Αφηρημένο

Πολλά σύνδρομα καρκίνου του προδιάθεση είναι σπάνια ή έχουν ελλιπή διεισδυτικότητα, και παραδοσιακά επιδημιολογικά εργαλεία δεν είναι κατάλληλα για την ανίχνευσή τους. Εδώ έχουμε χρησιμοποιήσει μια προσέγγιση που απασχολεί το σύνολο των δεδομένων με βάση τον πληθυσμό στη φινλανδική Αρχείο Καρκίνου (FCR) για την ανάλυση οικογενειακή συνάθροιση όλων των τύπων καρκίνου, προκειμένου να βρεθούν στοιχεία για προγενέστερα μη αναγνωρισμένων συνθηκών ευαισθησία του καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ομαδοποίηση των 878.593 ασθενών σε FCR με βάση το επώνυμο κατά τη γέννηση, δήμος της γέννησης, και τον τύπο του όγκου, η διάγνωση μεταξύ των ετών 1952 και 2011. Εκτιμάται, επίσης, την οικογενειακή εμφάνιση των τύπων όγκων χρησιμοποιώντας βαθμολογίας σύμπλεγμα που αντανακλά την αναλογία των ασθενείς που ανήκουν στις πλέον σημαντικές συστάδες σε σύγκριση με όλους τους ασθενείς στη Φινλανδία. Η προσπάθεια ομαδοποίησης εντοπίστηκαν 25.910 γέννηση όνομα-Δήμος συσπειρώσεων που θα βασίζονται εκπροσωπούν 183 διαφορετικούς τύπους όγκων που χαρακτηρίζεται από την τοπογραφία και τη μορφολογία. Εμείς παράγονται πληροφορίες σχετικά με οικογενή εμφάνιση εκατοντάδες των τύπων όγκου, και πολλά από τα είδη του όγκου με υψηλή βαθμολογία σύμπλεγμα αντιπροσωπεύονται γνωστά σύνδρομα καρκίνου. Απροσδόκητα, το σάρκωμα Kaposi (KS) που παράγεται επίσης μια πολύ υψηλή βαθμολογία (cluster σκοράρει 1.91, p-value & lt? 0,0001). Διαπιστώσαμε από τα αρχεία πληθυσμού που πολλοί από τους ασθενείς KS που σχηματίζουν τα συμπλέγματα ήταν πράγματι στενούς συγγενείς, και προσδιόρισε μια οικογένεια με πέντε προσβεβλημένα άτομα σε δύο γενιές και αρκετές οικογένειες με δύο συγγενείς πρώτου βαθμού. Η προσέγγισή μας είναι μοναδική στον επιτρέπει τη συστηματική εξέταση των εθνικών επιδημιολογικών δεδομένων για να αντλήσει στοιχεία για παρεκκλίνουσα οικογενειακή συνάθροιση όλων των τύπων όγκων, τόσο κοινές και σπάνιες. Επέτρεψε εύκολη αναγνώριση των οικογενειών που εμφανίζουν χαρακτηριστικά τόσο γνωστά, καθώς και ενδεχομένως νέες συνθήκες καρκίνο προδιάθεση, συμπεριλαμβανομένων εντυπωσιακή οικογενειακή συνάθροιση KS. Περαιτέρω εργασία με μεθόδους υψηλής απόδοσης θα πρέπει να διαλεύκανση της μοριακής βάσης των εν δυνάμει νέων συνθηκών προδιάθεσης βρίσκονται σε αυτή τη μελέτη

Παράθεση:. Kaasinen E, Aavikko Μ, Vahteristo P, Patama Τ, Li Υ, Saarinen S, et al. (2013) Nationwide βασίζονται στο μητρώο Ανάλυση του Καρκίνου Clustering Ανιχνεύει Ισχυρή οικογενειακή εμφάνιση του σαρκώματος Kaposi. PLoS ONE 8 (1): e55209. doi: 10.1371 /journal.pone.0055209

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Μ D. Anderson Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 Σεπτεμβρίου του 2012? Αποδεκτές: 23, Δεκ, 2012? Δημοσιεύθηκε: 24η του Ιανουαρίου 2013

Copyright: © 2013 Kaasinen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Ακαδημία της Φινλανδίας Κέντρο αριστείας στη γενετική του καρκίνου Ερευνών (αριθ 250345) και επιχορηγήσεις Μεταδιδακτορικός Ερευνητής (υπ ‘αριθ 21290 και 137680), το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας (αριθ 268648 – NGG), Εταιρεία Καρκίνου της Φινλανδίας, Ida Ίδρυμα Montini, Πάολο Ιδρύματος, Ίδρυμα Pharmos Orion, και Sigrid Ίδρυμα Juselius. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Προσδιορισμός των κληρονομικών γενετικών παραγόντων που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του καρκίνου έχει αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας από την ανακάλυψη των πρώτων γονιδίων ευαισθησίας του όγκου. Διάφορες προσεγγίσεις έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της αναλογίας των κληρονόμησε έναντι των περιβαλλοντικών παραγόντων στην αιτιολογία διαφόρων καρκίνων. Twin μελέτες έχουν αποκαλύψει ένα μεγάλο κληρονομικές κλάσμα (26% -42%) για πολλούς κοινούς καρκίνους, όπως αυτά του στομάχου, του παχέος εντέρου /ορθού, του μαστού, του προστάτη, των πνευμόνων και [1]. Συστηματικές αναλύσεις που βασίζονται στο μητρώο έχουν δείξει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για παράδειγμα για τους όγκους του εγκεφάλου, διάφορους υποτύπους λέμφωμα, και γαστρεντερικές νευροενδοκρινείς όγκους σε μέλη της οικογένειας των προσβεβλημένων ατόμων [2] – [5].

Τα πρώτα παραδείγματα του καρκίνου γονίδια προδιάθεσης εντοπίστηκαν σε μεγάλες οικογένειες σύνδρομο του καρκίνου. Αυτές οι οικογένειες είναι σπάνιες και η συμβολή αυτών των γονιδίων με το βάρος του καρκίνου ως σύνολο είναι σχετικά μικρή. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις υψηλής διεισδυτικότητας σε γονίδια όπως

MLH1

,

MSH2

,

APC

, και

MYH

αντιπροσωπεύουν μόνο το 5% των όλα τα παχέος περιπτώσεις καρκίνου [6]. Ωστόσο, ο προσδιορισμός του καρκίνου γονίδια προδιάθεσης έχει συμβάλει σημαντικά στην κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου, δεδομένου ότι είναι συχνά κεντρική και στην ανάπτυξη των σποραδικών όγκων.

Το γενετικό υπόβαθρο του πληθυσμού της Φινλανδίας (σήμερα 5,4 εκατομμύρια) είναι σχετικά καλά μελετηθεί και, ακόμη και αν θεωρηθεί σχετικά ομοιογενές, έχει δειχθεί ότι φιλοξενούν σημαντικές υποφορείς [7]. Οι δέκα διακριτές υποπληθυσμών των Φινλανδών έχουν χαρακτηριστεί με υψηλής πυκνότητας SNP γονοτυπική προτείνοντας πολλαπλά σημεία συμφόρησης στην ιστορία του φινλανδικού πληθυσμού. Μετά από εσωτερική μετανάστευση το 1500, το μέγεθος του πληθυσμού των μεγάλων εσωτερικών περιοχών της Φινλανδίας αυξήθηκε σε απομόνωση λόγω των μεγάλων αποστάσεων, και τα μικρά χωριά που σχηματίζεται γενετικά διακριτούς υποπληθυσμούς. Κάποιος βαθμός γενετικής πρόσμιξη και της μετανάστευσης λόγω της αστικοποίησης που ξεκίνησε λαμβάνουν χώρα μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο. μεταλλάξεις Single-προέλευσης τα οποία έχουν εξαπλωθεί χωρίς αρνητικές επιπτώσεις για τη βιολογική ικανότητα αντιπροσώπευαν πολύ διαδεδομένη ασθενειών σε μερικά από αυτά τα απομονωμένους πληθυσμούς. Αυτή η επίδραση ιδρυτής επέτρεψε την επιτυχή ταυτοποίηση της γενετικής ευαισθησίας σε ασθένειες στη Φινλανδία (αναθεωρηθούν [8]). Ως παράδειγμα, η ανακάλυψη της οικογενούς clusters αδένωμα της υπόφυσης στη Βόρεια Φινλανδία οδήγησε στην ταυτοποίηση του

υποδοχέα υδρογονανθράκων αρυλο πρωτεΐνη αλληλεπίδρασης

(

AIP

) ελαττώματα σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης προδιάθεση [9]. Μεταλλάξεις στο

AIP

αρχικά εντοπίστηκαν στη Φινλανδία έχουν στη συνέχεια βρέθηκε από παρόμοιους ασθενείς σε όλο τον κόσμο [10].

Το Αρχείο Καρκίνου της Φινλανδίας (FCR) είναι μια πανεθνική βάση δεδομένων που καλύπτει σήμερα πάνω από ένα εκατομμύριο ασθενών, και σχεδόν όλοι οι καρκίνοι του περιστατικού και των θανάτων από καρκίνο στη Φινλανδία από το 1953 [11]. Οι γιατροί, νοσοκομεία, και την παθολογία και αιματολογία εργαστήρια να στείλουν τις κοινοποιήσεις καρκίνου FCR. Αυτή η αναφορά έγινε υποχρεωτική από το νόμο το 1961. Έτσι, FCR έχει επίσης ένα σύνδεσμο για να δοκιμάσετε τις πληροφορίες, όπως αρχειακό μπλοκ των ιστών, για όλους τους ασθενείς που έχουν εξεταστεί στα εργαστήρια παθολογίας. Πληροφορίες σχετικά με το οικογενειακό ιστορικό και οικογενειακές σχέσεις δεν καταγράφεται στις κοινοποιήσεις καρκίνο, αλλά είναι δυνατή ταυτοποίηση των συγγενών των ασθενών, μέσω του Εθνικού Μητρώου Πληθυσμού (NPR) και η ενορία Μητρώα (PRS). PRs έχουν κρατήσει τα αρχεία των πολιτών από το 1580 μέχρι ιδρύθηκε NPR. Το σύστημα κωδικό της προσωπικής ταυτότητας (PIC) τέθηκε σε εφαρμογή στη Φινλανδία το 1960 και PIC χρησιμοποιείται ως το βασικό εντοπισμό και στην FCR για όλους τους ασθενείς εκτός από εκείνους που έχασαν τη ζωή τους πριν από το 1967. Και οι δύο FCR και NPR έχουν μια εξαιρετική κάλυψη και υψηλή ποιότητα των δεδομένων [11], [12].

Συμβατικά επιδημιολογικά εργαλεία δεν είναι καλά προσαρμοσμένα για να αναζητήσετε στοιχεία προδιάθεσης καρκίνου, ιδίως εάν οι εν λόγω προϋποθέσεις είναι ασυνήθιστο. Εδώ περιγράφουμε μια αποτελεσματική μέθοδος που χρησιμοποιεί την εκτενή στοιχεία ασθενή σε FCR, καθώς και πληροφορίες σχετικά με το όνομα της οικογένειας κατά τη γέννηση και του δήμου της γέννησης στο NPR, για τον εντοπισμό συστηματικά οικογενειακή συνάθροιση όλων των διαφορετικών τύπων όγκων σε εθνική κλίμακα. Η μέθοδος επιτρέπει τον εντοπισμό των οικογενειών κατάλληλο για τη συλλογή δειγμάτων και περαιτέρω έρευνα της υποκείμενης γενετικής προδιάθεσης. Παρόμοια προσέγγιση σε μικρότερη κλίμακα έχει προηγουμένως γίνει αντικείμενο εκμετάλλευσης σε μια αναζήτηση για οικογένειες με καρκίνο του προστάτη στη Φινλανδία [13]. Σε αυτή τη μελέτη, εφαρμόζουμε τη μέθοδο μας για να συγκεντρωθούν όλα τα διαθέσιμα ασθενείς σε FCR. Υπολογίζουμε στατιστική σημαντικότητα για κάθε ομάδα, και παράγουν πληροφορίες σχετικά με οικογενή εμφάνιση εκατοντάδες των τύπων όγκου. Έχουμε περιγράψει λεπτομερώς μια ισχυρή οικογενειακή συνάθροιση και η άνιση γεωγραφική κατανομή του σαρκώματος Kaposi (KS) στη Φινλανδία. Επιπλέον, αναφέρουμε αρκετές οικογένειες με δύο συγγενείς πρώτου βαθμού και ένα εντυπωσιακό οικογένεια πέντε περιπτώσεων με KS.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθικά Ζητήματα

Το μητρώο έρευνα και επεξεργασία δεδομένων διαδικασίες αξιολογήθηκαν και εγκρίθηκαν από το Υπουργείο Κοινωνικών Υποθέσεων και Υγείας της Φινλανδίας.

δεδομένα ασθενή στο Αρχείο Καρκίνου της Φινλανδίας

Θεωρήσαμε 1.175.040 νεοπλάσματα είναι νηολογημένα στην 1953-2011 σε FCR. Αυτό περιελάμβανε 212.685 περιπτώσεις ορισμένων κοινώς εγγραφεί προκαρκινικές αλλοιώσεις, όπως βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος και αληθή πολυκυτταραιμία (καταχωρηθεί από το 1969). Επί του παρόντος, η ταξινόμηση της νόσου σε FCR βασίζεται στην ICD-ογκολογία, 3η έκδοση.

Συστηματική Clustering

Πριν από την ομαδοποίηση, οι τύποι των όγκων που ταξινομούνται περαιτέρω σε τοπογραφία και τη μορφολογία των ομάδων (Πίνακες S1 και S2). συμπεριλήφθηκαν τύπους όγκων με τουλάχιστον δύο ασθενείς σε FCR, καταλήγοντας σε 846 συνδυασμούς τοπογραφία και τη μορφολογία (Πίνακας S3). Για να λάβετε πληροφορίες σχετικά με τα ονόματα της οικογένειας των ασθενών κατά τη γέννηση και δήμους της γέννησης, που συνδέονται με τις 878.593 ασθενείς με ΣΜΕ στο NPR.

Για κάθε τύπο όγκου, συστηματική ομαδοποίηση έγινε με βάση δήμο της γέννησης και επώνυμο κατά τη γέννηση (MN-clusters). Η παρατηρούμενη αριθμό ασθενών (O) με κάθε τύπο όγκου στον FCR υπολογίστηκε σε ένα στρώμα που προσδιορίζεται από το δήμο (Μ), επώνυμο (Ν), το φύλο, και το έτος γέννησης. Το ποσοστό των ατόμων σε κάθε Μ, Ν, το φύλο, και το έτος γέννησης κατηγορία στο σύνολο του πληθυσμού του ίδιου φύλου και το έτος γέννησης υπολογίστηκε από την ίδια έκδοση της βάσης δεδομένων NPR που συνδέθηκε με τους ασθενείς FCR. Όταν το ποσοστό αυτό πολλαπλασιάζεται με το συνολικό σεξ και τη γέννηση ετών συγκεκριμένο αριθμό περιπτώσεων καρκίνου του τύπου καρκίνου σε ερώτηση στο NPR που συνδέονται με το υποσύνολο της FCR, αποκτήθηκε ο αναμενόμενος αριθμός των περιπτώσεων (Ε) σε κάθε στρώμα. Οι παρατηρούμενες και αναμενόμενες αριθμούς στρώμα ειδικά προστέθηκαν πάνω από τις κατηγορίες έτους των δύο φύλων και τη γέννηση. O /E αναλογίες υπολογίστηκαν για κάθε κατηγορία MN, και τα διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% ορίστηκαν υποθέτοντας μια κατανομή Poisson των παρατηρούμενων αριθμούς.

Εκτίμηση οικογενειακή εμφάνιση με το Δείκτη Cluster

Για την εκτίμηση της οικογενούς εμφάνισης διαφόρων τύπων όγκου, το σκορ σύμπλεγμα υπολογίστηκε. Για κάθε τύπο όγκου

i

, επιλέξαμε συστάδες με το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης (CI-χαμηλή) μεγαλύτερο ή ίσο με α, και υπολογίζεται ο αριθμός των ασθενών (X

i

α) σε αυτές τις ομάδες.

Ορίζουμε το σκορ σύμπλεγμα του τύπου όγκου

i

να είναι Χ

i

α διαιρείται με το συνολικό αριθμό των ασθενών με τον ίδιο τύπο όγκου (Y

i

) ανά 100.000 άτομα στην Φιλανδία. Για παράδειγμα, το σκορ σύμπλεγμα με α = 10 για το σάρκωμα Kaposi υπολογίστηκε ως εξής (Χ = 19 και Υ = 537 από τον Πίνακα 1):

Η

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον X

i

α /Y

i

ήταν διαφορετική από την αναμενόμενη αναλογία Υ

i

* X

α /Y (όπου Χ

α /Υ είναι η αντίστοιχη αναλογία σε όλους τους τύπους όγκου στη Φινλανδία? 0,0029 για α = 10), δύο όψεων δοκιμή Poisson υπολογίστηκε με επίπεδο εμπιστοσύνης 95%. Οι τιμές ρ ρυθμίστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις δοκιμή με τη μέθοδο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη [14].

Επιβεβαίωση της συγγένειας στις περιπτώσεις συμπλέγματος σάρκωμα Kaposi

συγγένειας των ασθενών σε ομάδες KS επιβεβαιώθηκε χρησιμοποιώντας πληροφορίες από NPR και PRS. NPR περιλαμβάνει μια σύνδεση με τους γονείς για τα άτομα που έχουν γεννηθεί από το 1950 και ο οποίος δεν είχε πεθάνει πριν από το σύστημα ΣΜΕ τέθηκε σε εφαρμογή το 1960. Για το υπόλοιπο των ασθενών, χρησιμοποιήσαμε PRS να εντοπίσει συγγενείς πρώτου βαθμού και τα παιδιά τους. PRs χρησιμοποιήθηκαν επίσης για την πιο εμπεριστατωμένη έρευνα γενεαλογία. Οι συγγενείς των συγκεντρωμένα περιπτώσεις KS είχαν επισημανθεί πίσω τουλάχιστον τρεις γενιές. Να προσδιορίσει επιπλέον επηρεάζονται περιπτώσεις κατά τις οικογένειες, οι ιστορίες του καρκίνου ελέγχθηκαν από FCR για τα άτομα που προσδιορίζονται μέσω γενεαλογία.

Γεωγραφική Απεικόνιση του σαρκώματος Kaposi στη Φινλανδία

Το O /E αναλογίες για τις περιπτώσεις σάρκωμα Kaposi σε κάθε δήμο της γέννησης υπολογίστηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως για MN-clusters, και απεικονίζονται με τη μέθοδο της χαρτογράφησης μικρής περιοχής αναπτύχθηκε σε FCR [15]. Τα είκοσι ένα μεγαλύτερες πόλεις στη Φινλανδία, συμπεριλαμβανομένων Vyborg (σήμερα τμήμα της Ρωσίας), εμφανίζονται ως κύκλοι με διάμετρο σε σχέση με το Ε, και με το χρώμα σκίαση δείχνει την E αναλογία O /στην πόλη αυτή. Το υπόλοιπο περιοχή του χάρτη απεικονίζει την πλωτή μέσοι όροι των λόγων O /E των γειτονικών δήμων, με εξαίρεση τις μεγαλύτερες πόλεις. Ο χάρτης βασίστηκε στα σύνορα της Φινλανδίας πριν από το έτος 1940, διότι ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών KS γεννήθηκαν πριν από αυτή.

Προσδιορισμός του HHV8 οροθετικότητας στη Φινλανδία

Για την εκτίμηση του Ανθρώπου ερπητοϊό 8 (HHV8) ποσοστό μόλυνσης στη Φινλανδία, ορολογική δοκιμή πραγματοποιήθηκε σε ηλικία και το φύλο αντίστοιχα δείγματα ορού από 200 Ανατολική και Δυτική 200 Φινλανδοί που προέρχονται από ομάδα Υγείας το 2000 του Εθνικού Ινστιτούτου Δημόσιας Υγείας. Οι ορολογικές αναλύσεις έγιναν σε HUSLAB (Ελσίνκι, Φινλανδία) με άμεση HHV8 αντίσωμα IgG Ενζυμοανοσοχημική Δοκιμασία.

Αποτελέσματα

Είμαστε συγκεντρωμένοι 878.593 περιπτώσεις FCR να εκτιμήσει την οικογενειακή συνάθροιση των διαφόρων τύπων όγκων ορίζεται από την τοπογραφία και τη μορφολογία. Η ομαδοποίηση έγινε με βάση τον τύπο του όγκου, δήμος της γέννησης, και το όνομα της οικογένειάς κατά τη γέννηση (ΜΝ-clusters). Ως αποτέλεσμα, εντοπίσαμε 25910 MN-clusters που εκπροσωπούν 183 συνδυασμούς της τοπογραφίας και της μορφολογίας (βλέπε πίνακα S3 για τη διανομή των περιπτώσεων). Όλες οι συσπειρώσεις πληρούσαν το κριτήριο ότι ο αριθμός των περιπτώσεων στο ταμπλό ήταν υψηλότερο από τον αναμενόμενο αριθμό με βάση την κατανομή των οικογενειακών ονομάτων και των δήμων των γεννήσεων στη Φινλανδία, με CI-low≥1.

Θα επιδιωχθεί επίσης να εκτιμούν τους τύπους όγκων που έδειξαν ισχυρότερες αποδείξεις για οικογενειακή εμφάνιση, και για αυτό το υπολογίσαμε βαθμολογία cluster για τους τύπους όγκων που παράγονται σημαντικές MN-clusters. Οι συστάδες με την ισχυρότερη εμπιστοσύνη, CI-low≥10, θεωρήθηκαν, καλύπτοντας το 4,7% του συνόλου των ΜΝ-clusters και εκπροσωπεί 169 τύπους όγκων (Πίνακας S3). Αυτό αντιστοιχεί σε 0,3% των ασθενών στην FCR

τύπους όγκων και των αντίστοιχων σκορ σύμπλεγμα με FDR ρυθμίστηκε ρ-τιμές & lt?. Οι 0,0001 εμφανίζονται στον Πίνακα 1. βαθμολογίες Cluster και ρ-τιμές για όλους τους τύπους όγκων που απαριθμούνται στο Πίνακας S3. Οι περισσότεροι από τους κορυφαίους τύπους όγκων βαθμολόγησης αναφέρεται σπάνια σύνδρομα καρκίνου προδιάθεση. Η πιο συχνά συγκεντρωμένα τύπο του όγκου ήταν αιμαγγειοβλάστωμα, ένα συχνό εύρημα σε ασθενείς με σύνδρομο Von Hippel-Lindau (VHL [MIM ​​# 193300]) (cluster σκοράρει 4.98). Η δεύτερη πιο συχνά συγκεντρωμένα τύπο του όγκου ήταν μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς ενδεικτικό των ασθενών με σκλήρυνση τύπου ενδοκρινής νεοπλασία 2 (MEN2A [# 171400] και Men2B [# 162300]) (σκορ σύμπλεγμα 3.55). Μεταξύ των πιο κοινούς τύπους όγκων που δείχνουν ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία για την οικογενειακή εμφάνιση ήταν θηλώδες θυρεοειδούς αδενοκαρκίνωμα (σκορ σύμπλεγμα 0,56), χρόνια λεμφική λευχαιμία (σκορ σύμπλεγμα 0,48), και πλακώδες καρκίνωμα του χείλους (cluster σκοράρει 0.35), όλα με πάνω από 7000 εγγεγραμμένων ασθενών σε FCR (Πίνακας 1).

σάρκωμα Kaposi

η οικογενής εμφάνιση του KS, η τρίτη πιο συχνά συγκεντρωμένα τύπο του όγκου (cluster σκοράρει 1.91), μελετήθηκε περαιτέρω μέσω γενεαλογία ως παράδειγμα της διαδικασίας που πρέπει να ακολουθηθεί με ελπιδοφόρα clusters στη συστηματική αναζήτηση. Από τους 23 ασθενείς KS στα ΜΝ-ομάδες, 16 (70%) έχουν δειχθεί ότι είναι συγγενείς πρώτου βαθμού μέσα στο σύμπλεγμα, και 14 από αυτά ανήκαν σε συστάδες με CI-low≥10 (Εικ. 1). Η γενεαλογία αποκάλυψε μια οικογένεια πέντε προσβεβλημένα άτομα με KS σε δύο γενεές (Εικ. 2). Δύο μέλη της οικογένειας ανήκαν στην ίδια MN-cluster, και ένα τρίτο αδελφό και μια ξαδέλφη που επηρεάζονται συνδέθηκαν με την οικογένεια μέσα από το έργο γενεαλογία. Ήμασταν σε θέση να επιβεβαιώσει KS διάγνωση της μητέρας (που είχε πεθάνει το 1962) από τα αρχεία ακτινοθεραπεία μετά την προφορικά αναφέρθηκε από την κόρη της.

Κόκκινο και μπλε χρώματα αντιπροσωπεύουν το κατώτερο όριο εμπιστοσύνης (CI-χαμηλό) της MN-clusters. Τα σύνορα της Φινλανδίας βασίζονται σε αυτές πριν από το έτος 1940.

Η

Η ηλικία κατά τη διάγνωση του KS εμφανίζεται για κάθε προσβεβλημένο άτομο.

Η

Η γεωγραφική κατανομή του KS επίπτωσης σύμφωνα στο δήμο της γέννησης των 537 KS ασθενείς με FCR παρουσίασαν εντυπωσιακά άνιση (Εικ. 3). Οι ασθενείς που συσσωρεύονται σχεδόν εξ ολοκλήρου στις αγροτικές περιοχές της Δυτικής Φινλανδίας. Μια άλλη συνάθροιση των ασθενών KS παρατηρείται στο βορειοανατολικό Φινλανδία, ενώ η Ανατολική Φινλανδία εμφανίζει πολύ λιγότερο KS περιπτώσεις από ό, τι αναμένεται από την τύχη. Είναι ενδιαφέρον ότι, η οικογένεια των πέντε ασθενείς (Εικ. 2) προέρχεται από την Ανατολική Φινλανδία, ενώ οι περισσότερες από τις άλλες εξακριβωθεί οικογενείς περιπτώσεις προέρχονται από τη Δυτική Φινλανδία (Εικ. 1).

Τα άτομα που γεννήθηκαν σε αγροτικές Δυτική Φινλανδία έχουν πολύ υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης KS από ό, τι τα άτομα που γεννήθηκαν στην Ανατολική Φινλανδία. Είκοσι-μία από τις μεγαλύτερες πόλεις που υποδεικνύεται από κύκλους. Η λευκή επένδυση προεξέχοντας πάνω από τα χρώματα των αραιοκατοικημένων περιοχών στη Βόρεια Φινλανδία (λιγότερο από 1 κάτοικο και ανά km

2). Τα σύνορα της Φινλανδίας βασίζονται σε αυτές πριν από χρόνια 1940.

Η

Ανθρώπινο ιό έρπη 8, επίσης γνωστή ως σάρκωμα Kaposi που σχετίζεται με ιό έρπη, είναι ένα πολύ γνωστό αιτιολογικός παράγοντας για KS. Για να μελετήσει κατά πόσον η άνιση ομαδοποίηση των περιπτώσεων KS προέκυψε από την άνιση κατανομή των λοιμώξεων HHV8 στη Φινλανδία, μελετήσαμε την οροθετικότητα του HHV8 σε 400 άτομα από την Ανατολική και Δυτική Φινλανδία. Τέσσερα από τα 400 άτομα (1%) ήταν θετικά HHV8. Δύο από αυτούς προέρχονταν από την Ανατολική Φινλανδία και δύο από τη δυτική Φινλανδία, γεγονός που υποδηλώνει παρόμοια επιπολασμός της HHV8 στην Ανατολική και Δυτική Φινλανδία. Ωστόσο, οι αριθμοί είναι πάρα πολύ μικρό για τη σωστή συμπέρασμα σχετικά με τις πιθανές γεωγραφικές διακυμάνσεις της μόλυνσης HHV8 στη Φινλανδία.

Συζήτηση

Εδώ έχουμε χρησιμοποιήσει μια προσέγγιση για να αναλύσει συστηματικά οικογενειακή συνάθροιση όλων των τύπων όγκων στα δεδομένα του μητρώου που βασίζεται σε εθνικό επίπεδο. Σε αντίθεση με τα περισσότερα παραδοσιακά επιδημιολογικά εργαλεία, η προσέγγισή μας ήταν σε θέση να αντλήσει στοιχεία για την οικογενειακή εμφάνιση και των δύο κοινών και σπάνιων τύπων όγκων. τύπους όγκων που δείχνει το μεγαλύτερο δυναμικό για την οικογενή εμφάνιση ήταν εκείνες που παρατηρούνται κυρίως σε ασθενείς με σύνδρομο σπάνια μορφή καρκίνου προδιάθεση – μια απόδειξη της έννοιας ότι η μέθοδος λειτουργεί καλά στην εκτίμηση οικογενή εμφάνιση. Απροσδόκητα, ένας από τους τύπους όγκων κορυφή σκορ ήταν σάρκωμα Kaposi με ισχυρή οικογενούς συνυπολογισμού και άνιση γεωγραφική κατανομή. Ήμασταν σε θέση να προσδιορίσει επτά οικογένειες με δύο συγγενείς πρώτου βαθμού με KS, και μια οικογένεια με πέντε KS περιπτώσεις, που με τις γνώσεις μας, είναι η τρίτη μεγαλύτερη αναφερθεί οικογένεια KS σε όλο τον κόσμο [16], [17].

η περιγραφόμενη μέθοδος ομαδοποίησης έχει σχεδιαστεί για τον εντοπισμό περιπτώσεων καρκίνου με παρόμοιο φαινότυπο και κοινό επώνυμο κατά τη γέννηση, έτσι η μέθοδος είναι σε θέση να ανιχνεύσει επίσης το δυναμικό τους συγγενείς έξω από την πυρηνική οικογένεια. Η μέθοδος εφαρμόζεται επίσης σε άλλους εγγεγραμμένους ασθένειες από τον καρκίνο. Πρωταρχική απαίτηση είναι να λάβουν πληροφορίες σχετικά με τα ονόματα της οικογένειας και των δήμων των ασθενών, ενώ είναι αναγκαία στοιχεία για τον πληθυσμό-κλίμακα για τον υπολογισμό της στατιστικής σημαντικότητας. Πληθυσμούς με αρκετή ποικιλομορφία των οικογενειακών ονομάτων είναι κατάλληλες για παρόμοιες προσπάθειες ομαδοποίησης και να επιτρέψει το σχηματισμό στατιστικά σημαντική clusters. Λόγω του γεγονότος ότι η οικογένειά όνομα στη Φινλανδία είναι συνήθως κληρονόμησε από τον πατέρα, η μέθοδος ομαδοποίησης με βάση τη γέννηση όνομα-δήμου περιορίζεται στην εύρεση οικογενειακούς δεσμούς μόνο από την πατρική πλευρά.

Σε αυτή τη μελέτη, ήμασταν σε θέση να καλύψουν σημαντικά περισσότερες περιπτώσεις και πιο λεπτομερή τύπους όγκων σε σύγκριση με προηγούμενα οικογενή προσπάθειες ομαδοποίηση, όπως αυτές που πραγματοποιούνται στα ισλανδικά [18] ή Utah βάσεις δεδομένων πληθυσμού [19], [20]. Ένας περιορισμός της προσπάθειας μας είναι η έλλειψη τέτοιων εκτεταμένων δεδομένων γενεαλογία για τα μελετημένα άτομα, όπως στις μελέτες στην Ισλανδία ή τη Γιούτα. Ωστόσο, η ποικιλομορφία των οικογενειακών ονομάτων στη Φινλανδία (~100,000) και σχετικά μικρή μετανάστευσης πριν από τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο – η χρονική περίοδος κατά την πλειονότητα των περιπτώσεων καρκίνου στην FCR γεννήθηκαν – εντάλματα έρευνας μας για την οικογενή εμφάνιση με ΜΝ-clustering. Στο παράδειγμά μας περίπτωση του KS, ήμασταν σε θέση να εξασφαλίσει οικογενειακές σχέσεις μέσα από το NPR και στην PRS για το 70% των περιπτώσεων MN-clusters, και το 88% από αυτά τα συμπλέγματα ήταν υψηλής στατιστικής σημαντικότητας με το κατώτερο όριο εμπιστοσύνης μεγαλύτερο από δέκα. Έτσι, τον υπολογισμό της στατιστικής σημαντικότητας της ομαδοποίησης, και επιλέγοντας συστάδες με την υψηλή O /E και CI-χαμηλές τιμές προφανώς αυξάνουν την πιθανότητα εντοπισμού αλήθεια συγγενείς.

Εμείς επικεντρώθηκε στις πιο σημαντικές MN-clusters να εκτιμηθεί η οικογενή εμφάνιση των τύπων όγκων χρησιμοποιώντας βαθμολογίας συμπλέγματος. Top δύο τύπους όγκων έδειξε γνωστά σπάνια σύνδρομα καρκίνου, δηλαδή το σύνδρομο Von Hippel-Lindau και πολλαπλές ενδοκρινή νεοπλασία τύπου 2, γεγονός που υποδηλώνει ότι η προσέγγισή μας είναι εφικτό για τον εντοπισμό οικογένειες με υψηλή διεισδυτικότητα προδιάθεση καρκίνου. Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα φαινοτύπους με υψηλή βαθμολογία σύμπλεγμα ήταν KS, η οποία έδειξε υψηλή τάση να συγκεντρώνονται με υπερβαίνουν μια συχνότητα, για παράδειγμα, που παρατηρείται σε όγκο Wilm. Ένα άλλο φαινότυπο μεταξύ των κορυφαίων τύπους όγκων, χωρίς να είναι γνωστή η γενετική αιτιολογία ήταν νευροενδοκρινείς καρκίνωμα του λεπτού εντέρου, για την οποία έχει περιγραφεί υψηλού κινδύνου οικογενή νωρίτερα [3], [21].

Twin μελέτες και συστηματικές μελέτες που βασίζονται στο μητρώο των έχουν όλοι οι καρκίνοι έχουν περιοριστεί να αποδείξει την κληρονομική επίδραση σχετικά με τις πιο συνηθισμένες τοποθεσίες του καρκίνου. Στη μελέτη μας, η ισχυρότερη απόδειξη για οικογενειακή εμφάνιση από τα πιο κοινά είδη όγκων δείχθηκε για θηλώδες αδενοκαρκίνωμα θυροειδούς, χρόνια λεμφική λευχαιμία, και πλακώδες καρκίνωμα του χείλους, το καθένα με πάνω από 7000 εγγεγραμμένους ασθενείς στην FCR. Τα ίδια sites καρκίνο, αν και χωρίς λεπτομερείς ορισμούς μορφολογία, έδειξε σημαντική συγγένεια επίσης σε απομακρυσμένες οικογενειακές σχέσεις (δεν πιο κοντά από ό, τι πρώτα ξαδέρφια) στη Γιούτα [20].

KS είναι ένα διαδεδομένο τύπο του όγκου ιδίως μεταξύ HIV λοίμωξη ασθενών και στην υποσαχάρια Αφρική [22]. HHV8 είναι μια καθιερωμένη αιτιολογικός παράγοντας για KS, και είναι καλά αναγνωρίζεται ότι οι ασθενείς που πάσχουν από ανοσοκατασταλτικά συνθήκες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για KS [23], [24]. Λίγες αναφορές υπάρχουν για οικογενειακή εμφάνιση της KS [16], [17], [25] – [28]. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν γενετικό υπόβαθρο ως προδιαθεσικός παράγοντας για KS. Ένας αριθμός μελετών έχουν συσχετίσει ορισμένα ανθρώπινα αλληλόμορφα λευκοκυττάρων, και γενετικές παραλλαγές σε άλλα συνδέονται με τη θωράκιση ξενιστή γονίδια, με προδιάθεση να KS [29] – [35]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν πειστικά μεταλλάξεις προδιαθέτουν σε οικογενή KS έχουν μέχρι στιγμής αναφερθεί. KS είναι ένα αγγειακό όγκο με μέση συχνότητα εμφάνισης 0,1-0,2 ανά 100.000 άτομα-έτη στη Φινλανδία το 1963-2010, προσαρμοσμένο για την ηλικία στην Παγκόσμια πρότυπου πληθυσμού. Η συχνότητα εμφάνισης του KS σύμφωνα με Δήμο γέννησης ποικίλει έντονα στη Φινλανδία. Οι περισσότεροι ασθενείς KS έχουν γεννηθεί κοντά στη δυτική ακτή, αφήνοντας Ανατολική Φινλανδία με σημαντικά λιγότερες περιπτώσεις KS (Εικ. 3). Είναι καλά αναφερθεί, σε μια σειρά από οροεπιδημιολογική μελέτες, ότι τα ποσοστά μόλυνσης HHV8 διαφέρουν γεωγραφικά [36]. Αν η Δύση-Ανατολή διαφορά στην επίπτωση οφείλεται στην επικράτηση του ιού ή τοπική επίδραση ιδρυτής απομένει να μελετηθεί πιο προσεκτικά. προκαταρκτική ορολογικές αναλύσεις μας έδειξαν ότι η μόλυνση HHV8 είναι σπάνια στη Φινλανδία, και δεν φαίνεται να διανεμηθεί διαφορικά. HHV8 οροθετικότητας δεν έχει μελετηθεί στη Φινλανδία νωρίτερα, ενώ τα γειτονικά της Φινλανδίας χώρες, η Σουηδία στα δυτικά και τη Ρωσία στα ανατολικά, δείχνουν seroprevalences 10-20% και & lt? 10%, αντίστοιχα [22]. Ο κίνδυνος μόλυνσης HHV8 είναι υψηλότερη μεταξύ των μελών της οικογένειας του κλασικού ασθενείς KS, και της μετάδοσης πρόσωπο-με-πρόσωπο έχει επιβεβαιωθεί από την παρατήρηση ότι σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις το ίδιο ιικό γονότυπο μοιράστηκε στους κόλπους της οικογένειας [37], [38]. Ενώ ενδοοικογενειακής μετάδοσης του HHV8 πιθανώς παίζει ένα ρόλο στην οικογενειακή εμφάνιση KS στα δεδομένα μας, δεν μπορεί να εξηγήσει από μόνη της τον αριθμό των ασθενών KS τόσο υψηλές όσο πέντε εντός ενός ενιαίου οικογένεια χωρίς πρόσθετη ευαισθησία για την ανάπτυξη των όγκων.

είναι πιθανό ότι ορισμένα γονίδια που προδιαθέτουν όγκου υψηλής διεισδυτικότητας – ιδιαίτερα εκείνοι των υπολειπόμενη κληρονομικότητα και εκείνα που δεν εμφανίζουν εύκολα αναγνωρίσιμη συνδρομικού χαρακτηριστικά – παραμένουν άγνωστοι. Κακώς χαρακτηρίζεται συνδυασμούς πολλαπλών παραλλαγών βλαστικής σειράς με μέτρια διεισδυτικότητα είναι πιθανό να εξηγήσει κάποια αναλογία της κληρονομικής επιβάρυνσης του καρκίνου. Ενώ τέτοιοι παράγοντες γενετικής ευαισθησίας ήταν προηγουμένως δύσκολο να μελετηθούν, τα μοριακά εργαλεία που είναι διαθέσιμα για την κληρονομική ταυτοποίηση γονίδιο του καρκίνου έχουν βελτιωθεί δραματικά τα τελευταία χρόνια. αλληλουχίας επόμενης γενιάς ανέδειξε τη χρησιμότητα του πολύ μικρού αριθμού των προσεκτικά επιλεγμένων προσβεβλημένων ατόμων σε γενετικές αναλύσεις [35], [39], [40]. Η προσέγγισή μας είναι χρήσιμη στην εξαγωγή των πιο πολύτιμο δείγματα από το σύνολο του πληθυσμού για τις αναλύσεις των νέων συνθηκών ευαισθησίας στον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της αρχειοθέτησης τμήματα ιστού που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή των δεδομένων DNA υψηλής απόδοσης για την ανίχνευση παραλλαγή προδιάθεση.

Υποστήριξη πληροφορίες

Πίνακας S1.

ICD-O-3 ομάδες κώδικα με βάση τη μορφολογία χρησιμοποιούνται στη βάση ομαδοποίησης γέννηση όνομα-δήμο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s001

(DOCX)

Πίνακας S2.

ICD-O-3 ομάδες κώδικα με βάση την τοπογραφία που χρησιμοποιούνται στη βάση ομαδοποίησης γέννηση όνομα-δήμο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s002

(DOCX)

Πίνακα S3.

Τοπογραφία και συνδυασμούς μορφολογίας στην ομαδοποίηση των γεννήσεων όνομα-Δήμος βάση, κατανομή των ασθενών, και τα αποτελέσματα του συμπλέγματος.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να αναγνωρίσουν Kari Pasanen (το Πανεπιστήμιο της Ανατολικής Φινλανδίας) για την ανάπτυξη η μέθοδος χάρτη εικονογράφηση, Risto Sankila (η φινλανδική Cancer Registry) και Ari Ristimaki (Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι) για την εμπειρία στην παθολογία, Hilkka Laasanen (η φινλανδική Cancer Registry) για σύνθετα βοήθεια επεξεργασίας δεδομένων, Sini Nieminen, Sirpa Soisalo, Henna Degerlund και Minna Merikivi για γενεαλογική έρευνα, Harri Rissanen και Laura Lund (Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Πρόνοιας) για βοήθεια στη λήψη των δειγμάτων ορού, και Maija Lappalainen (HUSLAB) για την τεχνογνωσία στην ιολογία. Μπορούμε επίσης να ευχαριστήσω Tiia Pelkonen για διόρθωση και την επεξεργασία του τελικού κειμένου.