Αφηρημένο

Η πρωτεϊνών θερμικού σοκ 90 (HSP90) υπερεκφράζεται και ιδιαίτερα σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε πολλές κακοήθειες. Ωστόσο, ο ρόλος της HSP90 σε γαστρικό καρκίνο δεν έχει καλά καθορισθεί. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθεί η σχέση της έκφρασης HSP90 με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, και εκτιμούν την αλλοίωση της έκφρασης HSP90 μετά την εισαγωγική χημειοθεραπεία. HSP90 και μήτρα μεταλλοπεπτιδάση 9 (MMP-9) έκφραση αντιγόνου αξιολογήθηκε με ανοσοϊστοχημεία σε 322 προχωρημένο δείγματα γαστρικού καρκινώματος. Οι σχέσεις μεταξύ των HSP90 και κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση αναλύθηκαν. Η απόκριση της στάθμης HSP90 αξιολογήθηκε σε χημειοθεραπευτικό αποτέλεσμα σε 54 ασθενείς έλαβαν 1-2 κύκλους εισαγωγική χημειοθεραπεία. Η θετική έκφραση του HSP90 βρέθηκε να είναι 69,6% σε 322 προχωρημένο δείγματα γαστρικού καρκινώματος. έκφραση της πρωτεΐνης HSP90 συσχετίστηκε σημαντικά με το βάθος εισβολή (

P

& lt? 0.001), λεμφαδένα μετάσταση (

P

& lt? 0.001) και το στάδιο της νόσου (

P

& lt ? 0.001). Οι θετικές τιμές της έκφρασης HSP90 ήταν υψηλότερες σε τόσο περίοπτη ομάδα του χορίου εισβολή (

P

& lt? 0.001) και η ομάδα λεμφαδένα μετάσταση (

P

& lt? 0.001). Επιπλέον, HSP90 συσχετίστηκε σημαντικά με MMP-9 μεταξύ 322 γαστρικό καρκινικούς ιστούς (

P

& lt? 0.001). Σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση, HSP90 ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα τόσο για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (RFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η HSP90 μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην εισβολή του όγκου, μετάσταση και την πρόγνωση, και θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για προγνωστικούς πρόβλεψη

Παράθεση:. Wang J, Cui S, Ζανγκ Χ, Wu Υ, Tang Η (2013) υψηλή έκφραση πρωτεΐνη θερμικού σοκ 90 συνδέεται με Tumor Επιθετικότητα και κακή πρόγνωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου. PLoS ONE 8 (4): e62876. doi: 10.1371 /journal.pone.0062876

Επιμέλεια: Yuan-Jia Chen, Ένωση Medical Hospital Κολέγιο του Πεκίνου, το Πεκίνο Ένωση Medical College, Κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών, η Κίνα

Ελήφθη: 26η Σεπτεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 26 Μαρτίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 26η Απριλίου 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο δεν είχε καμία συγκεκριμένη πηγή χρηματοδότησης. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου είναι η τέταρτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος, και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται παγκοσμίως [1] – [2]. Πλήρης εκτομή του όγκου και των παρακείμενων λεμφαδένων είναι η μόνη αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή [3]. Ωστόσο, μετά από πλήρη εκτομή, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών παραμένει σε χαμηλά επίπεδα, φέρεται να είναι μόνο 23% [4]. Επιπλέον, ακόμη και η προσθήκη νέων, μοριακά στοχευμένες θεραπείες για την τυπική χημειοθεραπεία παρέχουν μόνο ένα περιορισμένο όφελος επιβίωσης [5]. Ως εκ τούτου, ταυτοποίηση νέων προγνωστικών και προγνωστική δεικτών είναι σημαντική, προκειμένου να διευκολυνθεί η επιλογή των ασθενών που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από πολυτροπικό θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs) είναι ένα σύνολο από εξελικτικά διατηρημένες πρωτεΐνες . Οι θηλαστικών HSPs έχουν ταξινομηθεί κυρίως σε τέσσερις οικογένειες σύμφωνα με το μοριακό τους βάρος: HSP90, HSP70, HSP60 και μικρές HSPs (15-30 kDa) που περιλαμβάνουν HSP27. Είναι γνωστό ότι HSPs εκφράζονται σε απάντηση σε μια σειρά από τάσεις, συμπεριλαμβανομένων υπερθερμίας, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου που προέρχεται, ανάλογα αμινοξέων, αιθανόλη και βαρέων [6] μέταλλα. Πρόσφατα, έχει έδειξε ότι HSPs σημαντικά σχετίζονται με καρκίνους [7].

Η πρωτεΐνη θερμικού σοκ (HSP) 90 είναι ένα σημαντικό μοριακός συνοδός για την πτύχωση της πρωτεΐνης, ενδοκυτταρική διάθεση και πρωτεολυτική κύκλου εργασιών των βασικών ρυθμιστών του κυτταρικού την ανάπτυξη και την επιβίωση [8]. Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι HSP90 είναι υπερέκφραση σε συμπαγείς όγκους, και έχει σημαντική σχέση με την πρόγνωση [9] – [11]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η έκφραση της HSP90 έχει υψηλή περιεκτικότητα σε γαστρικό Caner κυτταρικές γραμμές [12], ακόμη δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες που έχουν διεξαχθεί επί της έκφρασης σε ανθρώπινους όγκους και τη σύνδεση με κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές. Ως εκ τούτου, ο σκοπός της μελέτης μας είναι να καταδείξει τη σχέση της έκφρασης HSP90 με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, και να εξετάσει την απάντηση της έκφρασης HSP90 στην εισαγωγική χημειοθεραπεία.

Υλικά και Μέθοδοι

Οι ασθενείς και οι Κλινικά δεδομένα

Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review και η Επιτροπή Ανθρωπίνων Δεοντολογίας των Συνδεδεμένων Oncologic Νοσοκομείο της Guangzhou Medical College. Γραπτή συγκατάθεση για τη χρήση των δειγμάτων για ερευνητικούς σκοπούς λήφθηκε από όλους τους ασθενείς πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Αναλύσαμε ιστών από 322 ασθενείς (197 άνδρες και 125 γυναίκες) με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που έλαβαν στο Ενταγμένο Oncologic Νοσοκομείο Guangzhou Medical College (Guangzhou, Κίνα) μεταξύ 2005 και 2011. η κατανομή ανά ηλικία ήταν 22-84 ετών και η μέση ηλικία ήταν 56,11 ± 11,42 χρόνια. Σύμφωνα με το αναπλαστικό βαθμού, 15 όγκοι ήταν καλά διαφοροποιημένα, 102 είχαν μετρίως διαφοροποιημένων, και 205 είχαν ελάχιστα διαφοροποιούνται. Όλοι οι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου συμμετείχαν στη μελέτη είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση που ο όγκος έχει εισβάλει γαστρικό μυϊκή ή ορογόνο στρώμα, το οποίο επιβεβαιώθηκε παθολογικά μετά την επέμβαση. Σχετικές κλινικά παθολογικά χαρακτηριστικά (Πίνακας 1) ελήφθησαν όλα από τα αρχεία των ασθενών. το στάδιο του όγκου ήταν κατατάσσονται σύμφωνα με την 7η Ένωση Διεθνούς Ελέγχου του Καρκίνου (UICC) σύστημα TNM στάσης [13]. Οι περιπτώσεις επιλέχθηκαν διαδοχικά με βάση την διαθεσιμότητα των ιστών εκτομή και δεδομένα παρακολούθησης. Εκατόν πενήντα επτά σε 322 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 36 μήνες είχαν πλήρη στοιχεία παρακολούθησης, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της πρόγνωσης. Επιπλέον, 54 υποθέσεις σε 322 ασθενείς υποβλήθηκαν σε εισαγωγική χημειοθεραπεία, ενώ οι άλλοι δεν έλαβαν ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία πριν από τη γαστρεκτομή. Αυτοί οι 54 ασθενείς όλων υποβληθεί σε διαγνωστική βιοψία πριν εισαγωγική χημειοθεραπεία, και θα συνοδευτεί δείγματα όγκου λήφθηκαν κατά τη διάρκεια χειρουργική εκτομή. Όλα τα δείγματα από 54 ασθενείς είχαν αρκετό ιστούς υπολειπόμενο όγκο να αξιολογηθεί. Ένα σύνολο από 322 προηγμένων δείγματα γαστρικού καρκινώματος χρησιμοποιήθηκαν στην ανοσοϊστοχημεία ανάλυση (IHC).

Η

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία

Η αρχική διάγνωση των 54 ασθενών που έγινε μετά τον Ιανουάριο του 2010. Οι ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ-IV (M0) γαστρικό καρκίνο είχαν εγγραφεί για την εισαγωγική χημειοθεραπεία. σταδιοποίηση προεπεξεργασία όγκου διεξήχθη σύμφωνα με ένα ενιαίο πρωτόκολλο που περιλαμβάνονται ενδοσκόπηση με endosonography, μια αξονική τομογραφία του θώρακα και την κοιλιά, και διαγνωστική λαπαροσκόπηση.

Όλα τα 54 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το σχήμα FOLFOX (λευκοβορίνη, 5-φθοριοουρακίλη , και οξαλιπλατίνη) [14] και υποβλήθηκε σε γαστρεκτομή με D2 λεμφαδενεκτομή μετά τη χημειοθεραπεία. Εισαγωγική χημειοθεραπεία αποτελούνταν από ενδοφλέβια έγχυση της οξαλιπλατίνης (85 mg /m

2, 2 ώρες) και λευκοβορίνη (200 mg /m

2, 2 h), ακολουθούμενη από 5-fluorouracil 2600 mg /m

2 ως συνεχής έγχυση 24 ώρες. Κύκλοι επαναλήφθηκαν σε διαστήματα 2 εβδομάδων για ένα ή δύο κύκλους. Η χειρουργική εκτομή του όγκου ήταν προγραμματισμένη 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας. Υπήρχαν 16 ασθενείς που έλαβαν ένα κύκλο FOLFOX σχήμα, ενώ άλλοι έλαβαν δύο κύκλους εισαγωγική χημειοθεραπεία.

IHC χρώσης

Χρησιμοποιήσαμε ένα περιγράφηκε προηγουμένως διαδικασία IHC [15]. Εν συντομία, δείγματα ιστού εγκλεισμένα σε παραφίνη σταθεροποιημένα με φορμαλίνη από συναινούντες ασθενείς κόπηκαν σε 4-μm τομές και τοποθετήθηκαν σε πλάκες επικαλυμμένες με πολυλυσίνη, αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο, επανυδατώθηκαν και σε μια σειρά από βαθμονομημένων αλκοολών. Τα πλακίδια ιστού μετά υποβλήθηκαν σε αγωγή με υπεροξείδιο του υδρογόνου 3% σε μεθανόλη για 10 λεπτά για την απόσβεση της ενδογενούς ενεργότητας υπεροξειδάσης, και τα αντιγόνα ανακτήθηκαν σε ρυθμιστικό διάλυμα 0.01 Μ κιτρικό νάτριο (ρΗ 6.0) χρησιμοποιώντας ένα φούρνο μικροκυμάτων. Μετά από 30 λεπτά προεπώασης σε 10% φυσιολογικό ορό κατσίκας για την πρόληψη της μη ειδικής χρώσης, τα δείγματα επωάστηκαν όλη τη νύκτα χρησιμοποιώντας ένα πρωτογενές αντίσωμα, είτε αντι-HSP90 (Abcam, # ab13495, UK, αραίωση 1:200) ή αντι-ΜΜΡ-9 ( Abcam, # ab38898, UK, αραίωση 1:200), σε υγροποιημένη περιέκτη στους 4 ° C. Τα πλακίδια ιστού υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με ένα σύστημα ανίχνευσης μη-βιοτίνης υπεροξειδάσης σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Gene Tech). Τα αποτελέσματα IHC αξιολογήθηκαν από δύο ανεξάρτητους ερευνητές γνώριζαν την ταυτότητα των ασθενών και την κλινική κατάσταση. Σε αντιφατικά περιπτώσεις, ένας παθολόγος εξέτασε τις περιπτώσεις, και επιτεύχθηκε συναίνεση

HSP90 και MMP-9 εντάσεις χρώσης βαθμολογήθηκαν σε μια κλίμακα 0-3 ανάλογα με το ποσοστό των θετικών όγκων (0, & lt.? 5% θετικά κύτταρα? 1, 5-20%? 2, 20-50%? ή 3, & gt? 50%). Η έκφραση είναι πολύ χαμηλή για 0, χαμηλή για 1, μέτρια για 2 και υψηλή για 3 (Εικ. 1). HSP90 και έκφραση της ΜΜΡ-9 ταξινομήθηκαν ως αρνητικά για βαθμολογίες ≤1 και θετική για βαθμολογίες ≥2.

Η ράβδος κλίμακας αντιπροσωπεύει 100 μm.

Η

Συνέχεια

οι ασθενείς είχαν παρακολούθηση ραντεβού κάθε 3 μήνες για τα 3 πρώτα χρόνια μετά την επέμβαση, κάθε 6 μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια, και ετήσια στη συνέχεια. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 27 μήνες (εύρος, 4-82 μήνες) σε 322 ασθενείς, ενώ υπήρξε 33 μηνών σε 157 ασθενείς των οποίων η πρόγνωση αναλύθηκε. Επανεμφάνιση επιβεβαιώθηκαν από τα επίπεδα καρκινικών δεικτών, συμπεριλαμβανομένων CEA, AFP, CA199, CA125 και CA724, Β-τύπου υπερήχων επιθεώρηση κάθε 3 σκώρους, και αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI) κάθε 6 μήνες μετά από γαστρεκτομή. Οι κύριες αιτίες θανάτου ήταν γαστρικού υποτροπής του καρκίνου. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν υπολογίζεται από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία θανάτου ή την τελευταία παρακολούθηση. Επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) ορίστηκε από την ημερομηνία της επέμβασης μέχρι την ημερομηνία της υποτροπής ή από το χρονικό διάστημα της εκτομής από την ημερομηνία της τελευταίας παρατήρησης που λαμβάνονται.

Στατιστική Ανάλυση

Όλα στατιστικές αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS (έκδοση 16.0? Chicago, IL, USA). Η αλληλεξάρτηση μεταξύ της έκφρασης HSP90 και κλινικά δεδομένα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square, και εμφανίζεται σε cross-πίνακες. διαφορές μεταξύ των ομάδων εξετάστηκαν με τη χρήση του μαθητή

t-test

. Οι καμπύλες επιβίωσης απεικονίζονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ log-rank. Σημαντικές προγνωστικοί παράγοντες που διαπιστώθηκαν από μονοπαραγοντική ανάλυση είχαν εισέλθει σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση με τη χρήση του μοντέλου Cox proportional κινδύνους. Πολλαπλές συγκρίσεις διορθώθηκαν με χρήση της μεθόδου Bonferroni. Δύο ουρά

P τιμές

υπολογίστηκαν. Οι διαφορές θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές όταν

P

& lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Ο Σύλλογος των HSP90 με κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητές

Υπήρξαν 322 περιπτώσεις προχωρημένου γαστρικού καρκίνο οι οποίοι διερευνήθηκαν με ανοσοϊστοχημεία. χρώση HSP90 που βρίσκονται κυρίως σε κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων. Η υπερέκφραση του HSP90 παρατηρήθηκε σε 224 από 322 (69,6%) του γαστρικού δειγμάτων καρκίνου.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανοσοϊστοχημείας, θα συσχετίζεται κατάσταση HSP90 σε 322 γαστρικό καρκίνο δείγματα με οκτώ άλλους ευρέως αναγνωρισμένη κλινικοπαθολογική παράμετροι (Πίνακας 1 ). Οι αναλύσεις μας έδειξαν ότι τα επίπεδα θετική έκφραση HSP90 ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο με αυξημένο μέγεθος του όγκου (

P

= 0.001), θέση του όγκου (

P

& lt? 0.001), το βάθος εισβολή (

P

& lt? 0.001), η παρουσία της μετάστασης λεμφαδένα (

P

& lt? 0.001) και το στάδιο της νόσου (

P

& lt? 0.001) (Πίνακας 1). Καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ των δύο φύλων, ηλικίας, και ο βαθμός της διαφοροποίησης με την έκφραση HSP90.

Επιπτώσεις της HSP90 υπερέκφραση για εισβολή και μετάσταση στο γαστρικός καρκίνος

Αξίζει να σημειωθεί ότι, η συσχέτιση επιφανών ορογόνο εισβολής και λεμφαδένα μετάσταση με HSP90 θετικότητα πρότεινε ένα δυνητικό ρόλο της HSP90 σε αυξημένη εισβολή και τη μετάσταση του καρκίνου του στομάχου. Συνεπώς, διερευνήσαμε τη σχέση του HSP90 και ΜΜΡ-9 έκφραση πρωτεΐνης σε γαστρικό καρκίνο.

Τα θετικά ποσοστά έκφρασης HSP90 ήταν 89,9% και 92,3% στην ομάδα πιο εμφανή εισβολή ορογόνο (Τ3 /Τ4) και περισσότερο συχνές λέμφου ομάδα εμπλοκή κόμβο (Ν1-3), ενώ υπήρχαν μόνο 44,4% και 19,0% στην Τ2 και N0 (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα) ( Τραπέζι 1). Το επίπεδο της HSP90 σε Τ3 δεν έδειξαν διαφορά με εκείνες των Τ4, και εν τω μεταξύ, η έκφραση των HSP90 δεν είχε σημαντικές διαφορές μεταξύ των Ν1, Ν2 και Ν3 (datas δεν φαίνεται). Επιπλέον, η έκφραση της πρωτεΐνης HSP90 συσχετίστηκε σημαντικά με ΜΜΡ-9 έκφραση σε 322 ιστούς γαστρικό καρκίνωμα. 98 ασθενείς με χαμηλή έκφραση HSP90, 86 ασθενείς (87,8%) είχαν χαμηλή έκφραση ΜΜΡ-9, ενώ 134 από 224 ασθενείς (59,8%) με υψηλή έκφραση HSP90 είχε επίσης υψηλή έκφραση ΜΜΡ-9 (

P

& lt ? 0.001) (Σχήμα 2)

(Α, Β) χρώση IHC για HSP90 και ΜΜΡ-9 διεξήχθη σε όγκους από 322 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνωμα… Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα HSP90 και χρώση ΜΜΡ-9 σε σειριακές τομές από τα ίδια δείγματα όγκων φαίνεται στο (Α), και μια περίληψη των αποτελεσμάτων φαίνεται στο (Β). Η ράβδος κλίμακας αντιπροσωπεύει 200 ​​μm.

Η

Επίδραση του όγκου HSP90 Πρωτεΐνη επιπέδου για την πρόγνωση

Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι RFS και OS ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 157 ασθενών, σύμφωνα με την έκφραση της HSP90 (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt?. 0.001, αντίστοιχα) (Σχήμα 3). Η μετεγχειρητική διάμεση RFS και OS ήταν 27,0 μήνες και 33,0 μήνες, αντίστοιχα. Η μετεγχειρητική διάμεση RFS και OS ασθενών με θετική χρώση της hsp90 ήταν 15,0 μήνες και 20,0 μήνες, ενώ αυτά των ασθενών με αρνητική χρώση της hsp90 ήταν 60,5 μήνες και 64,0 μήνες. Οι 3 ετών και 5 ετών αθροιστικά ποσοστά επιβίωσης των ασθενών με HSP90 αρνητική έκφραση ήταν 83,1% και 75,7%, σε σύγκριση με 39,4% και το 30,1% των ασθενών με HSP90 θετική έκφραση, αντίστοιχα (Πίνακας 2).

RFS (Α) και το λειτουργικό σύστημα (Β) καμπύλες δημιουργήθηκαν με βάση τις καταστάσεις έκφραση της πρωτεΐνης HSP90 σε 157 δείγματα γαστρικού καρκινώματος.

η

για να εξετάσει τον αντίκτυπο της HSP90 υπερέκφραση στην RFS και το λειτουργικό σύστημα, πραγματοποιήσαμε μονοπαραγοντική ανάλυση της παραδοσιακής κλινικοπαθολογική μεταβλητές για την πρόγνωση. Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξαν ότι σημαντικές μεταβλητές στην ανάλυση RFS και το λειτουργικό σύστημα που περιλαμβάνονται υπερέκφραση HSP90 (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα), μεγαλύτερο μέγεθος του όγκου (

P

= 0,002 και

P

= 0,002, αντίστοιχα), εξέχουσα ορογόνο εισβολή (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα) και λεμφαδένα μετάσταση (

P

& lt? 0.001 και

P

& lt? 0.001, αντίστοιχα) ήταν θετικοί προγνωστικούς παράγοντες για RFS και OS σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο (Πίνακας 2). Ωστόσο, το φύλο, η ηλικία, η περιοχή του όγκου ή διαφοροποίηση κατάσταση δεν είχε καμία αξία πρόγνωση για RFS και το λειτουργικό σύστημα των ασθενών με καρκίνο του στομάχου.

Επιπλέον, για να αξιολογηθεί η ανεξάρτητη επίδραση της HSP90 υπερέκφραση σε RFS και το λειτουργικό σύστημα, μια πολυπαραγοντική Cox αναλογικό κίνδυνοι μοντέλο ρυθμίστηκε για το μέγεθος του όγκου, το βάθος της εισβολής, λέμφο μετάσταση στους λεμφαδένες και την έκφραση της HSP90. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η έκφραση HSP90 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας τόσο για την RFS (HR = 2,158, 95% CI: 1,165 – 3,999?

P

= 0.015) και OS (HR = 1,888, 95% CI: 1.022- 3.486?

P

= 0.042) των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Το μέγεθος του όγκου, το βάθος της εισβολής και της μετάστασης λεμφαδένα όλα είχαν ανεξάρτητη προγνωστική αξία στην πολυπαραγοντική ανάλυση (Πίνακας 3).

Η

Απάντηση της HSP90 στην εισαγωγική χημειοθεραπεία

Η διαφορά στην επιβίωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο μας ώθησε στο ερώτημα αν η έκφραση HSP90 σχετιζόταν με τη χορήγηση της χημειοθεραπείας. Ανιχνεύσαμε την έκφραση HSP90 σε διαγνωστικά υλικά βιοψίας και συμφωνημένα χειρουργικά δείγματα από 54 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

HSP90 εκφράστηκε σε 66,7% (36/54) των βιοψιών και το 57,4% (31/54) των δειγμάτων εκτομή. Εισαγωγική χημειοθεραπεία δεν μετέβαλε την έκφραση HSP90 μεταξύ των δειγμάτων βιοψίας και όγκου (

P

= 0.321) (Εικ. 4). Σε 24 (44,4%) περιπτώσεις, η έκφραση HSP90 ήταν πανομοιότυπη με την βιοψία και τα συμφωνημένα δείγματα. 13 (24,1%) περιπτώσεις έδειξε ανοδική ρύθμιση της έκφρασης HSP90 και 17 (31,5%) περιπτώσεις έδειξε προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης HSP90 στα χειρουργικά δείγματα σε σχέση με το υλικό της βιοψίας.

(Α) Η έκφραση της HSP90 δεν μετέβαλε μεταξύ τα δείγματα βιοψίας και όγκου (

P

= 0.321). (Β) χρώση HSP90 σε διαγνωστικές υλικό βιοψίας σε σχέση με συμφωνημένα πυρήνες όγκου. Η ράβδος κλίμακας αντιπροσωπεύει 100 μm.

Η

Οι Συζήτηση

Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs) βρέθηκε να αυξάνεται σε πολλούς συμπαγείς όγκους και αιματολογικές κακοήθειες. Η έκφρασή τους μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης πρωτεΐνη κακοηθών κυττάρων, ακόμη και στο εχθρικό υποξική και οξειδωτική μικροπεριβάλλον του όγκου. Εν τω μεταξύ, HSPs επιτρέπουν στα κύτταρα του όγκου να ανεχθεί γενετικές αλλοιώσεις οι οποίες διαφορετικά θα ήταν θανατηφόρα [16]. Έχει αναφερθεί ότι η υπερέκφραση του HSPs σχετίζεται με κακή πρόγνωση, όπως HSP27 στον καρκίνο του ορθού [17], HSP70 σε παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα [18] και HSP90 σε γαστρεντερικά στρωματικά όγκους [19]. Παρ ‘όλα αυτά, ο ρόλος της HSP90 σε γαστρικό καρκίνο δεν έχει καλά καθορισθεί.

Στην παρούσα μελέτη, έχουμε περιγράψει την προγνωστική αξία της έκφρασης πρωτεΐνης HSP90 σε προχωρημένο καρκίνο του στομάχου, και προσδιορίζεται η σχέση της έκφρασης HSP90 με εισβολή, μετάσταση, και χημειοθεραπευτικά απόκριση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Ανοσοϊστοχημεία χρησιμοποιήθηκε για να αναλυθεί η συσχέτιση της έκφρασης της πρωτεΐνης HSP90 με κλινικά παθολογικοί παράγοντες και προγνωστικούς επίδραση των 322 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Το αποτέλεσμα έδειξε ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης HSP90 συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με το μέγεθος του όγκου, θέση του όγκου, το βάθος εισβολή, μετάσταση λεμφαδένα και κλινικά στάδια. Επιπλέον, η ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ότι σε γενικές γραμμές, οι ασθενείς HSP90-θετική είχαν χειρότερη πρόγνωση από ότι οι ασθενείς HSP90-αρνητικά τόσο από RFS και OS. Επιπλέον, η πολυπαραγοντική ανάλυση μοντέλο Cox έδειξαν ότι το καθεστώς έκφραση HSP90 αναγνωρίστηκε ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου τόσο για RFS και OS. Τα δεδομένα μας πρότειναν ότι HSP90 μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην πρόγνωση των όγκων και ότι HSP90 θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός προγνωστικός παράγοντας του καρκίνου του στομάχου.

Είναι γνωστό ότι η αποικοδόμηση του εξωκυτταρικού πλέγματος (ECM) ήταν ένα σήμα για την έναρξη της εισβολής και της μετάστασης, και MMPs είναι σημαντικοί μόρια που εμπλέκονται στην αποικοδόμηση ECM κατά τη διάρκεια της εισβολής και της μετάστασης [20]. Chu et al. [21] ανέφεραν ότι ο καρκίνος ΜΜΡ-9 συσχετίστηκε σημαντικά με το βάθος της εισβολής και μετάστασης λεμφαδένα και ότι η ΜΜΡ-9-θετικοί ασθενείς με γαστρικό καρκίνο είχε χειρότερα αποτελέσματα από αυτά που με ΜΜΡ-9-αρνητικών όγκων. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η HSP90 και ΜΜΡ-9 μπορεί να συνιστά ως συγκρότημα στο αναπλαστικά μεγάλα κυτταρικά λεμφώματα, και ΜΜΡ-9 θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί με HSP90 για την προώθηση της κυτταρικής εισβολής. [22] Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι η έκφραση της HSP90 και ΜΜΡ-9 συσχετίστηκαν με το άλλο, πράγμα που συνεπάγεται υψηλότερο επεμβατικές και μεταστατικά δραστηριότητα σε HSP90 υψηλής έκφρασης καρκινικά κύτταρα. HSP90 μπορεί να είναι ένα βασικό μόριο για εξέλιξη σε καρκίνο του στομάχου. Επιπλέον, η HSP90 ήταν εντόνως εκφρασμένο σε βάθος της εισβολής, ειδικά σε Τ3 και Τ4 καρκινωμάτων. Σε ό, τι αφορούσε την κατάσταση των λεμφαδένων, οι ασθενείς με μετάσταση λεμφαδένα τείνουν να εμφανίζουν αυξημένη έκφραση της HSP90, ενώ δεν υπήρξε καμία στατιστικώς διαφορά μεταξύ Ν1, Ν2 και Ν3. Συλλογικά, η έκφραση HSP90 σε γαστρικό καρκίνο προάγει την επιθετικότητα του όγκου προτείνει ότι HSP90 μπορεί να είναι ένας εφικτός στόχος στη θεραπεία του καρκίνου.

Επιπλέον, μελετήθηκε η απόκριση του HSP90 σε εισαγωγική χημειοθεραπεία, και διαπίστωσαν ότι εισαγωγική χημειοθεραπεία δεν μετέβαλε την έκφραση της HSP90 μεταξύ των βιοψίας και όγκων δειγμάτων γαστρικού καρκίνου. Μας πρότεινε ότι τα επίπεδα HSP90 παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητες σε χημειοθεραπευτική δράση, η οποία μας έδωσε την ευκαιρία να κάνει μια σημαντική παρατήρηση ότι η έκφραση των επιπέδων της HSP90 στους όγκους ήταν σταθερή, δεν έχει σημασία αν λάβει εισαγωγική χημειοθεραπεία ή όχι. Έχει αναφερθεί ότι HSP90 προσδίδει αντίσταση στη χημειοθεραπεία στον καρκίνο [23] – [24]. Επιπλέον, η αναστολή της έκφρασης HSP90 θα μπορούσε να μειώσει την αγγειογένεση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων γαστρικού καρκίνου, και να ξεπεραστεί η αντίσταση στη χημειοθεραπεία [12]? [25]. Στο σύνολό τους, στοχεύοντας HSP90 με χημικούς αναστολείς θα μπορούσαν να θεωρηθούν για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου, ειδικά όταν HSP90 ήταν εντόνως εκφρασμένο σε καρκίνο του στομάχου.

Εν περιλήψει, δείχνουμε υπερέκφραση του HSP90 μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην εισβολή του όγκου , μετάσταση και την πρόγνωση, και θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένα υποσχόμενο στόχο για προγνωστικούς πρόβλεψη για τον καρκίνο του στομάχου.

Ευχαριστίες

Αναγνωρίζουμε με ευγνωμοσύνη τα κλινικά δεδομένα που παρέχονται από το τμήμα παθολογίας.