Αφηρημένο

Ιστορικό

p16

ΙΝΚ4 & είναι ένα ογκοκατασταλτικό πρωτεΐνη που επάγεται σε κύτταρα από την αλληλεπίδραση του υψηλού κινδύνου HPV Ε7 με την πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος από ένα θετικό βρόχο ανάδρασης, αλλά δεν μπορεί να ασκήσει κατασταλτικό αποτέλεσμα της. Προηγούμενες εκθέσεις πρότειναν ότι p16

ΙΝΚ4 & ανοσοχρώση επιτρέπει την ακριβή ταυτοποίηση ακόμη και οι μικρές CIN ή τραχηλικών αλλοιώσεων του καρκίνου σε βιοψίες. Η προγνωστική αξία της υπερεκφρασμένης p16

ΙΝΚ4 & στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει αξιολογηθεί για αρκετά χρόνια, ενώ τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των μελετών εκτίμησης της κλινικής και προγνωστική σημασία της υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 & στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Μέθοδοι

Προσδιορισμός και επανεξέταση των δημοσιεύσεων αξιολόγηση κλινικών ή προγνωστική σημασία της p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας μέχρι την 1η Μαρτίου, 2014. Μια μετα-ανάλυση έγινε για να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση και τα κλινικά αποτελέσματα.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 15 εκδόσεων πληρούσαν τα κριτήρια και περιελάμβανε 1633 υποθέσεις. Η ανάλυση αυτών των δεδομένων έδειξε ότι η p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση δεν ήταν σχετίζεται σημαντικά με την ΤΝΜ του όγκου στάσης (Ι + ΙΙ έναντι III + IV) (OR = 0,75, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,35 – 1,63, P = 0,47 ), ο βαθμός του όγκου (G1 + G2 έναντι G3) (OR = 0.78, 95% CI: 0,39 έως 1,57, Ρ = 0,49), το μέγεθος του όγκου (& lt? 4 vs. ≥4 cm) (OR = 1.10, 95% CI: 0,45 – 2,69, P = 0,83), ή αγγειακή εισβολή (OR = 1,20, 95% CI: 0,69 – 2,08, P = 0,52). Ωστόσο, στις συγκεκριμένων μελετών, η υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 & είχε υψηλή συσχέτιση με καμία μετάσταση στους λεμφαδένες (OR = 0,51, 95% CI: 0,28 – 0,95, P = 0,04), η αυξημένη συνολική επιβίωση (σχετικός κίνδυνος [RR]: 0,42, 95% CI: 0,24 – 0,72, P = 0,002) και την αύξηση της επιβίωσης χωρίς νόσο (RR: 0,60, 95% CI: 0,44 – 0,82, P = 0,001)

Συμπεράσματα

. Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 & στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας συνδέεται με αυξημένη γενική και επιβίωσης χωρίς νόσο και, επομένως, σηματοδοτεί μια καλύτερη πρόγνωση

Παράθεση:. Lin J, Albers ΑΕ, Τσιν J, Kaufmann AM (2014) προγνωστική σημασία της υπερεκφράζεται p16

ΙΝΚ4 & σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου: μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (9): e106384. doi: 10.1371 /journal.pone.0106384

Επιμέλεια: Zhi-Ming Zheng, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας – Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Μαρτίου του 2014? Αποδεκτές: 16η του Μαΐου 2014? Δημοσιεύθηκε: 4η Σεπτεμβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Τα δεδομένα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι ελεύθερα και δημοσίως διαθέσιμα σε αποθετήρια βιβλιογραφία οι οποίες αναφέρονται στη βιβλιογραφία

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Η συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

ο καρκίνος του τραχήλου είναι η τρίτη πιο συχνή κακοήθεια στις γυναίκες παγκοσμίως και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο που σχετίζονται με τις γυναίκες στις αναπτυσσόμενες χώρες [1] . Η σχέση μεταξύ της ανάπτυξης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και επίμονη λοίμωξη με τον ιό υψηλού κινδύνου των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HR-HPV) είναι καθιερωμένη [2]. Μια πληθώρα έρευνα για την ανάπτυξη του στόχου βιοδεικτών που επιτρέπει να διακρίνει το μετασχηματισμό από τις παραγωγικές HPV μολύνσεις σε καρκίνωμα και να προβλέψουμε τη βαρύτητα της νόσου έχει εκτελεστεί. Το κυτταρικό ογκοκατασταλτικό πρωτεΐνη εξαρτώμενη από κυκλίνη αναστολέα κινάσης 2Α (ρ16

ΙΝΚ4 &) έχει ταυτοποιηθεί ως βιοδείκτη για τον μετασχηματισμό HPV λοιμώξεις [3]. Επιβραδύνεται στον κυτταρικό κύκλο με αδρανοποίηση των εξαρτώμενων από κυκλίνη κινασών (CDK4 /CDK6) που συμμετέχουν στην φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης ρετινοβλαστώματος (pRb) [4]. Αυτή η διαδικασία οδηγεί σε γήρανση σε κανονικά κύτταρα. Με την παρουσία του HR-HPV ογκογονιδίου Ε7, ρ16

μεταγραφή ΙΝΚ4 & επάγεται από την ιστόνης διμεθυλάση KDM6B [5]. έκφραση HPV Ε7 προκαλεί μια οξεία εξάρτηση από την έκφραση KDM6B για την αυχενική την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Έτσι, η ρ16

ΐΝΚ4α καταστολέα σγκσο είναι ένα κρίσιμο KDM6B κατάντη μεταγραφική στόχος και η έκφρασή του είναι κρίσιμη για την επιβίωση των κυττάρων [6].

Κατά την τελευταία δεκαετία, διάφορες μελέτες έχουν αξιολογήσει την προγνωστική αξία της ρ16

έκφραση της πρωτεΐνης ΙΝΚ4 & στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μερικοί κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η p16

έκφραση ΙΝΚ4 & δεν είχε καμία επίδραση στην επιβίωση [7], ενώ άλλοι ανέφεραν ότι p16

έκφραση ΙΝΚ4 & ήταν προγνωστική της βελτιωμένης έκβασης επιβίωσης για καρκίνωμα του τραχήλου [8], [9]. Προκειμένου να αξιολογηθεί το ζήτημα αυτό, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί η σχέση μεταξύ της υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 & και κοινά κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα των ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων PubMed (www.pubmed.com), EMBASE (www.embase.com) και διεξήχθη Wanfang (www.wanfangdata.com.cn) μέχρι την 1η Μαρτίου, 2014. Οι παρακάτω όροι αναζήτησης και οι συνδυασμοί τους χρησιμοποιήθηκαν: «καρκίνο του τραχήλου της μήτρας», «καρκίνωμα του τραχήλου», «καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας», «CDKN2A», «p16» και «p16

ΙΝΚ4 &». Οι κατάλογοι παραπομπή που σχετίζονται με όλες τις μελέτες που ανακτώνται στην αναζήτηση χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιορίσουν άλλες δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις. άρθρα ανασκόπησης επίσης σαρωθεί να βρείτε πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες αλλά κανένας δεν μπορούσε να εντοπιστεί από τους καταλόγους αναφοράς. Ο τίτλος και η περίληψη της κάθε μελέτης που προσδιορίζονται στην αναζήτηση σαρώθηκε να αποκλείσει σαφώς άσχετες δημοσιεύσεις. Τα υπόλοιπα άρθρα έχουν πλοηγηθεί να καθοριστεί εάν περιείχε πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων.

Τα κριτήρια επιλογής

Η διάγνωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας αποδείχθηκε από ιστοπαθολογικές μεθόδους. Μελέτες της p16

έκφραση ΙΝΚ4 & βασίζεται σε τραχηλικού ιστού καρκίνου (είτε μετά από χειρουργική εκτομή ή δειγματοληψία βιοψίας) συμπεριλήφθηκαν. Μελέτες με βάση ορό ή οποιοδήποτε άλλο είδος δείγματος εξαιρέθηκαν. Όλες οι μελέτες για τη συσχέτιση της p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & με κλινικοπαθολογοανατομικές δείκτες και τη σύνδεση των p16 είχαν συμπεριληφθεί

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση στη συνολική επιβίωση (OS) ή ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Για να συμπεριληφθούν στην ανάλυση, δεν υπήρχε κανένας περιορισμός σχετικά με τον ελάχιστο αριθμό των ασθενών της κάθε μελέτης. Όταν υπήρχαν πολλά άρθρα από την ίδια ομάδα με βάση παρόμοιους ασθενείς και χρησιμοποιώντας ίδιες μεθόδους ανίχνευσης, μόνο το μεγαλύτερο ή το πιο πρόσφατο άρθρο περιλήφθηκε.

Δεδομένα εξόρυξη

Πληροφορίες εκχυλίζεται προσεκτικά από όλους επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα από δύο από τους συγγραφείς σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Διαφωνία επιλύθηκε από μια συναινετική συζήτηση μεταξύ των δύο συγγραφέων. πίνακες δεδομένων γράφτηκαν για να εξαγάγετε όλα τα σχετικά στοιχεία από κείμενα, πίνακες, και τα στοιχεία του κάθε περιλαμβάνονται μελέτης, συμπεριλαμβανομένων συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης του ασθενούς, το στάδιο του όγκου, τον αριθμό των ασθενών, την έρευνα τεχνική που χρησιμοποιείται, καθώς και οριακή τιμή των υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 &. Σε περίπτωση που η πρόγνωση αυτή καταγράφεται μόνο ως καμπύλη Kaplan-Meier σε ορισμένα άρθρα, το λογισμικό GetData Γράφημα Digitizer 2,24 (ελεύθερο λογισμικό κατεβάσει στο http: //getdata- graph-digitizer.com) εφαρμόστηκε για να ψηφιοποιήσει και να εξαγάγετε τα δεδομένα

Η στατιστική ανάλυση

Το cut-off για την p16

ΙΝΚ4 & -positivity σύμφωνα με χρωματισμένα κύτταρα δίνεται στον πίνακα 1 για κάθε μελέτη που περιλαμβάνονται. ΕΑΠ με ​​95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των όγκων TMN στάσης, το βαθμό του όγκου, το μέγεθος του όγκου, αγγειακή εισβολή και την κατάσταση των λεμφαδένων. Σε ηρεμία για την ανάλυση, τα ακόλουθα δεδομένα του p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες συνδυάστηκαν σε ενιαίο κατηγορίες με συγκρίσιμα κλινικοπαθολογική ενδιαφέρον: όγκου TMN στάσης (Ι + ΙΙ έναντι III + IV)? Βαθμός του όγκου (G1 + G2 εναντίον G3)? το μέγεθος του όγκου (& lt? 4 εναντίον ≥4 cm)? αγγειακή εισβολή ή όχι? λεμφαδένα αρνητική ή θετική.

Η

Η RR με 95% CI χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της συσχέτισης της p16

ΙΝΚ4 & και το αποτέλεσμα επιβίωσης σε συνδυασμό με διάφορες μελέτες. Μια παρατηρείται OR ή RR & lt? 1 συνεπάγεται καλύτερη πρόγνωση για την ομάδα με την p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & και θα θεωρείται ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν η 95% CI δεν υπερβαίνει 1. Η ύπαρξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με τη χρήση του Dersimonian και δοκιμή Q Laird [10].

I

2 χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας και

I

2 τιμή & gt? 50% θεωρήθηκε ότι αντιπροσωπεύουν σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Σε σχέση με το σταθερό επιπτώσεις μοντέλα, τυχαία εφέ μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν και ήταν περισσότερο κατάλληλη για την παρούσα μελέτη, λόγω της ετερογένειας ορατό από τις δασικές οικοπέδων τα οποία συχνά δεν μπορούν να αποκαλυφθούν με τη δοκιμή Q δίνεται χαμηλής ισχύος της. Η επιρροή των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την εκτίμηση περίληψη επίδραση που εμφανίζεται χρησιμοποιώντας την ανάλυση ευαισθησίας. Επιπλέον, οικόπεδα χωνί και δοκιμή του Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση [11]. Cochrane κριτική Διευθυντής, έκδοση 5.2 (Cochrane Library, Oxford, UK) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των ΕΑΠ ή ΕΑ και τις παραλλαγές τους από κάθε έρευνα.

Αποτελέσματα

Περιγραφή των μελετών

συνολικά 15 δημοσιεύσεις πληρούσαν τα κριτήρια για την ανάλυση αυτή [7] – [9], [12] – [23] (Εικ. 1). Ο συνολικός αριθμός των ασθενών ήταν 1633, κυμαίνεται από 35 έως 275 ασθενείς ανά μελέτη. Τα κύρια χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1, συμπεριλαμβανομένου του ορισμού cut-off για την p16

θετικότητα ΙΝΚ4 &. Δεκατρία άρθρα ασχολήθηκε με κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες. Οκτώ μελέτες προσδιορίζεται η συνολική επιβίωση (OS) ή επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS). Επτά μελέτες ανέφεραν μόνο τη σχέση μεταξύ p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες χωρίς λειτουργικό σύστημα ή ανάλυση DFS. Υπήρχε μόνο μια μέθοδος που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση p16

έκφραση ΙΝΚ4 & του τραχήλου της μήτρας δείγματα καρκίνου δηλαδή ανοσοϊστοχημεία (IHC).

επιλέχθηκαν συνολικά 346 άρθρα για την μετα-ανάλυση από την περιήγηση στις βάσεις δεδομένων PubMed, Embase και Wanfang, εκ των οποίων 324 είχαν αποκλειστεί μετά την αναθεώρηση του τίτλο και την περίληψη, επτά άρθρα εξαιρέθηκαν μετά την επανεξέταση των πλήρη εκδόσεων, οι λόγοι αποκλεισμού ήταν: (α) οι μελέτες για μη-ένωσης (β) οι ερευνητές στο άρθρο δεν χρησιμοποίησε ούτε ιστοπαθολογική ανάλυση ούτε στενή κλινική και απεικόνισης παρακολούθηση για τουλάχιστον 6 μήνες, (γ) μελέτες συσχέτισης για άλλες ασθένειες (d), μη πρωτότυπα άρθρα, (ε) τα δεδομένα δεν θα μπορούσαν να εξαχθούν ή (στ) επαναλαμβάνονται τα δεδομένα από το ίδιο ή παρόμοιο πληθυσμό. Τέλος, συνολικά 15 μελέτες με 1633 ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν όλα τα κριτήρια ένταξης, ελήφθησαν υπόψη για την ανάλυση.

Η

Συσχέτιση του p16

ΙΝΚ4 & έκφρασης με κλινικοπαθολογικών παραμέτρων

Η συσχέτιση μεταξύ της p16

ΙΝΚ4 & και πολλά κλινικοπαθολογικών παραμέτρων απεικονίζεται στην Εικόνα 2. Η υπερέκφραση του p16

ΙΝΚ4 & είχε υψηλή συσχέτιση με καμία μετάσταση στους λεμφαδένες (OR = 0,51, 95% CI: 0,28 – 0,95, P = 0,04 ) (Σχ. 2Α). Ωστόσο, η υπερέκφραση του ρ16

ΙΝΚ4 & Δεν συσχετίστηκε σημαντικά με TNM όγκου στάσης (I + II vs. III + IV) (OR = 0.75, 95% CI: 0,35 έως 1,63, Ρ = 0,47) (Εικ. 2Β), ο βαθμός του όγκου (G1 + G2 έναντι G3) (OR = 0.78, 95% CI: 0,39 έως 1,57, Ρ = 0,49) (Εικ 2C.), το μέγεθος του όγκου (& lt? 4 vs. ≥4 cm) (OR = 1.10 , 95% CI:. 0,45 έως 2,69, Ρ = 0,83) (Εικ 2Δ), ή αγγειακή εισβολή (OR = 1.20, 95% CI: 0,69 έως 2,08, Ρ = 0,52) (Εικ 2Ε)

κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρων που εξετάστηκαν είναι το καθεστώς των λεμφαδένων (Α), την ταξινόμηση ΤΜΝ (Β), βαθμός όγκου (C), το μέγεθος του όγκου (D), αγγειακή εισβολή (Ε). Ή με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης φαίνονται.

Η

p16

έκφραση ΙΝΚ4 & και 5-ετή επιβίωση αποτέλεσμα

Χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που περιγράφονται παραπάνω, το λειτουργικό σύστημα ή /και DFS των 849 ασθενών σε 8 μελέτες αναλύθηκαν. Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης φαίνεται στο Σχήμα 2. Ποσοστό OS Πενταετής εξήχθη από 5 μελέτες. Η μετα-ανάλυση των 5 μελετών για την προγνωστική αξία της p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & έδειξαν ότι η p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση συνδέθηκε με ευνοϊκό OS. Αυτό ελήφθη από το μοντέλο τυχαίων δράσεων Dersimonian-Laird με τιμή 0,42 (95% CI: 0,24 – 0,72, P = 0,002) (Εικ. 3), αν και υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 58 %, Ρ

h = 0,05). Στην πραγματικότητα, 4 από τις 5 μελέτες έχουν επίσης συνάψει p16

έκφραση ΙΝΚ4 & ως ευνοϊκή προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (Εικ. 3Α).

Δάσος οικόπεδο RR για το OS (Α) και DFS ( Β) μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες. Σε συνδυασμό RR υπολογίστηκε με τυχαίο τρόπο.

Η

p16

έκφραση ΙΝΚ4 & και DFS σε καρκίνο του τραχήλου

Η μετα-ανάλυση των 4 εφαρμόζονται οι μελέτες έδειξαν ότι η p16

έκφραση ΙΝΚ4 & συνδέθηκε με ευνοϊκό DFS (RR: 0,60, 95% CI: 0,44 έως 0,82, Ρ = 0,001? Σχήμα 3Β.). Δεν ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 0%, P

h = 0,78).

Ανάλυση ευαισθησίας

Για να ελέγξετε για μια προκατάληψη που εισήγαγε η χαμηλό αριθμό των διαθέσιμων επιλέξιμων δημοσιεύσεις πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας. Για αυτό μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση παραλειφθεί για κάθε γύρο ανάλυσης για τη διερεύνηση της επίδρασης των επιμέρους στοιχείων που της συγκεκριμένης μελέτης στα συγκεντρωτικά ΕΑΠ. Βρήκαμε ότι οι αντίστοιχες συγκεντρωτικές ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν ουσιαστικά από την αφαίρεση των τυχόν μελέτης (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

Δημοσίευση Bias

χοάνη Begg και δοκιμή Egger ήταν εκτελείται για να αξιολογήσει την προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση. Το σχήμα των οικοπέδων Χωνί δεν αποκάλυψε προφανείς ενδείξεις ασυμμετρίας. δοκιμή Egger έδειξε καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση για το βαθμό του όγκου (P = 0,18), ΤΜΝ ταξινόμηση (P = 0,835), το μέγεθος του όγκου (P = 0,851), την κατάσταση των λεμφαδένων (P = 0,051), αγγειακή εισβολή (P = 0,142), DFS (P = 0.602) και OS (P = 0,624) (Πίνακας 2).

η

Συζήτηση

το p16

ΙΝΚ4 & πρωτεΐνη είναι ένας αναστολέας της κινάσης κυκλίνη-εξαρτώμενο που ρυθμίζει το G1 /S του κυτταρικού κύκλου οδοφράγματος αδρανοποιώντας κυκλίνη D1-CDK4 /6 σύνθετη δραστηριότητα και συνεπώς ενίσχυση της δραστικότητας pRb και την καταστολή της ανάπτυξης των κυττάρων [24]. Δείχθηκε πρόσφατα ότι HPV-μετασχηματισμένα καρκινικά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας εξαρτώνται από την έκφραση της και γκρεμίζω θα οδηγήσει σε μειωμένη πολλαπλασιασμό [6]. Πολλές IHC-μελέτες έχουν δείξει ότι η ρ16

πρωτεΐνη ΙΝΚ4 & είναι εξαιρετικά υπερεκφράζεται σε δυσπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας και ότι συνδέεται με HR-HPV λοίμωξη. Ταυτόχρονα η έκφρασή του είναι βασική σε φυσιολογικό επιθήλιο και καλοήθεις αλλοιώσεις λόγω λίγες αυθόρμητης γηρασμένα κύτταρα [25]. Επιπλέον, η υπερέκφραση του ρ16

ΙΝΚ4 & φαίνεται να συσχετίζονται με το βαθμό της τραχηλικής νεοπλασίας, η οποία μπορεί να βελτιώσει την ιστολογική διάγνωση και, συνεπώς, τη διαχείριση των τραχηλικών αλλοιώσεων [26]. Tsoumpou et al [27] πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση 61 δημοσιευμένων μελετών σχετικά με τη συσχέτιση του p16

ΙΝΚ4 & ανοσοχρώση με το βαθμό κυτταρολογική ή ιστολογική ανωμαλία. Ανέφεραν ότι η αναλογία των τραχηλικών επιχρισμάτων που υπερεκφράζουν ρ16

ΙΝΚ4 & αυξήθηκε με τη σοβαρότητα της κυτταρολογικής ανωμαλίας. Στην ιστολογία μόνο το 2% της κανονικής βιοψιών και το 38% των CIN1 έδειξαν διάχυτη χρώση για p16

ΙΝΚ4 & σε σύγκριση με το 68% των CIN2 και 82% των CIN3 [27]. Έτσι, p16

ΙΝΚ4 & θεωρείται ένα υποκατάστατο βιοδείκτη για τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία.

Πρόσφατα, η κλινική σημασία του p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει αναφερθεί από πολλούς ερευνητές. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των εκθέσεων είναι ακόμα αντικρουόμενες. Για να αντιμετωπιστεί η προγνωστική αξία της p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 & στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών για να αποκτήσουν μια πιο ακριβή εκτίμηση της παραπάνω δήλωσε συνδέσμου. Αυτή η μετα-ανάλυση συνοψίζει όλα τα διαθέσιμα σήμερα και τα σχετικά στοιχεία σχετικά με τον αντίκτυπο της p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση για την πρόγνωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, συμπεριλαμβανομένων 1633 περιπτώσεις. Συνολικά τα αποτελέσματά μας χρησιμοποιώντας τη συγκεντρωτική RR του OS δείχνουν ότι ένα χαμηλό p16

έκφραση ΙΝΚ4 & δείχνει μια φτωχότερη πρόγνωση για τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από το p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 &. Τα ευρήματά μας συμφωνούν με τη θεωρία ότι HR-HPV είναι ένας παράγοντας ενεργοποίησης για την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, αλλά θα προκαλέσουν ταυτόχρονα μια p16

ΙΝΚ4 & μεσολάβηση μηχανισμό προστασίας [28]. Ο λόγος δεν είναι σαφής επί του παρόντος, αλλά πιθανώς υπερέκφραση του ρ16

ΙΝΚ4 & μπορεί να αναγνωριστεί από το ανοσοποιητικό σύστημα ως ένα αντιγόνο του εκ φύσεως έχουν χαμηλή εκφραζόμενης πρωτεΐνης. Αυτή η p16

πρωτεΐνη ΙΝΚ4 & τελικά να ξεκινήσει μια αντίδραση κατά του όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [29].

Ωστόσο, η έλλειψη τυποποιημένων σημεία αποκοπής για θετική έκφραση θα μπορούσε να οδηγήσει στην υποτίμηση της πραγματικής προγνωστική σημασία του p16

υπερέκφραση ΙΝΚ4 &. Δεν σαφείς κατευθυντήριες γραμμές είναι διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση τους στην καθημερινή πράξη [30]. Tsoumpou

et al

[27] επανεξετάζεται 40 δημοσιεύσεις όπου 35 χρησιμοποιούμενο σύστημα βαθμολόγησης Klaes ». Το ποσοστό των p16

ΙΝΚ4 & θετικότητα του υψηλού βαθμού πλακώδους ενδοεπιθηλιακή βλάβη κυμάνθηκε μεταξύ 44% και 92%. Έτσι, μια προγνωστική αξιολόγηση των συστημάτων βαθμολόγησης να καταλήξουν σε συναίνεση σχετικά με χρειάζεται το όριο θετικότητας.

Ισχυρή p16

έκφραση ΙΝΚ4 & είναι ένα αποδεδειγμένο χρήσιμο υποκατάστατο δείκτη για όγκους με μεταγραφικά ενεργή HR-HPV, το οποίο είναι γνωστό ότι σχετίζονται με γενετικά τροποποιημένα λιγότερο και λιγότερο πολύπλοκες όγκων που ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία και έχουν βελτιωμένα αποτελέσματα. Η θετικότητα για ρ16

ΙΝΚ4 & έχει προταθεί ως προγνωστικός δείκτης για ένα πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα στο κεφάλι και το λαιμό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων και στον καρκίνο του πνεύμονα [31], [32]. Μερικοί συγγραφείς έχουν προτείνει ότι ρ16

ΙΝΚ4 & παίζει σημαντικό ρόλο όχι μόνο στην καταστολή της κυτταρικής διαίρεσης, αλλά και στην καταστολή της λεμφαγγειογένεση και του λεμφικού μετάσταση [30].

Η ανάλυσή μας υποστηρίζεται από τις κλινικές παρατηρήσεις του Riou et al [33] οι οποίοι ανέφεραν ότι οι ασθενείς καρκίνου του τραχήλου HPV-αρνητικά είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και συνολικής υψηλότερο κίνδυνο μακρινό μεταστατικού όγκου από ασθενείς HPV-θετικές. Όγκοι που στερούνται HR-HPV θετικότητας μπορεί να έχει ένα μεγαλύτερο αριθμό των μεταλλάξεων στα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για τη ρύθμιση που πρόκειται να μετασχηματισθεί, του κυτταρικού κύκλου και έτσι μπορεί να είναι πιο ανθεκτικοί στη θεραπεία [34]. Αυτό επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι HR-HPV θετικό καρκίνωμα κατά κανόνα είναι πιο επιρρεπή σε ακτινοχημειοθεραπεία από HPV-αρνητικών ομολόγους [35].

Αυτή η μετα-ανάλυση έχει ορισμένους περιορισμούς που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Πρώτον, τα αποτελέσματά μας βασίζονται σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Μια πιο ακριβής ανάλυση θα μπορούσε να διεξαχθεί με τη χρήση των αρχικών επιμέρους σύνολα δεδομένων που, ωστόσο, δεν είναι στη διάθεσή μας. Παρ ‘όλα αυτά, μια τέτοια προσέγγιση θα επιτρέψει την προσαρμογή με άλλους συν-variates όπως η ηλικία, η εθνικότητα, το οικογενειακό ιστορικό, περιβαλλοντικούς παράγοντες, τη θεραπεία και τον τρόπο ζωής [36]. Δεύτερον, η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μετα-αναλύσεις. Μπορούμε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα αυτού του προβλήματος εκτελώντας μια προσεκτική αναζήτηση για δημοσιευμένες μελέτες που χρησιμοποιούν σαφή κριτήρια για την ένταξη της μελέτης, ακριβή εξόρυξη δεδομένων, και την αυστηρή ανάλυση των δεδομένων. Ωστόσο, σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών υπήρχαν σε ορισμένες συγκρίσεις. Η παρουσία της ετερογένειας προκύπτει από διαφορές σε πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων η κατανομή των ηλικιών, παράγοντες του τρόπου ζωής και το επίπεδο της τεχνικής IHC χρησιμοποιείται ιδίως όσον αφορά το όριο θετικότητας. Τρίτον, μόλις δημοσιευθεί η πλήρης μελέτες κείμενο συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Μη σημαντική ή αρνητικά ευρήματα δεν μπορούν να δημοσιεύονται ή να δημοσιεύονται μόνο ως αφηρημένη σε συνέδρια και ως εκ τούτου δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί. Εμείς περιλαμβάνονται τα στοιχεία των 1633 ασθενών που διατίθενται σήμερα σε αυτή τη μετα-ανάλυση που πρέπει να θέσει τα θεμέλια για να εκτελέσει ένα μεγαλύτερο και προοπτική μελέτη.

Εν κατακλείδι, παρά τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης, η μελέτη μας δείχνει ότι η p16

ΙΝΚ4 & υπερέκφραση συνδέεται σημαντικά με καλύτερη πρόγνωση από την άποψη της πλέον DFS και OS σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ας ελπίσουμε ότι αυτή η ανάλυση θα τονώσει περαιτέρω έρευνα με αυστηρά κριτήρια και μεγάλους πληθυσμούς μελέτης για την επίλυση τυχόν εναπομείναντα διαμάχη για το ρόλο της p16

έκφραση ΙΝΚ4 & για την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Checklist S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106384.s001

(DOC)