Αφηρημένο

Θα διεξαχθεί μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων του καρκίνου του νεφρού (987 περιπτώσεις και 1298 ελέγχους) στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη και αναλύονται γονιδιακού DNA για 319 ετικέτες πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε 21 γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση χρησιμοποιώντας ένα Illumina Oligo Pool Όλα (OPA). Μια μέθοδος που βασίζεται απλότυπος (ολίσθηση ανάλυση παράθυρο διαδοχικών SNPs) χρησιμοποιήθηκε για να ταυτοποιηθούν περιοχές του χρωμοσώματος του ενδιαφέροντος που παρέμεινε σημαντική σε ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη του 10%. Στη συνέχεια, οι εκτιμήσεις κινδύνου δημιουργήθηκαν για περιοχές με υψηλό επίπεδο σήματος και μεμονωμένων SNPs από την άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και το κέντρο μελέτης. Προσδιορίστηκαν τρεις περιοχές που περιέχουν τα γονίδια που σχετίζονται με καρκίνο του νεφρού: κασπάσης 1/5/4/12 (

CASP 1/5/4/12

), υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

), και ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα δέσμευσης πρωτεΐνης-3 (

IGFBP3

). Παρατηρήσαμε ότι τα άτομα με

CASP1 /5/4/12

απλότυπος (που εκτείνονται σε περιοχή ανάντη του

CASP1

μέσω εξόνιο 2 του

CASP5

) GGGCTCAGT ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο νεφρικής καρκίνο σε σύγκριση με τα άτομα με την πιο κοινή απλότυπος (OR: 1,40, 95% CI: 1,10 – 1,78, p-value = 0,007). Ανάλυση του

EGFR

αποκάλυψε τρία ισχυρά σήματα μέσα σε εσώνιο 1, ιδιαίτερα μια περιοχή επικεντρωμένη γύρω από rs759158 με παγκόσμια p = 0.006 (GGG: OR: 1,26, 95% CI: 1,04 – 1,53 και ATG: OR: 1,55, 95% CI: 1.14 – 2.11). Μια περιοχή στο

IGFBP3

συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο (παγκόσμια p = 0.04). Επιπλέον, ο αριθμός των στατιστικά σημαντική (ρ-τιμή & lt? 0,05) ενώσεις SNP παρατηρήθηκαν μέσα σε αυτά τα τρία γονίδια ήταν υψηλότερη από ό, τι θα αναμενόταν από την τύχη σε επίπεδο γονιδίου. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την αξιολόγηση αυτών των γονιδίων σε σχέση με καρκίνο του νεφρού και υπάρχει ανάγκη να αναπαράγουν και να επεκτείνουν τα ευρήματα μας. Οι συγκεκριμένες περιοχές που σχετίζονται με τον κίνδυνο μπορεί να έχουν ιδιαίτερη σημασία για τη λειτουργία του γονιδίου ή /και καρκινογένεση. Συμπερασματικά, η αξιολόγηση μας έχει εντοπίσει κοινές γενετικές παραλλαγές στο

CASP1

,

CASP5

,

EGFR

, και

IGFBP3

που θα μπορούσαν να συνδέονται με καρκίνο του νεφρού κίνδυνο

Παράθεση:. Dong LM, Brennan P, Καράμι S, Hung RJ, Menashe Ι, Berndt SI, et al. (2009) Ανάλυση της ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση γονίδια με κίνδυνο καρκίνου των νεφρών. PLoS ONE 4 (3): e4895. doi: 10.1371 /journal.pone.0004895

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 Νοέμβρη, 2008? Αποδεκτές: 19 του Φεβρουαρίου 2009? Δημοσιεύθηκε: 24 Μαρ, 2009

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της δήλωσης Creative Commons Public Domain που ορίζει ότι, μόλις τοποθετηθεί στο δημόσιο τομέα, το έργο αυτό μπορεί να ελεύθερα αναπαραχθεί, να διανεμηθεί, μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο σκοπό

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα των ΗΠΑ Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Τομέας Cancer Epidemiology και Γενετικής. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου των νεφρών είναι ένα από τα πιο συχνά διαγιγνώσκονται καρκίνοι σε άνδρες και γυναίκες στις Ηνωμένες Πολιτείες [1] και της Ανατολικής Ευρώπης [2]. Η επίπτωση του καρκινώματος νεφρικών κυττάρων (RCC), η πιο κοινή κακοήθεια του καρκίνου του νεφρού, έχει αυξηθεί ταχέως σε όλο τον κόσμο κατά τις τελευταίες δεκαετίες [3], [4] με μερικά από τα υψηλότερα ποσοστά που εμφανίζονται στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη [2], [5]. Μόνο μερικά καλά εδραιωμένων παραγόντων κινδύνου του τρόπου ζωής έχουν εντοπιστεί: το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η υπέρταση και ο διαβήτης [6]. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε μεταξύ εκείνων με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του νεφρού και την αναγνώριση των κληρονομικών μορφών καρκίνου του νεφρού παρέχουν αιτιολόγηση για την αξιολόγηση της γενετικής προδιάθεσης της νόσου αυτής, η οποία δεν έχει ερευνηθεί πλήρως [6].

Η μηχανισμός με τον οποίο ένα φυσιολογικό κύτταρο εξελίσσεται σε καρκίνωμα συνήθως περιλαμβάνει τη διάσπαση των κρίσιμων μοριακών οδών στην κυτταρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση και ανάπτυξη [7]. Ανάμεσα στα βήματα που απαιτούνται για την ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου και επιβίωσης είναι η ενίσχυση των σημάτων από αυξητικούς παράγοντες και η διακοπή των σημάτων προώθηση κυτταρικού θανάτου ή της απόπτωσης [8], [9]. Μεταβολές στα γονίδια που εμπλέκονται σε τέτοιες πορείες είναι επομένως πιθανό να συμβάλλουν στον κίνδυνο του καρκίνου. Με βάση αυτή τη λογική, εντοπίσαμε τα γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κυττάρων (

AKR1C3

,

EGF

,

EGFR

,

IGFBP3

,

ΙΟΡΒΡ5

,

PPARG

,

TGFa

,

VCAM1

, και

VEGF

) και την απόπτωση (

CASP1

,

CASP2

,

CASP3

,

CASP4

,

CASP5

,

CASP6

,

CASP7

,

CASP8

,

CASP9

,

CASP10

,

CASP12

, και

CASP14

? Πίνακας 1). Αρκετά από αυτά τα γονίδια έχουν συσχετιστεί με κίνδυνο καρκίνου σε άλλες θέσεις [10], [11]? Ωστόσο, ο ρόλος αυτών των γονιδίων στην ανάπτυξη του νεφρικού καρκίνου παραμένει άγνωστη.

Η

Λόγω της σημασίας αυτών των οδών στην καρκινογένεση και της έλλειψης μελετών αξιολόγηση γενετικής ευαισθησίας και νεφρικό καρκίνο, αξιολογήσαμε κατά πόσο πολυμορφισμοί στο αυτά τα 21 γονίδια που θα μπορούσαν να αλλάξουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου του νεφρού σε μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη ασθενών-μαρτύρων που βασίζεται στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη. Υποθέσαμε ότι η κοινή παραλλαγή στα γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση μπορεί να αυξήσει την γενετική προδιάθεση για καρκίνο του νεφρού.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Το Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης Νεφρική καρκίνο (CEERC) μελέτη είναι μια μελέτη νοσοκομείο με βάση περίπτωση-ελέγχου του καρκίνου του νεφρού (1.097 περιπτώσεις και 1.555 έλεγχοι) που διεξήχθη σε επτά κέντρα στην Ανατολική και Κεντρική Ευρώπη (Μόσχα, Ρωσία? Βουκουρέστι, Ρουμανία? Lodz, Πολωνία? και την Πράγα , Olomouc, Τσέσκε Μπουντεγιόβιτσε και Μπρνο, Τσεχική Δημοκρατία). Οι λεπτομέρειες της μελέτης έχουν περιγραφεί προηγουμένως [12]. Πρόσφατα διαγνωστεί και ιστολογικά επιβεβαιωμένα κρούσματα του καρκίνου του νεφρού (ICD-0-2 κωδικό C64) μεταξύ των ηλικιών 20 και 79 χρόνων είχαν προσληφθεί από τον Αύγουστο του 1999 έως τον Ιανουάριο του 2003. εκπαιδευμένο ιατρικό προσωπικό επανεξετάζονται ιατρικά αρχεία και εξάγονται πληροφορίες σχετικά με την ημερομηνία και μέθοδο διάγνωσης , ιστολογική ταξινόμηση, τη θέση του όγκου, το στάδιο και βαθμό. στοιχεία παθολογίας ήταν διαθέσιμα για 917 περιπτώσεις. RCC ορίστηκε ως τις ακόλουθες υποκατηγορίες: σαφείς κυττάρων, σαφές κελί με θηλώδη χαρακτηριστικά, σαφή κελί με sarcomatoid, θηλώδους τύπου Ι, θηλώδες μη τύπου Ι, θηλώδες τύπου ΙΙ, χρωμόφοβο και υβριδικά υποτύπου (n = 848). νεφρικό καρκίνο Clear κύτταρο ορίστηκε ως τρεις πρώτη σαφής υποτύπους κυττάρων (n = 760). Επιλέξιμοι έλεγχοι επιλέγονται μεταξύ ασθενών που εισάγονται στο ίδιο νοσοκομείο και περιπτώσεις για τις συνθήκες που δεν σχετίζονται με το κάπνισμα ή ουροποιογεννητικού διαταραχές (εκτός από την καλοήθη υπερπλασία του προστάτη) και ήταν συχνότητα αντιστοίχιση σε περιπτώσεις σχετικά ηλικία (εντός 3 ετών), το φύλο, και το κέντρο της μελέτης. Μεταξύ των ελέγχων, οι όροι ασθένειας που σχετίζονται με τη νοσηλεία ήταν τα ακόλουθα: μαιευτική ή περιγεννητική (0,1%), λοιμώδη (1%), ψυχιατρικές (1%), ενδοκρινείς (2%), αιματολογική (3%), δερματολογική (3%) , τραυματισμό ή δηλητηρίαση (3%), ουροποιογεννητικού (καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (4%), πνευμονική (4%), ορθοπεδικές ή ρευματολογικές (9%), των καρδιαγγειακών (10%), νευρολογικά (11%), οφθαλμολογική ή ωτολογική (14 %), γαστρεντερική (19%), και άλλα (16%). Δεν υπάρχει μία νόσος που αποτελείται περισσότερο από το 20% της ομάδας ελέγχου. ένα μέρος των ελέγχων ήταν επίσης προσληφθεί για μια παράλληλη μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα. Όλα προσληφθεί περιπτώσεις και έλεγχοι ήταν Καυκάσιοι. τα ποσοστά ανταπόκρισης σε κάθε κέντρο κυμάνθηκε 90,0 έως 98,6% για τις περιπτώσεις και 90,3 έως 96,1% για τους ελέγχους.

οι συνεντεύξεις πραγματοποιήθηκαν από εκπαιδευμένο προσωπικό για τη συλλογή τυποποιημένο τρόπο ζωής και διατροφής ερωτηματολόγια συχνότητας. τα δεδομένα συλλέχθηκαν σχετικά με δημογραφικά χαρακτηριστικά, την εκπαίδευση, τα χρηματοδοτικά ανοίγματα καπνό, η κατανάλωση αλκοόλ, διατροφικές συνήθειες, ανθρωπομετρία, το ιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό και επαγγελματικό ιστορικό.

τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C και αποστέλλεται στην Εθνική Cancer Institute (NCI). Γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από παλτό ολόκληρο buffy αίμα με την πρότυπη μέθοδο φαινόλης χλωροφορμίου στο εργαστήριο NCI. Όλα τα θέματα σε αυτή τη μελέτη κατόπιν γραπτής συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια επανεξέταση (IRB) στο NCI, Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC), και κάθε συμμετέχον κέντρο.

Γονοτυπικές

Αναλύσαμε 319 ετικέτες μονής νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) σε 21 γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση (

AKR1C3

,

EGFR

,

EGF

,

IGFBP3

,

ΙΟΡΒΡ5

,

PPARG

,

TGFa

,

VCAM1

,

VEGF

) και την απόπτωση (

CASP1

,

CASP5

,

CASP4

,

CASP12

,

CASP2

,

CASP3

,

CASP6

,

CASP7

,

CASP8

,

CASP10

,

CASP9

,

CASP14

) που υποθέσαμε θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο RCC (Πίνακας 1). Δεδομένου ότι πολλοί από τα γονίδια κασπάσης βρίσκονταν σχετικά κοντά το ένα στο άλλο, tagSNPs επιλέχθηκαν για να εκτιμηθεί ο συνολικός διακύμανση στην περιοχή και όχι μόνο το γονίδιο (

CASP1 /5/4/12

και

CASP8 /10

). TagSNPs επιλέχθηκαν ανάμεσα από κοινές παραλλαγές (δευτερεύουσες συχνότητες αλληλόμορφο ≥5%) που βρέθηκαν σε Καυκάσιους χρησιμοποιώντας μια μέθοδο tagSNP [13] με r

2 & gt? 0,80 για την παροχή υψηλής γονιδιωματική κάλυψη. Επιπλέον, συμπεριλήφθηκαν σημαντικό nonsynonymous SNPs ή εκείνους με τους πιθανούς λειτουργική σημασία. Όλες οι SNPs αναφέρονται στη βάση δεδομένων NCI SNP500Cancer (https://snp500cancer.nci.nih.gov) [14]. Γονοτυπική διεξήχθη στον πυρήνα γονοτυπική Διευκόλυνσης NCI, όπου το προσωπικό τυφλώθηκε με το καθεστώς υπόθεση /ελέγχου και τα δείγματα ελέγχου διπλούν ποιότητας (5% δείγματα) διάσπαρτα μεταξύ των πλακών. Όλα γονοτυπική έγινε χρησιμοποιώντας ένα Illumina GoldenGate ® Ολίγο πισίνα όλη (OPA) δοκιμασία, η οποία σχεδιάστηκε με δημόσια διαθέσιμες πληροφορίες αλληλουχίας. Οι συχνότητες γονοτύπου μεταξύ έλεγχοι έδειξαν καμία απόκλιση από την αναμενόμενη Hardy-Weinberg ισορροπία αναλογίες (ρ & gt? 0,05). Όλα τα SNPs είχε ένα ποσοστό ολοκλήρωσης του γονότυπου & gt? 98% εκτός από rs3770472 (96%). Τα ποσοστά συμφωνία ελέγχου ποιότητας ήταν & gt?. 97% για όλες τις SNPs εκτός από rs10885493 (92%), rs12416109 (92%), rs10752001 (94%), και rs13392762 (94%)

Μελέτη αναπαραγωγής

Οι ΗΠΑ Νεφρού Καρκίνος μελέτη είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό που διεξάγονται στο Ντιτρόιτ και το Σικάγο. Περιπτώσεις ήταν οι κάτοικοι των περιοχών μελέτης, ηλικίας 20 έως 79 ετών που είχαν διαγνωστεί πρόσφατα με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (ICD-O2 C64.9) από το Φεβρουάριο του 2002 έως τον Ιανουάριο του 2007. Οι έλεγχοι συχνότητας ταιριάζουν με περιπτώσεις με κέντρο τη μελέτη, τη φυλή , την ηλικία, και φύλο. Έλεγχοι ηλικίας 65 ετών και άνω εντοπίστηκαν από τα αρχεία του Medicare, και εντοπίστηκαν οι εν λόγω ηλικίας κάτω των 65 χρόνων από το τμήμα των αρχείων Οχημάτων. African American περιπτώσεις και έλεγχοι πάνω στο δείγμα. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες, και ελήφθησαν IRB εγκρίσεις από όλα τα συμμετέχοντα κέντρα μελέτης.

Οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν από εκπαιδευμένους ερευνητές για να αποσπάσει πληροφορίες για δημογραφικούς παράγοντες, τη χρήση καπνού και αλκοόλ, η διατροφή, το επαγγελματικό ιστορικό, το ύψος και το ιστορικό βάρος, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, το αναπαραγωγικό ιστορικό των γυναικών, το ιατρικό ιστορικό και το ιστορικό φαρμακευτικής αγωγής, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης των χαπιών διατροφής και αντιυπερτασικά. Συνολικά 1568 Καυκάσιους (856 περιπτώσεις και 712 έλεγχοι) και 884 Αφρο-Αμερικανών (523 περιπτώσεις και 361 έλεγχοι) ερωτήθηκαν. Από αυτά τα θέματα, 1109 περιπτώσεις και 1106 ελέγχους που προβλέπονται DNA που εκχυλίζεται με χρήση τυπικών διαδικασιών. δεδομένα γονοτυπική ήταν διαθέσιμα για 966 περιπτώσεις και 977 έλεγχοι με επαρκή ποιότητα και την ποσότητα του DNA. Τα υποκείμενα κυρίως προσληφθεί από την περιοχή του Ντητρόιτ (84%), και ήταν παρόμοια σε ηλικία (76% & gt? 50 έτη). Και το φύλο (57% άνδρες) με αυτά της μελέτης CEERC

Στατιστικές Αναλύσεις

Από τις 987 περιπτώσεις και 1298 ελέγχους που έπρεπε έγκυρα δεδομένα της μελέτης και με την προϋπόθεση γονιδιακό DNA, οι αναλύσεις έγιναν με βάση τις 777 περιπτώσεις και 1035 ελέγχους που είχαν επαρκή ποιότητα του DNA και με επιτυχία γονότυπου στην πλατφόρμα OPA στη μελέτη CEERC. Ενώσεις αξιολογήθηκαν μέσω διαφόρων μεθόδων. Παγκόσμια τιμές ρ αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την δοκιμή μετάθεση ελάχιστη τιμή-ρ [15]. Μια μέθοδος απλότυπος που βασίζεται ονομάζεται HaploWalk, η οποία διεξήχθη στο Matlab, χρησιμοποιήθηκε για να προσδιορίσει τις περιοχές του χρωμοσώματος του ενδιαφέροντος από την εξέταση των περιφερειακών ενώσεων αντί επιπτώσεις από ένα άτομο SNP. Για ένα γονίδιο με K SNPs, η διαδικασία HaploWalk θεωρείται ένα συρόμενο παράθυρο 3 SNP για κάθε SNP από SNP 2 έως SNP K-1. Για να ληφθεί υπόψη για πολλαπλές δοκιμές σε όλη την

K

SNPs, οι

K-2

p-τιμές (ένα για κάθε παράθυρο) ρυθμίστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις χρησιμοποιώντας το False Discovery Rate (FDR) -controlling διαδικασία της Benjamini και Hochberg [16]. Παράθυρα που παρέμεινε σημαντική σε επίπεδο FDR 10% θεωρήθηκαν υποψήφια περιοχή ενδιαφέροντος. Αν δίπλα παράθυρα ήταν σημαντικές, που συγχωνεύτηκαν σε ένα ενιαίο υποψήφιο περιοχή ενδιαφέροντος. Απλοτύπων στις υποψήφιες μπλοκ στη συνέχεια ανακατασκευάστηκε και τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας Haplostats (έκδοση 1.3.1) σε R (έκδοση 2.4.1). Η πιο κοινή απλότυπος χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς και απλότυποι με συχνότητες κάτω από 1% συνενώθηκαν σε μία κατηγορία για τη δοκιμή. Στη συνέχεια, αδιόρθωτη και προσαρμόζεται (ηλικία, φύλο, και κέντρο μελέτης) αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) χρησιμοποιώντας το μοντέλο log-πρόσθετο δημιουργήθηκαν για περιοχές με υψηλό επίπεδο σήματος.

Η συσχέτιση μεταξύ των επιμέρους SNPs και του κινδύνου καρκίνου του νεφρού εκτιμήθηκαν από την άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, και κέντρο μελέτης. Γονότυπους αξιολογήθηκαν από την κωδικοποίηση της ομόζυγο κοινό αλληλόμορφο ως ομάδα αναφοράς και χωριστά συγκρίνοντας τα ομόζυγα και ετερόζυγα σπάνια γονότυπους αλληλόμορφο στην ομάδα αναφερόμενο. Γραμμική δοκιμασίες για τις τάσεις διεξήχθησαν περιλαμβάνοντας μια μεταβλητή κωδικοποιημένο 0, 1, 2 και αντιστοιχεί στον αριθμό των σπάνιων αλληλομόρφων. Ενώσεις για SNPs θεωρήθηκαν ισχυρή αν ήταν σημαντική (με βάση την τιμή p του τεστ για την τάση) με ένα επίπεδο FDR 20% ή λιγότερο. Μια πιο φιλελεύθερη επίπεδο FDR επιλέχθηκε σε αυτό το στάδιο της ανάλυσης, ώστε να μας καθοδηγήσει προς SNPs που μπορεί να ενδιαφέρουν στο παρελθόν εντοπίστηκαν περιοχές ενδιαφέροντος. προσαρμογή FDR βασίστηκε στον αριθμό των SNPs σε κάθε περιοχή του γονιδίου. Πρόσθετη προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (δείκτης μάζας σώματος [BMI], αυτο-αναφερόμενη υπέρταση και το κάπνισμα) δεν οδήγησε σε σημαντικές μεταβολές των εκτιμήσεων κινδύνου και δεν συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις. Επιπλέον, ερευνήσαμε πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ μεμονωμένων SNPs και την ηλικία, το φύλο, και ΒΜΙ, χρησιμοποιώντας την δοκιμή λόγου πιθανοφάνειας να συγκρίνει την τακτοποίηση των μοντέλων με και χωρίς όρους αλληλεπίδρασης. Ετερογένεια των συχνοτήτων γονοτύπου μεταξύ των χωρών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ λόγου πιθανοφανειών για να συγκρίνουμε την εφαρμογή των μοντέλων με και χωρίς όρους αλληλεπίδρασης, αλλά δεν βρήκαμε καμία απόδειξη της ετερογένειας. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Ένα μεγάλο ποσοστό του πληθυσμού της μελέτης ήταν από την Τσεχική Δημοκρατία, με ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό μεταξύ των περιπτώσεων ( Πίνακας 2). Έλεγχοι ήταν πιθανότερο να είναι άνδρες, αλλά ήταν παρόμοια στις περιπτώσεις στις ηλικιακή κατανομή. Περιπτώσεις ήταν πιο πιθανό από ό, τι οι έλεγχοι να έχουν υψηλότερο ΔΜΣ, έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, και να αναφέρουν την υπέρταση.

Η

Τα αποτελέσματα από την παγκόσμια γονίδιο που βασίζεται δοκιμές του συνεταιρίζεσθαι περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1. Μεταξύ των αποτελεσμάτων από την ελάχιστη δοκιμή p-value,

CASP1 /5/4/12

,

CASP14

, και

IGFBP3

ήταν οι πιο ελπιδοφόρες περιοχές του γονιδίου, αλλά δεν ήταν σημαντικές μετά την προσαρμογή για πολλαπλότητα (συνολικός αριθμός SNPs) σε όλο το γονίδιο (Πίνακας 1). Ωστόσο,

CASP1 /5/4/12

,

EGFR

, και

IGFBP3

είχαν μεγαλύτερο αριθμό σημαντικών SNPs (p-value για τάση & lt? 0,05) από ό, τι θα περίμενε κανείς να δει κατά τύχη. Επιπλέον, με μια συρόμενη μέθοδο παράθυρο απλότυπος που βασίζεται, προσδιορίσαμε τα ίδια γονίδια με περιοχές που σχετίζεται με νεφρική κίνδυνο καρκίνου σε ένα επίπεδο FDR & lt? 10%:

CASP1 /5/4/12

,

EGFR

,

IGFBP3

, και

VCAM1

(Συμπληρωματική Σχήματα S1, S2, S3).

Μια ενδιαφέρουσα περιοχή ανιχνεύθηκε που εκτείνεται πάνω από την περιοχή ανάντη του

CASP1

μέσω εξόνιο 2 του

CASP5

(Συμπληρωματική Εικόνα S1). Σε αυτή την περιοχή, τα άτομα με μια συγκεκριμένη παραλλαγή απλότυπου GGGCTCAGT (OR: CI 1,40, 95%: 1.10-1.78) είχαν 1,4 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του νεφρού σε σύγκριση με εκείνους με την πιο κοινή απλότυπος (Πίνακας 3). Σύμφωνη με την ανάλυση απλοτύπου, αρκετές μεμονωμένες παραλλαγές εντός αυτής της απλότυπος είχαν επίσης ονομαστική στατιστικώς σημαντικές συσχετίσεις με νεφρική κίνδυνο καρκίνου (Πίνακας 4). Μετά την εφαρμογή ρύθμισης FDR, τέσσερα

CASP1

και

CASP5

SNPs (rs1785883, rs568910, rs492859 και rs507879) θεωρήθηκαν σημαντικές σε επίπεδο FDR & lt? 20%. Η ισχυρότερη σύνδεση μεταξύ των ατομικών SNPs ήταν rs507879 (Thr90Ala), που βρίσκεται στο εξόνιο 2 του

CASP5

. Οι εξόχως απόκεντρες περιοχές (95% CI) για ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες σπάνια γονότυπους σε σχέση με τις κοινές γονότυπους ομοζυγώτες ήταν 1,29 (1,03 – 1,60) και 1,39 (1,07 – 1,82? P-τιμή για την τάση = 0,01), αντίστοιχα. Η π-αξία ή και των ειδικών παραλλαγή απλότυπος ήταν ισχυρότερη από τις ενώσεις (p-value για τάση) που παρατηρείται για οποιαδήποτε από τις επιμέρους SNPs σε αυτή την περιοχή, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παραλλαγή αιτιώδης σε αυτό το απλότυπος μπορεί να μην έχουν γονότυπου.

η

Είχαμε την ευκαιρία να πραγματοποιήσει μια γρήγορη αντιγραφή των πιο στατιστικά σημαντικό εύρημα μας,

CASP5

SNP rs507879 στις ΗΠΑ Νεφρού πληθυσμού Μελέτη του Καρκίνου (Πίνακας 5). Αν και τα αποτελέσματα από τις ΗΠΑ Νεφρού Καρκίνος μελέτης δεν ήταν στατιστικά σημαντικές, οι σημειακές εκτιμήσεις ήταν στην ίδια κατεύθυνση με εκείνες από τη μελέτη CEERC. Παρατηρήθηκε για εκείνους με τουλάχιστον ένα αντίγραφο της σπάνιας αλληλόμορφου του rs507879 μεταξύ Καυκάσιων συμμετεχόντων: Μία συγκεντρωτική εκτίμηση της 1,22 (1,04 – 1,42 95% CI). Μία συγκεντρωτική εκτίμηση συμπεριλαμβανομένων τόσο των Καυκάσιων και Αφρο-Αμερικανοί από τις δύο μελέτες δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από την εκτίμηση περιορίζεται σε Καυκάσιους (OR: 1,22, 95% CI: 1,05 – 1,41? Πίνακας 5).

Η

συρόμενη ανάλυση παράθυρο πάνω

EGFR

αποκάλυψε τρία σήματα μέσα σε εσώνιο 1 (Συμπληρωματική Εικόνα S2). Ειδικότερα, δύο απλότυπους με επίκεντρο rs759158 (περιοχή 3) συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του νεφρού (GGG: OR: 1,26, 95% CI: 1,04 – 1,53 και ATG: OR: 1,55, 95% CI: 1.14 – 2.11? Πίνακας 3) σε σύγκριση με την κοινή απλότυπο. Στο δεύτερο

EGFR

περιοχή, παραλλαγή απλότυπος TGA συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του νεφρού σε σύγκριση με την κοινή απλότυπος (OR: 1,32, 95% CI: 1,02 – 1,70). Ενώσεις μεταξύ τριών από τα SNPs μέσα σε αυτούς του

EGFR

απλοτύπων (rs11238349, rs6954351, rs7796139 και) ήσαν ονομαστικά στατιστικά σημαντικές, αλλά με τα επίπεδα FDR & lt? 30% (Πίνακας 4). Οι δύο SNPs rs6954351 και rs7796139 φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τις ενώσεις στις αντίστοιχες περιοχές τους? Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δεν φαίνεται να είναι εντελώς ανεξάρτητες επιδράσεις, όπως η SNPs είναι μέτρια συσχέτιση (r

2 = 0,47). Αξιολογήσαμε περαιτέρω το ηχηρό μήνυμα στο

EGFR

με την ενσωμάτωση των δεύτερη και τρίτη περιοχές για να σχηματίσουν ένα απλότυπος που εκτείνονται σε επτά SNPs στο ιντρόνιο 1 (συμπληρωματικός Πίνακας S2). Μεταξύ των κοινών απλοτύπων, οι εκτιμήσεις ισχύουν για απλοτύπων που περιέχουν GGG ή GTG φαίνεται να είναι σταθερά πάνω από 1,0. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι μεταξύ των κοινών απλότυποι στο ολοκληρωμένο περιοχή, η παραλλαγή απλότυπος TGA από τη δεύτερη περιοχή είναι παρούσα μόνο είτε με παραλλαγή GGG απλότυπο ή GTG, τα στατιστικά σημαντική απλότυποι από την τρίτη περιοχή. Αυτό υποδηλώνει ότι τα δύο σύνολα απλοτύπων μπορούν να αντανακλούν το ίδιο σήμα. Μια ισχυρή επίδραση απλότυπος παρατηρήθηκε για την παραλλαγή απλότυπος TGA-Α-GGG, με ένα OR 1,84 (95% CI: 1,25 – 2,71) και p-value 0,002. Αυτή η επίδραση ήταν ισχυρότερη από αυτές που παρατηρήθηκαν για τις επιμέρους περιοχές και ενισχύει την ιδέα ότι αυτές οι δύο περιοχές συνδέονται. Μια δεύτερη παραλλαγή απλότυπος στην ολοκληρωμένη περιοχή ήταν επίσης στατιστικά σημαντική (OR: 1,60? 95% CI: 1,09 – 2,37)., Αλλά ήμασταν σε θέση να προσδιορίσει τι ήταν οδήγηση αυτή τη συσχέτιση

Για

IGFBP3

, μια μεγάλη περιοχή κατά μήκος του γονιδίου θεωρήθηκε αξιοσημείωτο χρησιμοποιώντας ένα συρόμενο παράθυρο ανάλυσης (Συμπληρωματική Εικόνα S3). Δύο περιοχές ορίστηκαν από την αξιολόγηση της ανισορροπίας σύνδεσης σε όλη την προσδιοριστεί περιοχή. Η δεύτερη περιοχή, που καλύπτει την περιοχή του εξονίου 5 προς 3 ‘κατάντη του

IGFBP3

, συνδέθηκε με μια παγκόσμια τιμή ρ 0,04. Μεταξύ των απλοτύπων σε αυτή την περιοχή, παραλλαγή απλότυπος AGC (OR: 1,27, 95% CI: 1,06 – 1,54) και ΤΑΤ (OR: 1,62, 95% CI: 1,05 – 2,51) συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο καρκίνο του νεφρού (Πίνακας 3). Μεταξύ των SNPs στο απλότυπος, rs6670 ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με νεφρική κίνδυνο καρκίνου σε επίπεδο FDR & lt? 20%. Παρατηρήσαμε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του νεφρού μεταξύ των ατόμων που είχαν τουλάχιστον ένα αντίγραφο της σπάνιας αλληλόμορφο με ένα OR 1,27 (95% CI: 1,04 – 1,56). Η ένωση για απλότυπου AGC, το οποίο περιέχει το σπάνιο αλληλόμορφο για rs6670, ήταν ελαφρώς ισχυρότερη από την επίδραση που παρατηρήθηκε για το άτομο SNP και φαίνεται να καθοδηγείται κυρίως από rs6670. Η παραλλαγή αιτιώδης για απλότυπος TAT, ωστόσο, δεν είναι εμφανής, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παραλλαγή συνάφειας δεν ήταν ο γονότυπος σε αυτή τη μελέτη.

VCAM1

, μια παραλλαγή απλότυπος επίκεντρο rs3917010 συσχετίστηκε επίσης με αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του νεφρού (CAT OR: 1,25, 95% CI: 1,01 – 1,54? Πίνακας 3). Ωστόσο, κανένας από το

VCAM1

SNPs ήταν σημαντικά σχετίζεται με νεφρική κίνδυνο καρκίνου μετά την προσαρμογή FDR. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση, η συσχέτιση αυτή θα μπορούσε να είναι πλαστή, όπως οι επιδράσεις που παρατηρούνται για την απλότυπος δεν είναι σύμφωνη με τις μεμονωμένες ενώσεις SNP μέσα σε αυτό το απλότυπος (συμπληρωματικός Πίνακας S1).

Αποτελέσματα για επιμέρους αναλύσεις όλων των SNPs μπορεί να βρεθεί στο Συμπληρωματικό πίνακα S1. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ στατιστικά σημαντική SNPs μας και τροποποιητές δυνητικό αποτέλεσμα (ηλικία, φύλο, και ΒΜΙ) ανιχνεύθηκαν (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Πρόσθετες αναλύσεις ευαισθησίας περιορίζεται σε RCC (n = 627 περιπτώσεις) και σαφή κυττάρων RCC (n = 564 περιπτώσεις) δεν με νόημα αλλάξετε οποιαδήποτε από τις προηγουμένως ανιχνευθεί ενώσεις (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια διερευνητική ανάλυση των 319 SNPs σε ή γύρω από 21 γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη /διαφοροποίηση και απόπτωση μονοπάτια σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου νεφρών. Εντοπίσαμε δύο απλοτύπων και SNPs στο

CASP1 /5/4/12

,

EGFR

, και

IGFBP3

που είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο του καρκίνου του νεφρού. Συσχετίσεις μεταξύ SNPs στα άλλα γονίδια ανάπτυξη των κυττάρων διερευνώνται /διαφοροποίηση και την οδό της απόπτωσης ήταν αδύναμη και λιγότερο ελπιδοφόρα.

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποστηρίζουν τη βιολογική σημασία των γενετικών παραλλαγών στο

EGFR

και

IGFBP3

και τον κίνδυνο καρκίνου του νεφρού.

EGFR

κωδικοποιεί για έναν υποδοχέα αυξητικού παράγοντα διαμεμβρανικού που παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην οδό μεταγωγής σήματος που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την επιβίωση [17], [18]. Μια πρόσφατη μελέτη έχει προτείνει έναν επιπλέον ρόλο για EGFR να αλληλεπιδρά με και τη σταθεροποίηση του συμμεταφορέα νατρίου /γλυκόζης 1 (SGLT1), συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση της ενδοκυτταρικά επίπεδα γλυκόζης στο χαμηλό περιβάλλοντα εξωκυττάριας γλυκόζης και την πρόληψη του κυτταρικού θανάτου από την εμφάνιση [19]. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για καρκίνο των νεφρών, καθώς και οι δύο EGFR και SGLT1 εκφράζονται στο νεφρό, όπου πρόσληψη γλυκόζης είναι σημαντική [20]. Altered μεταβολισμός γλυκόζης είναι μια από τις σημαντικότερες υποθέσεις σκέφτηκε να εξηγήσει τη σχέση μεταξύ του διαβήτη και καρκίνο του νεφρού. Μέχρι στιγμής, οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην αξιολόγηση

EGFR

σε σχέση με την εξέλιξη του καρκίνου και στοχευμένη θεραπεία [21], [22]. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι το πρώτο ιντρόνιο του

EGFR

(& gt? 120 kb) έχει ενοχοποιηθεί ως ένα σημαντικό ρυθμιστικό περιοχή [21], [23]. Ένα εξαιρετικά πολυμορφικές (CA)

n επανάληψης στο ιντρόνιο 1 του

EGFR

, περίπου 1,5 kb κατάντη του εξονίου 1, έχει συσχετιστεί με μειωμένη

EGFR

μεταγραφή σε πολλαπλές μελέτες [24] , [25]. Αυτό μικροδορυφορικών φαίνεται να είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με αρκετούς SNPs άγνωστης λειτουργίας στην περιοχή προαγωγού αυτού του γονιδίου, καθώς και [26]. Μία από αυτές τις παραλλαγές (rs759171) ήταν επίσης ο γονότυπος σε αυτή τη μελέτη, αλλά δεν σχετίζεται με νεφρική κίνδυνο καρκίνου (συμπληρωματικός Πίνακας S1). Σε αυτή τη μελέτη, τρεις SNPs (rs11238349, rs6954351 και rs7796139) από ιντρόνιο 1 του

EGFR

και εντοπίστηκαν μέσα από την αρχική μας οθόνη ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο του καρκίνου του νεφρού. Μεταξύ αυτών των τριών SNPs, μόνο rs6954351 και rs7796139 ήταν μέτρια συσχέτιση (r

2 = 0,47) με ένα άλλο. Μεταγενέστερες αναλύσεις δείχνουν ότι ίσως ένας απλότυπος που περιλαμβάνει αυτά τα δύο SNPs μπορεί να οδηγεί τις ενώσεις που βρέθηκαν σε αυτή την περιοχή. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου οι εν λόγω ιντρονική SNPs (ή παραλλαγές σε ανισορροπία σύνδεσης με αυτούς τους SNPs) θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου νεφρών είναι άγνωστη, αλλά το κάνουν να διαμένουν εντός μίας λειτουργικά σχετική περιοχή του

EGFR

που έχει συνδεθεί με μειωμένη μεταγραφή EGFR και έκφραση της πρωτεΐνης στον άνθρωπο.

Παρόμοια με τα ευρήματά μας για

EGFR

, η

IGFBP3

περιοχές που σχετίζονται με το τροποποιημένο κίνδυνος φαίνεται να είναι λειτουργικά σημαντικό στον καρκίνο.

IGFBP3

κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη σύνδεσης IGF 3 και είναι ο πρωταρχικός φορέας του κυκλοφορούντος IGF-1. Μία μείωση στην ποσότητα του IGFBP3 διατίθεται ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων του ελεύθερου IGF-1, ένας παράγοντας που σχετίζεται με την ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό, και ένα αυξημένο κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου [27], [28]. Ανεξάρτητα από IGF-1, IGFBP3 έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση μέσω αλληλεπιδράσεων του με αρκετές οδούς σηματοδότησης [29], [30]. Σε σχέση με καρκίνο των νεφρών, πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι

IGFBP3

έκφραση είναι αυξημένη τόσο μεταξύ σαφής νεφρικών όγκων των κυττάρων και η νεφρική καρκινικές κυτταρικές γραμμές [31], [32]. Η περιοχή του υποκινητή του

IGFBP3

έχει επίσης παρατηρηθεί να υπερμεθυλιωμένο συχνά σε πρωτογενείς όγκους νεφρικού κυττάρου, αλλά unmethhylated μεταξύ φυσιολογικών κυττάρων [33]. Παρατηρήσαμε μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του νεφρού με rs6670 βρίσκεται στο 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR) του

IGFBP3

. Παραλλαγές στην 3’UTR θα μπορούσαν να εμπλέκονται στην σταθερότητα και την έκφραση του mRNA [34].

IGFBP3

παραλλαγή έχει αξιολογηθεί με αρκετές άλλες θέσεις του καρκίνου [35], αλλά αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την αξιολόγηση SNPs σε σχέση με καρκίνο του νεφρού. Σε μελέτες συσχέτισης, SNPs στο

IGFBP3

και σχετίζονται IGF γονίδια (

IGF-1

και

IGFBP1

) έχουν σχέση με κυκλοφορούν IGF-1 και IGFBP-3 επίπεδα [ ,,,0],36], [37].

IGFBP3

SNP rs6670 (Α αλληλόμορφο) δεν ήταν άμεσα συνδεδεμένες με IGFBP-3 επίπεδα, αλλά ασθενώς συνδέονται με την πτωτική τάση των κυκλοφορούντων IGF-1 επίπεδα [36]. Αυτό δεν είναι απολύτως σύμφωνη με τη θετική συσχέτιση που παρατηρείται με καρκίνο του νεφρού στη μελέτη μας, αλλά δείχνει ότι η περαιτέρω μελέτη είναι απαραίτητη για να διευκρινιστούν οι συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν.

CASP1

,

CASP4

,

CASP5

και

CASP12

ανήκουν σε μια υποοικογένεια κασπάσης ονομάζεται τις φλεγμονώδεις κασπάσες που εμπλέκονται στην ωρίμανση των φλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1β και IL-18) εκτός από τους ρόλο στην αποπτωτικά μονοπάτια [9], [38], [39]. Παρά τη συμμετοχή τους σε δύο βασικές οδούς καρκινογόνες, φλεγμονή και την απόπτωση, λίγες δημοσιευμένες αναφορές έχουν αξιολογηθεί γενετική παραλλαγή σε αυτά τα τέσσερα γονίδια της κασπάσης σε σχέση με τον καρκίνο. Στη μελέτη μας, τρεις

CASP1 /5/4/12

SNPs (rs568910, rs492859, rs507879) έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του νεφρού, ενώ ένα SNP (rs1785883) συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο. Τα τέσσερα SNPs ήταν μόνο ασθενώς συσχετίζονται μεταξύ τους (r

2 & lt? 0,5), εκτός από τις rs492859 και rs568910 που συσχετίζεται έντονα (r

2 = 0.99) στα δεδομένα μας. Το ισχυρότερο άτομο συσχέτιση SNP με νεφρικό καρκίνο παρατηρήθηκε με rs507879, το οποίο βρίσκεται εντός του εξονίου 2 του

CASP5

και καταλήγει σε μία υποκατάσταση παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη και αμινοξέων (Thr90Ala). Η λειτουργία αυτού του συγκεκριμένου εξονίου 2 SNP είναι ασαφής και προβλέπεται να είναι ένας καλοήθης μετάλλαξη με PolyPhen. Ωστόσο, μια κοινή σωματική μετάλλαξη στο εξόνιο 2 έχει επίσης ταυτοποιηθεί σε λευχαιμίες και, γαστρικό, του παχέως εντέρου, και καρκίνους του πνεύμονα, αλλά δεν έχει ακόμη εξεταστεί νεφρικών όγκων [40] – [43]. Μια σωματική μετάλλαξη σε μια επανάληψη μονονουκλεοτίδιο (Α)

10 στο εξόνιο 2 παράγει μια μετατόπιση στο πλαίσιο ανάγνωσης κατά την διάρκεια της μεταγραφής με αποτέλεσμα την πρόωρη στάση και μια κολοβωμένη πρωτεΐνη. Αυτό υποδηλώνει ότι η περιοχή αυτή στο

CASP5

μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για την καρκινογένεση.

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την αξιολόγηση SNPs σε όλα, αλλά δύο από αυτά τα γονίδια ανάπτυξης /διαφοροποίησης και απόπτωσης σε σχέση με καρκίνο του νεφρού. Ο πρωταρχικός στόχος μέχρι στιγμής στον τομέα της ευαισθησίας του καρκίνου του νεφρού έχει για γενετικές παραλλαγές σε ξενοβιοτικών γονίδια του μεταβολισμού [12], [44] και η von Hippel-Lindau (

VHL

) γονίδιο, το οποίο οδηγεί σε μια αυξημένη κινδύνου του κληρονομική μορφή καρκίνου του νεφρού [45], μόνο τρεις μικρές μελέτες έχουν αξιολογήσει παραλλαγές στο

PPARG

και

VEGF

σε σχέση με καρκίνο του νεφρού. Smith et al. (N = 40 περιπτώσεις) παρατήρησε ότι το σπάνιο αλληλόμορφο του

PPARG

P12A πολυμορφισμός (rs1801282) ήταν υποεκπροσωπούνται μεταξύ των ασθενών RCC σύγκριση με τους μάρτυρες, με ένα ή τάση 0,28 (0,08 – 1,01) [46]. Το εύρημα αυτό συμφωνεί με τα αποτελέσματα από την ανάλυση μας (OR για την τάση: 0,80? 95% CI: 0,67 – 0,96), αλλά αυτό το SNP δεν θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική μετά την προσαρμογή FDR. Kawai et al. (N = 213 περιπτώσεις) [47] παρατηρείται μια αδύναμη σχέση μεταξύ των τριών

VEGF

πολυμορφισμών υποκινητή (rs1570360, rs2010963, rs699947) και νεφρική εξέλιξης του καρκίνου και την πρόγνωση? και Abe et al. (N = 145 περιπτώσεις) [48] παρατήρησαν μια μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τριών

VEGF

3’ΙΙΤΡ πολυμορφισμών (C702T -dbSNP αριθμός αναγνωριστικού είναι άγνωστη, rs3025039, rs10434) και νεφρική κίνδυνο καρκίνου στα ιαπωνικά πληθυσμούς. Τρία από αυτά τα SNPs γονότυπος στη μελέτη μας (rs2010963, rs699947, rs3025039), αλλά μόνο rs699947 SNP έδειξαν μια αδύναμη αλλά μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του νεφρού. Η ανάλυσή μας των

VEGF

αποκάλυψε ένα μόνο ονομαστικά σημαντική SNP στην περιοχή υποκινητή (rs833058? Συμπληρωματικό Πίνακας S1), η οποία συσχετίζεται με rs699947 (r

2 = 0,65)

Μια δύναμη.