Μάλιστα, πολλές χαμηλής πεπτιδικά μιμητικά μικρές χημικές ΒΗ3 σχεδιαστεί για να δεσμεύσει κλειδί ιστοσελίδες μέσα στο υδρόφοβο χορό ΒΗ3-δεσμευτική έχουν πλέον αναγνωριστεί, κατ ‘ουσίαν, το πιο εκτενώς μελετημένους από τα οποία μπορεί να είναι η προηγουμένως αναφερθείσα ουσία ΑΒΤ-737. Μία εναλλακτική στρατηγική για την διατάραξη των κέντρων αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης για την κατάσταση οι τομείς ΒΗ3 των προαποπτωτικών πρωτεϊνών γίνονται α-ελικοειδή κατά τη δέσμευση αντι-αποπτωτικό εραστές τους. Κατά συνέπεια, έχουν μικρότερα μόρια έχουν κατασκευαστεί για να αναδημιουργήσει τις σχετικές προβλέψεις των βασικών υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες εξ ολοκλήρου σε μία συνάντηση του ΒΗ3 α-έλικα. Για παράδειγμα, μιμητισμός του Val74, Leu78, Ile81 on-one όψη του Bak-ΒΗ3 α-έλικα έχει απέδωσε ισχυρή Bcl-xL inhibitors.Lenalidomide Revlimid

Τώρα, μια α-έλικα μιμητικό στρατηγική που βασίζεται πάνω από ένα τριφαινυλίου ικρίωμα έχει παράσχει ένα ανταγωνιστής «παν-Bcl-2», αναστέλλοντας Bcl-2, Bcl-xL και Mcl-1. Όμως, πολλά από τα μιμητικά ΒΗ3 ότι η Bcl-2 /Bcl-XL /Bcl-w υπο-κατηγορία των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών Bcl-2 συχνά περιορίζουν απλά ασθενώς πελάτες του Mcl-1 /Βφλ-1sub-class ασχολείται με ισχυρά. Ένα ισχυρό ΒΗ3 μιμητική θα πρέπει να «εξουδετερώσει» και οι δύο υπο-προγράμματα, όπως αυτό είναι πραγματικά απαραίτητο για την απόπτωση σε occur.We έτσι, περιγράφουν τη βιολογική χαρακτηρισμό πρωτότυπων μας «παν-Bcl-2» χημική JY-1-106, το οποίο, με βάση ένα πλαίσιο trisarylamide, αναπαράγει την χημική φύση και συγκρίσιμη χωρική προβλέψεις από τα κρίσιμα υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες στη μία εμπειρία από την BH3 α-έλικα. JY-1-106 ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και σε μεταβολικό στρες, και προκαλεί θάνατο των καρκινικών κυττάρων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα έκφρασης Mcl-1 μέσω της εγγενούς μονοπάτια της απόπτωσης.

Επιπλέον, δείχνουν ότι JY-1-106 αποτρέπει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του πνεύμονα, και, κατά συνέπεια, ότι ο μιμητισμός α-έλικα επικεντρώνεται σε μια trisarylamide ικρίωμα warrants περισσότερη μελέτη για την ανάπτυξη νέων χημειοθεραπευτικών. Η ικανότητα των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών για να διαφημίσουν επιβίωση των καρκινικών κυττάρων εξαρτάται από αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης μεταξύ των τομέων ΒΗ3 των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών και των ΒΗ3 δέσμευσης υδρόφοβο αυλάκια των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών. Αυτή η συνομιλία προσδιορίζεται από την δέσμευση του αμφιπαθούς α-έλικας περιοχή ΒΗ3 από πολλαπλά-BH πρωτεΐνες τομέα, όπως Βαχ και Bak, καθώς και ΒΗ3 domain-μόνο πρωτεΐνες, όπως Bim, Bet, NOXA, ανεπιθύμητο και Puma, να υδρόφοβο τσέπη σας που σχηματίζεται από τους τομείς ΒΗ1, ΒΗ2, ΒΗ3 και στην περιοχή του αντιαποπτωτικών πρωτεΐνες, όπως Bcl-2, Bcl-xL και Mcl-1. Στην προσέγγιση αυτή, το αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη Bcl-2 «εξουδετερώνουν» την κυτταρική λειτουργία θανάτωσης αυτών των προ-αποπτωτικών counterparts.This σχέση κίνητρο την ιδέα ότι μιμητικά περιοχή ΒΗ3 μπορεί να προσφέρει όσο το δυνατόν φρέσκο ​​αντικαρκινικά φάρμακα.

σε αυτή την έρευνα, ορίζουμε την ιστορία της α-έλικας μιμητικό JY-1-106 που αναστατώνει τις επικοινωνίες μεταξύ δύο Bcl-xL και Mcl-1 με Bak, οδηγώντας σε απόπτωση μέσω της μιτοχονδριακής οδού στον ανθρώπινο ιστό καρκίνου. Σε αντίθεση με πολλές Bcl-2 ανταγωνιστές αυτά asgossypol, apogossy polone, TW-37, obatoclax, ΑΒΤ-737, ΑΒΤ-263, HA1-41, χηλερυθρίνη, αντιμυκίνη και ΒΗΙ-1, JY-1-106 έγινε έχει μία α-έλικα στρατηγικής μιμητισμός περιλαμβάνει ένα ικρίωμα trisarylamide σε χωρικά λειτουργικότητα του έργου με τρόπο πολύ όπως αυτή των δύο στροφές του Bak -H3 περιοχή α-έλικας. Ιδιαίτερα, JY-1-106 επινοήθηκε για να αναπαράγουν το κύριο στοιχείο υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες ofVal74, Leu78 και Ile81, ότι ανάπαυση στη μία όψη του Bak-ΒΗ3 α-έλικα και έχουν αποδειχθεί ότι είναι κρίσιμης σημασίας για την μεσολάβηση συνδέσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης του Bak .AGI5198

Η λαβή ένωση JY-1-106a κάνει λίγα συμφέρουσα γνωριμίες οδηγούν σε ενισχυμένη διακυμάνσεις των εκτελεσμένων περιοχές τόσο Bcl-xL και Mcl-1, επικύρωση ότι οι αλυσίδες πλευρά που συνδέονται με τη σκαλωσιά trisarylamide αναμένεται για αλληλεπίδραση χρησιμοποιώντας Bcl-xL και Mcl-1. Οι προσδιορισμοί FP και IP αναπτύχθηκε κηλίδωση οφέλη περαιτέρω αναγνώρισε τα αποτελέσματα από την εξέταση μοντέλων μας που JY-1-106 διαταράσσει Bcl- XL-Bak και Mcl -1-Bak αλληλεπιδράσεις μέσω σύνδεσης με τα υδρόφοβα αυλάκια ΒΗ3-δεσμευτική για Bcl-xL και Mcl -1.