερικές παραλλαγές σε αυτά τα γονίδια [20]. Σε συμφωνία με αυτό το σκεπτικό, ο κύριος στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει την επίπτωση της c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή στο

MLH1

γονίδιο ως παραλλαγή του κινδύνου χαμηλής διεισδυτικότητας για CRC εκτελώντας μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων στο πλαίσιο μια μεγάλη ομάδα από την πειστική κοινοπραξία-COST Action BM1206, μια διεθνής προσπάθεια για να διευκολυνθεί η μελέτη των κληρονομικών γενετική προδιάθεση για CRC [21], [22].

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτη

Η τρέχουσα μελέτη γενετικής σύνδεσης ολοποιημένη τα 8.055 CRC περιπτώσεις και 10.668 έλεγχοι από 7 διαφορετικές ομάδες (Εδιμβούργο, Epicolon, Groningen, Κίελο, Leiden, Μιλάνο, Στοκχόλμη) και τα στοιχεία προσλήψεων συνοψίζονται παρακάτω. Η μελέτη εγκρίθηκε από την θεσμική επιτροπή δεοντολογίας της κάθε συμμετέχουσας στο νοσοκομείο και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς.

Εδιμβούργο ομάδα (1.553 περιπτώσεις CRC και 932 έλεγχοι).

Ένας πληθυσμός με βάση σειρά ασθενών από όλη τη Σκωτία, που είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του παχέος εντέρου όταν ήταν κάτω των 55 ετών, είχαν προσληφθεί για τη μελέτη μεταξύ Φεβρουαρίου 1999 και Ιουνίου 2004. κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου, δεν επηρεάζεται ελέγχους διαπιστώθηκαν από ένα μητρώο πληθυσμού με βάση (δείκτης για την υγεία της κοινότητας) και κλήθηκαν να συμμετάσχουν.

Epicolon (2.001 CRC περιπτώσεις και 1.647 μάρτυρες).

Θήκες και οι έλεγχοι είχαν προσληφθεί μέσω του EPICOLON Κοινοπραξία που βασίζεται σε μια προοπτική, πολυκεντρική και με βάση τον πληθυσμό της έρευνας επιδημιολογία των κρουσμάτων και τα χαρακτηριστικά του CRC στην ισπανική πληθυσμού [23]. Εν συντομία, επιλεγμένες περιπτώσεις οι ασθενείς με

de novo

ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση του ορθοκολικού αδενοκαρκινώματος. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν κληρονομική μορφές CRC, όπως το σύνδρομο Lynch και οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP) και ένα προσωπικό ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Οι έλεγχοι ήταν από την ισπανική τράπεζα Εθνική DNA και επιβεβαιώθηκε να μην έχουν καρκίνο ή ιστορικό νεοπλάσματος και κανένα οικογενειακό ιστορικό CRC. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν του Καυκάσου εθνικότητας.

Χρόνινγκεν (559 CRC περιπτώσεις και 501 έλεγχοι).

Μη επιλεγμένο CRC περιπτώσεων και οι έλεγχοι νοσοκομείο του ασθενούς από την Ολλανδία που περιλαμβάνονται στο πρόγραμμα ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ.

Kiel (1.768 CRC περιπτώσεις και 2.030 μάρτυρες).

Θήκες και ελέγχους από έργα βιοτράπεζας με βάση τον πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων POPGEN (πληθυσμός Γενετική Cohort) από το Schleswig-Holstein, βόρεια Γερμανία, και το πλοίο (Έρευνα για την Υγεία στην Πομερανία) από την ανατολική και βορειοανατολική Γερμανία.

Leiden (505 CRC περιπτώσεις και 836 έλεγχοι).

Θήκες και τους ελέγχους προσλήφθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [24]. Εν συντομία, οι περισσότερες από τις περιπτώσεις που προσλήφθηκαν μέσω του τμήματος κλινικής γενετικής. Όλες οι περιπτώσεις διαγνώστηκαν με CRC και είχαν πρώιμη έναρξη και /ή θετικό οικογενειακό ιστορικό για CRC. Γνωστή κυρίαρχη σύνδρομα πολυποδίαση, σύνδρομο HNPCC /Lynch ή bi-αλληλομόρφων φορείς μετάλλαξης MutYH αποκλείστηκαν. Μια ενιαία proband από κάθε οικογένεια συμπεριλήφθηκε στη μελέτη αυτή. Οι μάρτυρες ήταν υγιείς αιμοδότες από την περιοχή νοτιοδυτικά της Ολλανδίας. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν του Καυκάσου εθνικότητας.

Μιλάνο (619 περιπτώσεις CRC και 2.526 έλεγχοι).

Εν συντομία, οι υποθέσεις συνεχόμενες άτομα που πάσχουν από CRC που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στο Fondazione Nazionale IRCCS Istituto Tumori στο Μιλάνο (INT). Οι έλεγχοι ήταν αιμοδότες που προσλαμβάνονται μέσω της Immunohematology και Μετάγγισης Ιατρικής Υπηρεσίας του INT η Associazione Volontari Italiani Sangue Κομουνάλε στο Μιλάνο. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν του Καυκάσου εθνικότητας.

Στοκχόλμη (1729 CRC περιπτώσεις και 1487 ελέγχους).

Μη επιλεγμένο περιπτώσεις διαπιστώθηκε μέσα από 12 νοσοκομεία που εξυπηρετούν την Στοκχόλμη-Gotland και Ουψάλα-Örebro περιοχές υγειονομικής περίθαλψης στη Σουηδία και αιμοδοτών ελέγχους.

Γονοτυπικές

DNA λήφθηκε από περιφερικό αίμα με πρότυπες διαδικασίες εκχύλισης. Αλληλόμορφης διάκρισης σε γονότυπο την παραλλαγή c.1852_1853delinsGC (p.K618A) στο

MLH1

γονιδίου έγινε χρησιμοποιώντας μια προσαρμοσμένη δοκιμασία με το σύστημα διακρίσεων TaqMan αλληλομόρφων (Life Technologies, Foster City, USA). Ως ποιοτικό έλεγχο, το DNA από ένα γνωστό φορέα αυτής της παραλλαγής χρησιμοποιήθηκε ως θετικός έλεγχος, καθώς και ως διπλότυπα και αρνητικοί μάρτυρες για την ενίσχυση. Τα δεδομένα μπορούν να είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Ένα παράδειγμα διάκριση αλληλόμορφων για αυτή την παραλλαγή φαίνεται στο Σχήμα 1.

Κόκκινο κουκίδες αντιστοιχούν σε μη φορείς (ΑΑ /ΑΑ γονότυπος) και πράσινες κουκκίδες να ετερόζυγοι φορείς (AA /GC).

η στατιστική ανάλυση

Για να ελέγξετε τη σύνδεση μεταξύ της παραλλαγής c.1852_1853delinsGC (p.K618A) στο

MLH1

γονίδιο και τον κίνδυνο CRC, αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% CI υπολογίστηκαν για κάθε γονότυπο χρησιμοποιώντας plink v1.07 [25], ξεχωριστά σε κάθε ομάδα και σε παγκόσμιο επίπεδο. Καμία απόκλιση από τη συχνότητα του γονότυπου σε ελέγχους από εκείνες που αναμένονται στο πλαίσιο Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) ανιχνεύθηκε από χ

2 τεστ (1 DF) (τιμή P = 0.6294) [26].

προκειμένου να διερευνηθεί αν η προσωπική ή /και οικογενειακή χαρακτηριστικά σχετίζονταν με την παρουσία της παραλλαγής c.1852_1853delinsGC (p.K618A) στο

MLH1

γονίδιο, μονοπαραγοντική ανάλυση έγινε περιορίζεται στις περιπτώσεις CRC από την ομάδα Epicolon λόγω της διαθεσιμότητας των δεδομένων σε αυτή την ομάδα. Οι επιλεγμένες κλινικές μεταβλητές που πρέπει να αξιολογηθούν ήταν το φύλο, την ηλικία (διχοτομήθηκε από 50 ετών), τη θέση του CRC, τα προηγούμενα νεόπλασμα, προηγούμενο /σύγχρονη αδενώματος, CRC ιστορία Οικογενειακές (οποιαδήποτε σχετική με CRC), το σύνδρομο Lynch οικογενειακό ιστορικό (οποιαδήποτε σχετική πληγείσα), αστάθεια μικροδορυφορικού (MSI) και το στάδιο του όγκου ΤΝΜ. Κατηγορικές μεταβλητές συγκρίθηκαν με τη χ

2 τεστ (1 df), εφαρμόζοντας τη διόρθωση του Yates ‘όταν χρειάζεται. Όλα τα

P

-τιμές ήταν διπλής όψης, και μια τιμή μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Οι υπολογισμοί έγιναν με τη χρήση του SPSS έκδοση λογισμικού 18.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill).

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Γονοτυπικές για την παραλλαγή c.1852_1853delinsGC (p.K618A) στο

MLH1

γονίδιο ήταν επιτυχής σε 8.055 περιπτώσεις CRC και 10.668 έλεγχοι από 7 ανεξάρτητες ομάδες. Ποσοστό των φορέων κυμαινόταν μεταξύ 0,4 – 2,6% στις περιπτώσεις CRC και 0,5 έως 3,1% για τους ελέγχους στις διάφορες πληθυσμιακές ομάδες, είναι 1,4% και 1,5% σε ολόκληρη την ομάδα για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους CRC, αντίστοιχα. Τα γονοτυπική αποτελέσματα ένωση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 για κάθε ομάδα και σε παγκόσμιο επίπεδο. Καμία συσχέτιση αυτής της παραλλαγής με CRC κινδύνου εντοπίστηκε ούτε σε μια συγκεκριμένη ομάδα, ούτε σε παγκόσμιο επίπεδο.

Η

Για να διερευνήσουν περαιτέρω το υποτιθέμενο Κάτι

MLH1

παραλλαγή με CRC κίνδυνο, εμείς εκτελείται μια υπόθεση μόνο γονοτύπου-φαινοτύπου συσχέτιση περιορίζεται στην ομάδα Epicolon (2.001 περιπτώσεις CRC) με διάφορα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 2. Και πάλι, κανένα από τα αναλύθηκαν μεταβλητών έδειξε μια διακριτή συσχέτιση με την παρουσία του c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή. Αποτελέσματα για CRC οικογενειακό ιστορικό και Lynch οικογενειακό σύνδρομο ιστορία ήταν στατιστικά σημαντική, αλλά η παρουσία οποιασδήποτε από αυτές τις μεταβλητές συνδέθηκε με το γονότυπο άγριου τύπου (ΑΑ /ΑΑ). Το υπόλοιπο των μεταβλητών έδειξε μια παρόμοια κατανομή μεταξύ των μεταφορέων και μη φορείς.

Η

Προφανώς, γενετικές παραλλαγές που προκαλούν μετάλλαξη παρερμηνεύσιμη έχουν λιγότερο σαφή παθογόνο ερμηνεία από εκείνους που προκαλούν την πρόωρη λήξη της πρωτεΐνης. Η c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή του

MLH1

γονίδιο είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα μιας μονάδων οχήματος που έχει αμφιλεγόμενη εδώ και πολλά χρόνια στο πλαίσιο του συνδρόμου Lynch γενετικής διάγνωσης. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν λειτουργική επιτρέπεται να χαρακτηρίσει πιο διεξοδικά πραγματική επίδραση της πρωτεΐνης MLH1 και μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η επίδραση του είναι ουδέτερο ή με πολύ μικρή επίδραση [5], [8] – [11].

όσον αφορά την υποτιθέμενη εμπλοκή της στην CRC κινδύνου, όπως μια σπάνια παραλλαγή χαμηλής διεισδυτικότητας, προηγούμενες μελέτες ήταν αραιή και περιελάμβανε ένα μικρό αριθμό περιπτώσεων CRC και των ελέγχων [27], [28]. Ως εκ τούτου, ήταν δικαιολογημένη για να εκτελέσει μια μελέτη σύνδεσης-μαρτύρων σε μια μεγάλη ομάδα, προκειμένου να επιτευχθεί πιο σταθερή συμπεράσματα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν καμία ανάμειξη αυτής της παραλλαγής στο CRC κινδύνου ως παραλλαγή χαμηλής διεισδυτικότητας στο

MLH1

γονίδιο.

Όσον αφορά την υποτιθέμενη εμπλοκή του στην οικογενή CRC, αυτή η παραλλαγή επίσης φαίνεται να είναι πάνω από -represented σε οικογένειες με υποψία συνδρόμου Lynch σε μια προηγούμενη μελέτη [29]. Τα αποτελέσματά μας δεν θα είναι σε συμφωνία με αυτήν την προηγούμενη παρατήρηση, δεδομένου ότι η παραλλαγή K618A δεν συνδεόταν με την ομάδα Epicolon με την παρουσία του CRC οικογενειακό ιστορικό και το σύνδρομο Lynch οικογενειακό ιστορικό. Ως εκ τούτου, η μελέτη μας είναι η προσθήκη στην υπάρχουσα βιβλιογραφία δείχνοντας ότι αυτή η παραλλαγή δεν συνδέεται με οικογενή CRC.

Τέλος, μπορούμε να συμπεράνουμε από τα αποτελέσματά μας και τα προηγούμενα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η c.1852_1853delinsGC (p.K618A) παραλλαγή στο

MLH1

γονίδιο θα πρέπει να θεωρείται από τώρα και στο εξής ως πολυμορφισμό χωρίς λειτουργικό αποτέλεσμα επί της πρωτεΐνης MLH1, κανένα ρόλο στην γενετική προδιάθεση για το σύνδρομο Lynch, καθώς και καμία εμφανής επίδραση ως παραλλαγή χαμηλής διεισδυτικότητα για CRC γενετική προδιάθεση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Παράρτημα S1.

Μέλη της EPICOLON Consortium (γαστρεντερικού Ογκολογική Ομάδα της ισπανικής Γαστρεντερολογική Association).

doi:10.1371/journal.pone.0095022.s001

(DOCX)

Acknowledgments

Epicolon: Είμαστε ειλικρινά ευγνώμονες σε όλους τους ασθενείς που συμμετέχουν σε αυτή τη μελέτη που προσλήφθηκαν σε 25 (EPICOLON 1) και 14 (EPICOLON 2) Ισπανική νοσοκομεία, ως μέρος του έργου EPICOLON. Είμαστε επίσης ευγνώμων προς τους κόμβους USC και UPF του ισπανικού Εθνικού Γονοτυπικές Κέντρο (CEGEN-ISCIII), η Γονιδιωματική Μονάδα του Institut d’Investigacions Biomèdiques Αύγουστο Pi i Sunyer (IDIBAPS) και οι Βιοτράπεζες του Νοσοκομείου Clínic -. IDIBAPS και το Νοσοκομείο Ντονόστια για τεχνική βοήθεια το έργο εκτελέστηκε (εν μέρει) στην Εσθήρ Koplowitz κέντρο, Βαρκελώνη

Leiden:. Shanti Jagmohan-Changur και Melanie Schrumpf αναγνωρίζονται για την τεχνική υποστήριξη

Milano:.. ευχαριστούμε όλα τα άτομα που συμφώνησαν να συμμετάσχουν στη μελέτη ευχαριστούμε επίσης το το προσωπικό των ιστών Τράπεζας της Fondazione IRCCS Istituto dei Tumori για τη συλλογή δειγμάτων και όλα τα παθολόγους για τη συμβολή και τη συνεργασία τους

Στοκχόλμη:. Αναγνωρίζουμε τη συμβολή στην πρόσληψη και τη συλλογή δεδομένων της σουηδικής χαμηλού κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου Ομάδα μελέτης.