Αφηρημένο

Ιστορικό

Η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών σε 15q25.1 και καρκίνο του πνεύμονα έχει έχουν αξιολογηθεί ευρέως? Ωστόσο, οι μελέτες έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα. Επιδιώξαμε να διερευνήσει αυτήν την ασυνέπεια εκτελώντας μια περιεκτική μετα-ανάλυση σε δύο πολυμορφισμών (

CHRNA3

γονίδιο: rs1051730 και

AGPHD1

γονίδιο: rs8034191). Για 15q25.1

μέθοδοι

τα δεδομένα προέρχονται από 15 και 14 μελέτες για τους πολυμορφισμούς rs1051730 και rs8034191 συμμετοχή 12301/14000 και 14075/12873 περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα /ελέγχους, αντίστοιχα. Το μοντέλο τυχαίων δράσεων εφαρμόστηκε, αντιμετώπιση ετερογένεια και τη δημοσίευση προκατάληψη

Αποτελέσματα

Οι δύο πολυμορφισμοί που ακολουθείται Hardy-Weinberg ισορροπίας για όλες τις μελέτες (

P

& gt? 0,05). . Για rs1051730-G /A, φορείς της Α αλληλόμορφο είχαν αυξημένο κίνδυνο κατά 36% για καρκίνο του πνεύμονα (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 1,27 – 1,46?

P & lt?

0,0005), χωρίς ετερογένεια (

P

= 0.258) ή μεροληψία δημοσίευσης (

P

Egger

= 0,462). Για rs8034191-T /C, η αντίθεση αλληλομόρφων έδειξε ότι η C αλληλόμορφο που ανατίθενται σε αυξημένο κίνδυνο κατά 23% για καρκίνο του πνεύμονα (95% CI: 01/08 – 01/04?

P

= 0,002), με σημαντική ετερογένεια (

P & lt?

0,0005), χωρίς προκατάληψη δημοσίευση (

P

Egger

= 0,682). Οι αναλύσεις υποομάδων εισηγούνται ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών προήλθε από την εθνικότητα, το σχεδιασμό της μελέτης, σε συνδυασμό πληροφοριών, και τους υποτύπους του καρκίνου του πνεύμονα. Για παράδειγμα, η ένωση του rs1051730 πολυμορφισμών και rs8034191 με καρκίνο του πνεύμονα ήταν ετερογενείς μεταξύ τους Καυκάσιους (OR = 1,32 και 1,22? 95% CI: 1,25 – 1,44 και 1,05 – 1,42?

P

& lt? 0,0005 και 0,008, αντίστοιχα ) και την Ανατολική Ασία (OR = 1,51 και 1,03? 95% CI: 0,76 – 3 και 0,47 – 2,27?

P

= 0,237 και 0,934, αντίστοιχα) σύμφωνα με το μοντέλο αλληλομόρφων, και η συσχέτιση αυτή ήταν σχετικά ενισχύθηκε στο πλαίσιο του κυρίαρχο μοντέλο. Δεν υπήρχε παρατηρήσιμη μεροληψία δημοσίευσης και για τους δύο πολυμορφισμούς.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι το

CHRNA3

γονίδιο rs1051730-Α αλληλόμορφο και

AGPHD1

γονίδιο rs8034191- Τ αλληλόμορφο μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου-ανάθεση για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα σε Καυκάσιους, αλλά όχι στην Ανατολική-Ασιάτες

Παράθεση:. Gu Μ, Dong Χ, Ζανγκ Χ, Wang Χ, Qi Υ, Yu J, et al. (2012) ισχυρή συσχέτιση μεταξύ δύο πολυμορφισμοί στο 15q25.1 και τον Καρκίνο του Πνεύμονα κινδύνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (6): e37970. doi: 10.1371 /journal.pone.0037970

Επιμέλεια: Yan Γκονγκ, Κολέγιο Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο της Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19η Ιανουαρίου του 2012? Αποδεκτές: 27 του Απρίλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 6 του Ιούνη 2012 |

Copyright: © 2012 Gu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη Σαγκάη ανερχόμενο αστέρι του Προγράμματος (11QA1405500) και το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών για νέους επιστήμονες της Κίνας (30900808). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις: Xuezhi Zhang είναι μια υπάλληλος της Κίνας πετροχημικών Corporation. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνή κακοήθεια και η πρώτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο, με κατ ‘εκτίμηση 1,3 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο στον κόσμο [1], [2]. Τα καλά-γνωστούς παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα περιλαμβάνουν το κάπνισμα τσιγάρων και η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία (π.χ., ραδόνιο, ιατρική απεικόνιση). Συσσωρευμένα απόδειξη έχει προτείνει ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να συνεισφέρουν στην μεταβολή της ευαισθησίας σε καρκίνο του πνεύμονα. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική νόσος, που αποδίδεται στην αλληλεπίδραση των γενετικών παραγόντων με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες [3], [4]. Παρά τις εντατικές προσπάθειες που καταβάλλονται για τη διερεύνηση των γενετικών παραγόντων για τον καρκίνο του πνεύμονα, οι κινητήριες γονιδίων και γενετικών παραλλαγών που καθορίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα είναι ασαφείς.

Η περιοχή 15q25.1 χρωμόσωμα έχει αναγνωριστεί ως ένα hotspot για τον καρκίνο του πνεύμονα ευαισθησία από τις πρόσφατες γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWA) μελέτες [5], [6], [7], [8]. Τα αποτελέσματα των μελετών γενετική συσχέτιση για την εξάρτηση από τη νικοτίνη, την καπνιστική συμπεριφορά, και ασθένειες σχετιζόμενες με το κάπνισμα έχουν συγκλίνει να εμπλέξει την περιοχή του χρωμοσώματος 15q25.1. Η σχέση μεταξύ rs1051730 πολυμορφισμών στο

CHRNA3

γονιδίων και rs8034191 στο

AGPHD1

κίνδυνο των γονιδίων και του καρκίνου του πνεύμονα ή σχετίζονται φαινοτύπων έχει ευρέως ερευνηθεί. Όπως δήλωσε ο McClellan και ο βασιλιάς, πολλοί, αν όχι οι περισσότεροι από τους γενετικούς πολυμορφισμούς που έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με τις κοινές διαταραχές στις μελέτες GWA είναι προδήλως πλαστές ενώσεις που προκαλείται από ανεπαίσθητες διαφορές στην καταγωγή μεταξύ των πληθυσμών που μελετήθηκαν (γνωστή ως «αινιγματική διαστρωμάτωση του πληθυσμού» ) [9]. Επιπλέον, με βάση το γεγονός ότι μεμονωμένες μελέτες με ανεπαρκή μεγέθη δειγμάτων δεν διαθέτουν επαρκείς στατιστική ισχύ για την ανίχνευση των κοινών μεταβλητών με μικροσκοπικά επιδράσεις στην καρκινογένεση του πνεύμονα, τα αποτελέσματα δεν είναι αναπαραγώγιμα. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση και διερεύνηση της ασυνέπειας, αξιολογήσαμε την επίδραση των δύο πολυμορφισμών rs1051730 και rs8034191 σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, αντιμετωπίζοντας ετερογένεια και τη δημοσίευση προκατάληψη.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε αυτή ανάλυσης σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση [10] (βλέπε διάγραμμα ροής S1 και λίστα ελέγχου S1).

Αναζήτηση στρατηγικής για την Αναγνώριση Σπουδών

Ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων PubMed και EMBASE για άρθρα που δημοσιεύθηκαν πριν από τον Ιανουάριο του 2012, με τη χρήση των Boolean συνδυασμούς των όρων αντικείμενο (CHRNA3 Ή AGPHD1 Ή LOC123688) κΑΙ (καρκίνος του πνεύμονα ή καρκίνωμα ή νεόπλασμα) κΑΙ (γονίδιο ή πολυμορφισμός Ή αλληλόμορφο Ή γονότυπο ή παραλλαγή Ή μετάλλαξη). Τα άρθρα περιορίστηκαν σε αγγλική γλώσσα και μελέτες σε ανθρώπους. Το πλήρες κείμενο των ανακτημένων άρθρων υποβλήθηκε σε έλεγχο για να αποφασίσει κατά πόσον οι πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων είχε συμπεριληφθεί. λίστες αναφοράς των εν λόγω ανακτηθεί άρθρα και συστηματικές ανασκοπήσεις ελέγχθηκαν επίσης για τις παραπομπές των άρθρων που δεν είχαν αρχικά εντοπιστεί. Για τα άρθρα που αφορούν περισσότερες από μία γεωγραφική ή εθνοτική ετερογενή ομάδα, κάθε ομάδα χωριστά. Όταν η συχνότητα του γονότυπου δεν αναφέρονται, ήρθαμε σε επαφή με τους συγγραφείς για να λάβει τις σχετικές πληροφορίες.

Κριτήρια

Συμπερίληψη /αποκλεισμός

Άρθρα συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση, εάν 1) εξέτασε την υπόθεση ότι

CHRNA3

rs1051730 πολυμορφισμό του γονιδίου και /ή

AGPHD1

rs8034191 του γονιδίου πολυμορφισμός συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα? 2) ακολούθησε μια ένθετη περίπτωση ελέγχου ή ασθενών-μαρτύρων ή διατομής σχεδιασμού της μελέτης? και 3) παρέχονται επαρκείς πληροφορίες σχετικά μετράει γονότυπο /αλληλόμορφο μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων για την εκτίμηση του λόγου πιθανοτήτων (OR) και το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI). Τα σχετικά πλήρη και πρόσφατα αποτελέσματα εξήχθησαν όταν υπήρχαν πολλά άρθρα που αφορούν τον ίδιο πληθυσμό.

Εκχυλίσματα Πληροφορίες

Οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται ανεξάρτητα και τέθηκε σε ξεχωριστές βάσεις δεδομένων από δύο συγγραφείς (MG και WN ) από κάθε ειδική μελέτη: επώνυμο συγγραφέα, ημερομηνία δημοσίευσης, την εθνικότητα του πληθυσμού, ο σχεδιασμός της μελέτης, τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, εθνικότητας, φύλου, το κάπνισμα, και οι μετρήσεις γονότυπου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Κάθε αντιμετώπισε ασυμφωνία επιδικάστηκε από μια συζήτηση μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση.

Βαθμολογία ποιότητας Αξιολόγησης

Η ποιότητα της μελέτης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας μια εκτίμηση της ποιότητας βαθμολογία που αναπτύχθηκε για γενετικές μελέτες σύνδεσης με Thakkinstian et al [ ,,,0],11]. Συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 (χειρότερο) έως 12 (άριστο). Τα κριτήρια για την αξιολόγηση της ποιότητας της γενετικής σύνδεσης μεταξύ δύο σπούδασε πολυμορφισμών και τον καρκίνο του πνεύμονα που περιγράφονται στον Πίνακα S1.

Στατιστική Ανάλυση

Διαχείριση δεδομένων και στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA (StataCorp, Τέξας , ΗΠΑ, έκδοση 11.0 για Windows). Απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg ελέγχθηκε από χ

2 ή ακριβές τεστ του Fisher σε ομάδες ελέγχου. Ανεξάρτητα μεταξύ μελέτη ετερογένεια, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων με τη χρήση της μεθόδου Dersimonian και Laird εφαρμόστηκε για να φέρει τις μεμονωμένες εκτιμήσεις επίδραση μεγέθους μαζί, και λήφθηκε η εκτίμηση της ετερογένειας από το μοντέλο Mantel-Haenszel [12]. Αδιόρθωτη OR και 95% CI χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν αλληλομόρφων και κυρίαρχη αντίθεση μεταξύ ασθενών και μαρτύρων.

Μεταξύ μελέτη ετερογένεια αξιολογήθηκε με βάση το δείκτη ασυνέπεια

I

2 Στατιστική (που κυμαίνονται από 0 έως 100%), η οποία τεκμηριώθηκε για το ποσοστό της παρατηρούμενης μεταξύ μελετών μεταβλητότητα λόγω ετερογένεια και όχι τυχαία, με υψηλότερες τιμές υποδηλώνουν την ύπαρξη ετερογένειας [13], [14]. Στην περίπτωση μεταξύ μελέτη ετερογένεια, εξετάσαμε τα χαρακτηριστικά της μελέτης που θα μπορούσαν να διαστρωμάτωση των μελετών σε υποομάδες με ομοιογενή αποτελέσματα. Για την εκτίμηση του βαθμού στον οποίο ένα ή περισσότερα συμπαράγοντες εξήγησε την ανομοιογένεια, που απασχολούνται μετα-παλινδρόμησης, ως επέκταση των τυχαίων δράσεων μετα-ανάλυση.

Αθροιστική μετα-ανάλυση διεξήχθη για τον προσδιορισμό της επιρροής της πρώτης δημοσίευσε μελέτη σχετικά με τις επόμενες εκδόσεις, και η εξέλιξη των συνδυασμένων εκτιμήσεις πάροδο του χρόνου, σύμφωνα με την ημερομηνία αύξουσα δημοσίευσης. Να εντοπίζουν δυνητικά επιρροή μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν επιρροή ανάλυση (επίσης γνωστή ως ανάλυση ευαισθησίας) αφαιρώντας ένα επιμέρους μελέτη κάθε φορά για να ελέγξει αν κάποια από αυτές τις εκτιμήσεις προκατειλημμένη τη συνολική εκτίμηση.

εφαρμόστηκαν Το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger του να εκτιμήσει δημοσίευση προκατάληψη [15]. δοκιμή Egger μπορεί να ανιχνεύσει χοάνη οικόπεδο ασυμμετρία καθορίζοντας αν το σημείο τομής αποκλίνει σημαντικά από το μηδέν σε μια παλινδρόμηση των τυποποιημένων εκτιμήσεις επίδραση έναντι ακρίβεια τους. Περικοπή και συμπληρώστε μέθοδος χρησιμοποιήθηκε επίσης για την εκτίμηση του αριθμού και των αποτελεσμάτων των δυνητικά λείπει μελέτες που προκύπτουν από προκατάληψη δημοσίευση. Μια πιθανότητα & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική, εκτός από το

I

2 και στατιστική Egger, για την οποία το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε ως & lt?. 0.1

Αποτελέσματα

Αναζήτηση Σπουδών

με βάση την στρατηγική αναζήτησης μας, η κύρια προβολή παράγεται το 40 εν δυνάμει σχετικά άρθρα, εκ των οποίων 12 πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης σε μια προσπάθεια να αξιολογήσει την ένωση του

γονίδιο rs1051730 CHRNA3

και ή /και

AGPHD1

πολυμορφισμών του γονιδίου rs8034191 με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [5], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23 ], [24], [25], [26]. Ένα διάγραμμα ροής σχηματοποιημένες τη διαδικασία επιλογής και με εξαίρεση τα είδη με συγκεκριμένους λόγους (Σχήμα 1). Τα 12 ειδική άρθρα δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 2008 και του 2011 που περιλαμβάνουν 16 μελέτες με 9 σε Καυκάσιους, 4 στην Ανατολική Ασία, 2 σε Αφρο-Αμερικανούς, και 1 σε μικτά (Καυκάσου, της Αφρικής και της Αμερικής και ισπανόφωνων) πληθυσμούς. Η βαθμολογία ποιότητας των μελετών κυμαίνονταν από 7 έως 10 (μέσος όρος: 8,5) από μια μέγιστη βαθμολογία των 12. Αναλυτικότερα, υπήρχαν 11 (15) και 10 (14) άρθρα (μελέτες) για rs1051730 και rs8034191 πολυμορφισμών που αφορούν 12301/14000 και 14075/12873 περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα /ελέγχους, αντίστοιχα.

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη

Τα αρχικά χαρακτηριστικά όλων των ειδικευμένων μελετών συνοψίζονται στον πίνακα 1. κατανομές γονότυπου των δύο πολυμορφισμών ήταν Hardy -Weinberg ισορροπίας για όλες τις μελέτες (

P

& gt? 0,05). Δέκα από 16 ειδικευμένων μελετών συμφωνημένα στην ηλικία ή το φύλο ή την κατάσταση του καπνίσματος μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων [16], [18], [19], [21], [22], [24], [25], [26]. Πέντε μελέτες ήταν το νοσοκομείο με βάση [16], [19], [23], [26], και το υπόλοιπο ήταν βασισμένη στον πληθυσμό. Τρεις μελέτες συμμετείχαν καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου ως τελικό σημείο, και μία μελέτη συμμετείχαν πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα ως τελικό σημείο. Οι συχνότητες των

CHRNA3

rs1051730-A γονίδιο αλληλόμορφο κυμαινόταν ευρέως μεταξύ Καυκάσιων και την Ανατολική Ασία με Αφρο-Αμερικανών στο μεταξύ. Για παράδειγμα, σε ομάδες ελέγχου, ο rs1051730-Α αλληλόμορφο κυμάνθηκαν από 29,45% έως 37,14% σε Καυκάσιους, από το 1,39% στο 3,3% στην Ανατολική Ασία, και από 16,15% σε 19,85% σε Αφρο-Αμερικανοί. Η παρατήρηση ήταν παρόμοια για

AGPHD1

αλληλόμορφο γονίδιο rs8034191-C, με συχνότητες που κυμαίνονται από 23.04% σε 39.47% σε Καυκάσιους μάρτυρες, από 1,82% έως 3,72% σε ελέγχους της Ανατολικής Ασίας, και από 16.15% σε 31,44 στις χώρες της Αφρικής -American ελέγχους.

η

Συνολικά Ανάλυση

Λόγω της σπανιότητα των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων των δύο σπούδασε πολυμορφισμών στην Ανατολική Ασιάτες και να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύ για την ανίχνευση σύνδεσης, θα εξεταστούν οι επίδραση κίνδυνο δύο πολυμορφισμούς στο πλαίσιο τόσο αλληλομόρφων και κυρίαρχα μοντέλα

Η συνολική σύγκριση των

rs1051730-Α CHRNA3

γονίδιο αλληλόμορφο απέδωσε εντυπωσιακά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (OR = 1,33?. 95% CI : 1,24 – 1,44?

P & lt?

0,0005) σε σχέση με το αλληλόμορφο rs1051730-G? Ωστόσο, υπήρξε μέτρια στοιχεία μεταξύ μελετών ετερογένεια (

I

2 = 57,8%?

P

= 0,003). Το μέγεθος του κινδύνου ήταν ελαφρώς ενισχυθεί κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,36? 95% CI: 1,27 – 1,46?

P & lt?

0,0005), αλλά ετερογένεια ήταν απών (

I

2 = 18,4%?

P

= 0.258) (Πίνακας 2). Ομοίως για

AGPHD1

γονίδιο rs8034191-T /C πολυμορφισμού, σε σύγκριση με το Τ αλληλόμορφο, το αλληλόμορφο C παρέχει ένα σημαντικό 23% αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα (95% CI: 01/08 – 01/04?

P

= 0.002) με την ετερογένεια (

I

2 = 87,2%?

P

& lt? 0.0005). Το μέγεθος του κινδύνου ήταν ελαφρώς αποδυναμωθεί κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1.2? 95% CI: 1,02 – 1,42?

P

= 0,03?

I

2 = 85,2%?

P

& lt?. 0,0005) (Πίνακας 3)

η

Για τους δύο πολυμορφισμούς, όπως αντανακλάται από την επιθεώρηση οικόπεδο οπτική χωνί (Σχήμα 2-Α και 2-C) και Egger του παλινδρόμησης ασυμμετρία στατιστική, υπήρχε μικρή πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης (

P

= 0.742 και 0.682 για rs1051730 και rs8034191, αντίστοιχα). Περαιτέρω στοιχεία της επιλεκτικής δημοσίευσης πρότεινε ότι δεν υπήρχαν λείπουν μελέτες που απαιτούνται για να κάνει το οικόπεδο χοάνη συμμετρική και για τους δύο πολυμορφισμούς (Σχήμα 3-Β και 3-D).

Η

Για κάθε μελέτη, Ή φαίνεται από η μέση του μπλε στερεών κύκλος του οποίου η άνω και κάτω άκρων αντιπροσωπεύουν το αντίστοιχο 95% CI. Ή τιμές υπολογίστηκαν για τα τρέχοντα καπνιστών από τους μη καπνιστές (συμπεριλαμβανομένου του πρώην καπνιστές) όταν θα είναι διαθέσιμα ή πρώην καπνιστές από ποτέ καπνιστές διαφορετικά. Η πράσινη διακεκομμένη γραμμή χαράσσεται από τη συναρμολόγηση ή και το ποσοστό του καπνίσματος στις περιπτώσεις που περιλαμβάνονται μελέτες.

Η

Αθροιστική και σημαίνοντες Αναλύσεις

Στο σωρευτικές μετα-ανάλυση, σε όλες τις γενετικές μοντέλα μας δεν βρήκε στοιχεία που δείχνουν ότι η πρώτη δημοσιευμένη μελέτη που ανέφερε μια δυνητικά σημαντικό αποτέλεσμα στη συνέχεια ενεργοποιείται μετέπειτα αντιγραφή δημοσίευση. Η επιρροή ανάλυση έδειξε ότι καμία μελέτη επηρέασαν τα συνολικά αποτελέσματα σημαντικά για τους δύο πολυμορφισμούς (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

υποομάδα Ανάλυση

Εν όψει της σημαντικής ετερογένειας και να αναζητήσουν πιθανές πηγές της, θα εκτελείται ένα πάνελ αναλύσεις υποομάδων για την εθνότητα, σε συνδυασμό πληροφοριών, σχεδιασμού της μελέτης, και το είδος της νόσου.

Ομαδοποίηση μελέτες από την κάθοδο των πληθυσμών έδειξε ότι οι πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα ήταν σημαντικά αυξημένο σε Αφρο-Αμερικανούς και για τους δύο πολυμορφισμούς, και ήταν μη σημαντική ή αξιοσημείωτα μείωσε σε Ανατολή Ασιάτες για

rs1051730 του γονιδίου CHRNA3

πολυμορφισμό (αλληλική μοντέλο: OR = 1,51? 95% CI: 0,76 – 3,0?

P

= 0,237? και κυρίαρχη μοντέλο: OR = 1,22? 95% CI: 0.59-2,52?

P

= 0,592) (Πίνακας 2), και

γονίδιο rs8034191 πολυμορφισμού AGPHD1

(αλληλομόρφων μοντέλο: OR = 1,03? 95% CI: 0,47 – 2,27?

P

= 0,934? και κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0,72? 95% CI: 0,52 – 0,99?

P

= 0,043) (Πίνακας 3). Αντίθετα, δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στις εκτιμήσεις κινδύνου σε Καυκάσιους και για τους δύο πολυμορφισμούς. Μετά διαστρωμάτωση από την αντιστοιχισμένη πληροφορίες σχετικά με την ηλικία ή το φύλο ή την κατάσταση μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων το κάπνισμα, οι εκτιμήσεις κινδύνου ήταν σχετικά αποδυναμωθεί σε συμφωνημένα μελέτες και για τους δύο πολυμορφισμούς στο πλαίσιο τόσο αλληλομόρφων και κυρίαρχα μοντέλα (Πίνακες 2 και 3), και η ποιότητα της ετερογένειας δεν ήταν . βελτιωμένη

σε ανάλυση υποομάδας με το σχεδιασμό της μελέτης, του συνεταιρίζεσθαι και των δύο μελετηθεί πολυμορφισμών με καρκίνο του πνεύμονα ενισχύεται σε μελέτες του νοσοκομείου με βάση κάτω από το μοντέλο αλληλομόρφων (rs1051730: OR = 1.56, 95% CI: 01.01 με 02.21,

P

= 0,012? και rs8034191: OR = 1,31, 95% CI: 0,96 – 1,79,

P

= 0.092), ενώ σύμφωνα με κυρίαρχο το μοντέλο αυτό, η σύνδεση αυτή ενισχύεται σε πληθυσμιακές μελέτες (rs1051730 : OR = 1.39, 95% CI: 1,31 – 1,48,

P

& lt? 0,0005? και rs8034191: OR = 1.25, 95% CI: 1,03 – 1,51,

P

= 0,021). Ο περιορισμός της ανάλυσης στον καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρών κυττάρων παρατηρήθηκε καμία ένδειξη της ετερογένειας, και διαπίστωσε ότι το μέγεθος του κινδύνου ήταν σημαντική, αλλά σχετικά αποδυναμωθεί κάτω από το μοντέλο αλληλομόρφων (rs1051730: OR = 1.24, 95% CI: 1,1 έως 1,38,

P

& lt? 0,0005? και rs8034191: OR = 1.21, 95% CI: 1,08 – 1,36,

P

= 0,001), ενώ αυτό το μέγεθος ενισχύθηκε σημαντικά κάτω κυρίαρχο μοντέλο (rs1051730: OR = 1,38, 95 % CI: 1,18 – 1,61,

P

& lt? 0,0005? και rs8034191: OR = 1.35, 95% CI:. 1,16 – 1,58,

P

& lt? 0.0005)

μετα-ανάλυση παλινδρόμησης

Για να εντοπίσει άλλες πηγές ετερογένειας, αναλάβαμε μετα-παλινδρόμησης ανάλυση της ηλικίας (μέση ή μέση τιμή), το φύλο (αρσενικό τοις εκατό), και το ποσοστό του καπνίσματος (ποσοστό των νυν και πρώην καπνιστές) . Μεταξύ αυτών των μεταβλητών, η ένωση του

CHRNA3

γονίδιο rs1051730 (συντελεστής συσχέτισης: 0.48,

P

= 0,069) και

AGPHD1

rs8034191 του γονιδίου (συντελεστής συσχέτισης: 0.57,

P

= 0,043) πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις με υψηλό ποσοστό καπνιστών σύμφωνα με το μοντέλο αλληλομόρφων (Σχήμα 3).

Συζήτηση

με μια περιεκτική μετα-ανάλυση , αξιολογήσαμε τη σύνδεση των δύο κοινών πολυμορφισμών στο 15q25.1 με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Συνολικά τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι

CHRNA3

γονίδιο rs1051730-Α αλληλόμορφο και

AGPHD1

γονίδιο rs8034191 Τ αλληλόμορφου θα μπορούσε να είναι κίνδυνος-προσδίδει παράγοντες για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα σε Καυκάσιους, αλλά όχι στην Ανατολική-Ασιάτες . Αν και δεν θα μπορούσε να εξαλειφθεί εύκολα πιθανές πηγές ετερογένειας, η παρούσα μελέτη, στη γνώση μας, είναι η πρώτη μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα ασχολείται με τη σύνδεση των δύο αυτών πολυμορφισμών με την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα.

Εντοπίσαμε εθνικότητα ως μια πιθανή πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια με ανάλυση υποομάδας. Γενετική ετερογένεια είναι αναπόφευκτη στο πλαίσιο της στρατηγικής ταυτοποίηση της νόσου [27]. Βρήκαμε ότι η ένωση του rs1051730 και rs8034191 πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα ήταν ετερογενείς μεταξύ Καυκάσιων και την Ανατολική Ασία. Η σημασία παρατηρήθηκε μόνο στην πρώην, η οποία αποτελείτο με τα αποτελέσματα των μελετών GWA από τη δυτική πληθυσμούς. Έχουμε επίσης παρατηρήσει αξιοσημείωτες διαφορές στο

CHRNA3

γονίδιο rs1051730-Α αλληλόμορφο και

AGPHD1

γονίδιο rs8034191-C αλληλόμορφο μεταξύ Καυκάσιων και την Ανατολική Ασία, γεγονός που καθιστά πολύ δύσκολο να ανιχνευθεί η αδύνατη συσχέτιση σε Ασιάτες, εκτός εάν εξετάζοντας έναν πολύ μεγάλο πληθυσμό. Αυτό υποδηλώνει ότι διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο που μπορεί να προκαλέσει αυτή την ασυμφωνία ή ότι διαφορετικοί πληθυσμοί μπορεί να έχουν διαφορετικά σχήματα ανισορροπία σύνδεσης. Οι σπούδασε πολυμορφισμοί μπορεί να είναι σε σύνδεση με μια άλλη συνάφεια παραλλαγή σε μια εθνοτική πληθυσμού, αλλά όχι σε άλλο [28]. Για παράδειγμα, ο πολυμορφισμός rs1051730 είναι σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης με το δυνητικά παθογόνων αλληλόμορφο rs16969968 (D398N) στο

CHRNA5

γονίδιο [17], [29]. Ως εκ τούτου, εικάζουν ότι rs1051730 πολυμορφισμός μπορεί να έχει μια πλειοτροπική επίδραση στην αιτιολογία του πνεύμονα καρκινογένεση σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Λόγω των αποκλινουσών γενετικό υπόβαθρο, είναι απαραίτητο να κατασκευάσει μια βάση δεδομένων των πολυμορφισμών που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα σε κάθε εθνοτική /φυλετική ομάδα.

Εκτός από την ενοχλητική επίδραση της εθνικότητας σε συνολική εκτίμηση, οποιαδήποτε εκτίμηση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή όταν οι μελέτες ταξινομήθηκαν από το σχεδιασμό της μελέτης. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, και για τις δύο πολυμορφισμούς, οι εκτιμήσεις κινδύνου σε μελέτες του νοσοκομείου με βάση ήταν ισχυρότερη από ότι σε πληθυσμιακές μελέτες. Εκτός από το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος, τα μειονεκτήματα των μελετών νοσοκομείο με βάση δεν θα πρέπει να αγνοηθεί, καθώς ο πληθυσμός διαστρωμάτωση παραμένει σημαντικό ζήτημα [30]. Δύο μελέτες είχαν προσληφθεί θέματα από ένα μόνο νοσοκομείο, και ως εκ τούτου θα μπορούσε να υπάρχει μια στενή κοινωνικοοικονομικό προφίλ και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους. Επιπλέον, η κακή συγκρισιμότητα μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων στις μελέτες του νοσοκομείου με βάση μπορεί να ασκήσει μια σύγχυση επίδραση στην πραγματική ένωση υπό το πρίσμα μιας περιφερειακής ειδικότητα για τη νόσο και τα ποσοστά διαφορική νοσηλείας μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων [31]. Αντίθετα, τα άτομα που προέρχονται από την κοινότητα ή τον γενικό πληθυσμό θα μπορούσε να είναι πιο αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού, καθιστώντας τα αποτελέσματα από μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό πιο πειστική. Λαμβάνοντας υπόψη τα ευρύτερα διαστήματα εμπιστοσύνης των εκτιμήσεων, οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται για να ποσοτικοποιηθεί το μέγεθος της επίδρασης αξιόπιστα.

Επιπλέον, η ανάλυση μετα-παλινδρόμησης μας βρήκε μια σύνδεση των δύο μελετηθεί πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς με υψηλότερο ποσοστό καπνιστών . Ορίσαμε ποσοστό καπνίσματος με βάση το ποσοστό των νυν και πρώην καπνιστές, αν διατίθεται. Ο ορισμός αυτός είναι απίθανο να υπονομεύσει την παρατήρηση μας, δεδομένου ότι ο αποκλεισμός της ποτέ το κάπνισμα μπορεί να οδηγήσει σε υποεκτίμηση του κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, τα δεδομένα μας σχετικά με το κάπνισμα και άλλους συγχυτικούς παράγοντες είχαν εξαχθεί από τις πρόσφατες εκδόσεις (μετά το έτος 2008) από επαγγελματικά περιοδικά του καρκίνου, όπως αντανακλάται από την υψηλή ποιότητα βαθμολογίας. Επιπλέον, το κάπνισμα είναι μακράν ο κύριος συντελεστής για τον καρκίνο του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 90% των κρουσμάτων καρκίνου του πνεύμονα [32]. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι πολυμορφισμοί στο

CHRNA3

γονιδίου σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο έναρξης του καπνίσματος, υποδεικνύοντας μια πιθανή αλληλεπίδραση γονοτύπου-φαινοτύπου [33].

Τα δυνατά σημεία αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τα σχετικά μεγάλο μέγεθος δείγματος, δεν υπάρχει απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg, και η υψηλή ποιότητα των ειδικευμένων μελετών. Ωστόσο, η τρέχουσα μελέτη μας θα πρέπει να ερμηνευθεί με διάφορους τεχνικούς περιορισμούς στο μυαλό. Πρώτον, οι περισσότερες από τις μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυσης ήταν οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων, που είναι επιρρεπή σε σφάλμα επιλογής περιλαμβάνοντας μόνο τα μη θανατηφόρα περιπτώσεις. Δεύτερον, διότι μόνο δημοσιευμένες μελέτες στα αγγλικά ανακτήθηκαν και δεν περιλαμβάνονται τα «γκρίζα» βιβλιογραφία (άρθρα σε γλώσσες εκτός από τα αγγλικά), προκατάληψη η δημοσίευση θα μπορούσε να είναι δυνατή, ακόμα και αν οικόπεδα χοάνη μας και στατιστικών ελέγχων δεν το δείχνουν. Ωστόσο, η ασυμμετρία στο οικόπεδο χοάνη, που είτε οπτικά ερμηνεύεται ή στατιστικά ελεγχθεί, μπορεί να προκύψει από μια ουσιαστική διαφορά μεταξύ των μικρών και μεγαλύτερων μελετών που προκύπτει από την εγγενή μεταξύ μελετών ετερογένεια [34]. Επειδή προς το παρόν δεν έχουμε χρυσό πρότυπο για να συγκρίνουν τα αποτελέσματα των δοκιμών οικόπεδο χοάνη [34], τεστ Egger και τη συνηθισμένη πλοκή χοάνη έχουν προσβληθεί. Δεν μπορούμε να αποκλείσει εντελώς μια μικρή πιθανότητα ότι οι μικρές αρνητικές μελέτες που λείπει από το οικόπεδο. Παρ ‘όλα αυτά, η επένδυση και η μέθοδος συμπληρώσετε προτείνεται δεν λείπουν οι μελέτες που απαιτούνται για να κάνει το οικόπεδο χοάνη συμμετρική και για τους δύο πολυμορφισμούς. Τρίτον, η ενιαία θέση με βάση τη φύση της μετα-ανάλυσης απέκλειε την δυνατότητα του γονιδίου-γονιδίου και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος, καθώς και τα αποτελέσματα απλότυπος που βασίζεται, υποδηλώνοντας ότι οι πρόσθετες μελέτες αξιολόγησης αυτών των πτυχών είναι απαραίτητες. Τέταρτον, έχουμε επικεντρωθεί μόνο σε δύο πολυμορφισμούς στο 15q25.1 και δεν θεωρούν άλλα υποψήφια γονίδια ή πολυμορφισμούς. Είναι πιθανό ότι οι μελετήθηκαν πολυμορφισμοί από μόνη της να κάνει μια μικρή συμβολή στην πρόβλεψη σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα τον κίνδυνο, αλλά αν οι δύο πολυμορφισμοί όταν συνδυάζεται με άλλους παράγοντες κινδύνου, θα ενισχύσει την πρόβλεψη απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

Στο σύνολό τους, θα έχουν επεκταθεί στο παρελθόν μεμονωμένες μελέτες, παρέχοντας την πειστικές αποδείξεις ότι

rs1051730-A CHRNA3

γονίδιο αλληλόμορφο και

AGPHD1

γονίδιο rs8034191 Τ αλληλόμορφου θα μπορούσε να είναι κίνδυνος-προσδίδει παράγοντες για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα στους Καυκάσιους , αλλά όχι στο Ανατολικό-Ασιατών. Έχουμε ενισχύσει τα προηγούμενα ευρήματα σχετικά με τη σύνδεση του υψηλού ποσοστού του καπνίσματος με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να διερευνήσει τους δείκτες σε και δίπλα στο 15q25.1 να διευκρινιστεί κατά πόσον η παρούσα σύνδεση είναι αιτιώδης ή οφείλεται σε ανισορροπία σύνδεσης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Κριτήρια για την αξιολόγηση της ποιότητας της γενετικής σύνδεσης του

CHRNA3

rs1051730 του γονιδίου πολυμορφισμό και

AGPHD1

rs8034191 του γονιδίου πολυμορφισμού με καρκίνο του πνεύμονα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037970.s001

(DOC)

Διάγραμμα S1. .

PRISMA διάγραμμα ροής

doi: 10.1371 /journal.pone.0037970.s002

(PDF)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037970.s003

(DOC)