Αφηρημένο

Η ανίχνευση μεταλλάξεων στο

BRCA1 /2

είναι μια γενικά αποδεκτή στρατηγική για τη διαλογή των ωοθηκών καρκίνους που έχουν απομειωθεί ομόλογο ανασυνδυασμό (HR) ικανότητα και βελτιωμένη ευαισθησία σε αναστολείς PARP. Ωστόσο, ένα σημαντικό υποσύνολο του

BRCA

ασθενείς μεταλλαγμένου καρκίνο των ωοθηκών παρουσιάζει λιγότερο διαταραγμένη ή άμεμπτης ικανότητα ΥΕ, με αποτέλεσμα να μη ισοδύναμα αποτελέσματα, μετά την ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών. Υποθέτουμε ότι γενωμική αστάθεια παρέχει ένα ρεκόρ ζωής της ανεπάρκειας επιδιόρθωση του DNA και προβλέπει το αποτέλεσμα του καρκίνου των ωοθηκών. Με βάση τα πολυδιάστατα TCGA δεδομένων για τον καρκίνο των ωοθηκών, έχουμε αναπτύξει μια βιολογική λογική με γνώμονα την γενωμική αστάθεια σκοράρει ενσωμάτωση σωματική μετάλλαξη και αντιγραφή αλλαγή αριθμού σε ένα γονιδίωμα όγκου. Η βαθμολογία χωρίζεται με επιτυχία

BRCA

μεταλλαγμένου όγκους των ωοθηκών σε περιπτώσεις σημαντικά βελτιωμένη έκβαση και περιπτώσεις ακάλυπτη αποτέλεσμα. Το σκορ ήταν επίσης ικανό να διακρίνει HR-ανεπάρκεια υποδεικνύεται από

BRCA1

επιγενετικώς αποσιώπηση,

EMSY

ενίσχυση και ομόζυγη διαγραφή των βασικών γονιδίων ΥΕ. Βρήκαμε επίσης ότι η βαθμολογία ήταν συσχετίζεται θετικά με το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης της χημειοθεραπείας και το ποσοστό του λευκόχρυσου-ευαισθησίας, και η προβλεπόμενη βελτίωση της έκβασης του καρκίνου των ωοθηκών, ανεξάρτητα από το

BRCA

-mutation κατάσταση. Ο όρος μπορεί να έχει σημαντική αξία στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων και των κλινικών σχεδιασμό δίκη

Παράθεση:. Zhang S, Yuan Υ, Hao D (2014) Μια γενετική αστάθεια Σκορ Διάκριση μη ισοδύναμα Αποτελέσματα των BRCA1 /2 Μεταλλάξεις και στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων των ωοθηκών καρκίνο που έλαβαν αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. PLoS ONE 9 (12): e113169. doi: 10.1371 /journal.pone.0113169

Επιμέλεια: Gautam Chaudhuri, Meharry Medical College, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24, Οκτωβρίου, 2013? Αποδεκτές: 24η Οκτωβρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 1 Δεκέμβρη, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

και η

BRCA1

και

BRCA2

είναι ογκοκατασταλτικών γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA δίκλωνα σπασίματα (DSBs) μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HR) [1]. Κύτταρα με

BRCA1 /2

μετάλλαξης έχουν μια μειωμένη ικανότητα να επισκευάσει DSBs μέσω HR, το οποίο είναι συντηρητική, και ενδεχομένως χωρίς σφάλματα, με αποτέλεσμα την αύξηση γενωμική αστάθεια και την προδιάθεση για καρκίνο [2] ωοθηκών. Έχει υποτεθεί ότι οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

BRCA1 /2

μετάλλαξη έχουν βελτιώσει την επιβίωση, λόγω της ευαισθησίας σε ειδικούς παράγοντες που βλάπτουν το DNA, όπως η σισπλατίνη και η καρβοπλατίνη [3], [4]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι, με δεδομένη την έλλειψη του HR, η αναστολή της οδού επιδιόρθωσης βάσης εκτομή με αναστολέα PARP συνήθως οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο [5]. Αυτό δημιουργεί ελπίδες για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για την ανεπάρκεια HR καρκίνους των ωοθηκών.

Ωστόσο, αντικρουόμενα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σχετικά με την έκβαση του καρκίνου των ωοθηκών με

BRCA1 /2

μετάλλαξη. Ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν ότι η επιβίωση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών με

BRCA1 /2

βλαστική μετάλλαξη ήταν σημαντικά ευνοϊκότερες από ό, τι άγριου τύπου ασθενών [6], [7], [8], [9], ενώ άλλες μελέτες έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα [10], [11], [12]. Για παράδειγμα, συγκρίνοντας 37

BRCA1

ασθενείς με μεταλλαγμένο καρκίνου των ωοθηκών με τους ασθενείς άγριου τύπου, έχει αποδειχθεί πρόσφατα ότι η επιβίωση του

BRCA1

φορείς μετάλλαξης δεν είχε καμία σημαντική διαφορά από τις περιπτώσεις άγριου τύπου [ ,,,0],12], [13]. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι πολλοί

BRCA1

ασθενείς με μεταλλαγμένο καρκίνου των ωοθηκών ήταν ανθεκτικά σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που επάγουν DSBs [12]. Η διαφορά σε προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι δεν είναι όλα τα ωοθηκών καρκινικά κύτταρα με BRCA1 /2 μετάλλαξη επέδειξε έλλειψη ανθρώπινου δυναμικού. Πρώτον, ορισμένοι

BRCA1 /2

μεταλλάξεις μπορεί να μην θέσουν σε κίνδυνο τη λειτουργία του γονιδίου? Δεύτερον, οι περισσότεροι των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA είναι υπολειπόμενο, δηλαδή, και τα δύο αλληλόμορφα θα πρέπει να μεταλλαχθεί για την πλήρη απώλεια του κύκλου λειτουργίας [14]. δεν υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η απλοανεπάρκεια ή χαμηλή έκφραση του

BRCA1 /2

γονίδιο προβλέπει βελτιωμένο αποτέλεσμα για τον καρκίνο των ωοθηκών [15]. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αναπτυχθούν νέες στρατηγικές για τον εντοπισμό HR ανεπαρκή δείγματα.

Γονιδιωματική αστάθεια, ως ένα εξελισσόμενο σήμα κατατεθέν του καρκίνου, μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίσει το πρόβλημα. Έχει υποτεθεί ότι η αστάθεια του γονιδιώματος μπορεί να αποδοθεί σε ελαττώματα οδούς που διατηρούν την γονιδιωματική σταθερότητα, ειδικά το HR μονοπάτι [16]. Σε κληρονομικές μορφές καρκίνου, η γενωμική αστάθεια έχει συνδεθεί με ελαττώματα σε γονίδια που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DSBs μέσω HR, όπως

BRCA1 /2

,

RAD50

και το γονίδιο αναιμία Fanconi [17] , [18]. Δύο μορφές γενωμική αστάθεια που θεωρούμε ως αντανακλάσεις της ανεπάρκειας HR είναι το χρωμοσωμικό αλλοίωση και ο φαινότυπος μεταλλάκτη, η οποία μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με τη συχνότητα της αλλαγής αριθμού αντιγράφων (CNC) και τη συχνότητα της σωματικής μετάλλαξης, αντίστοιχα. Η χρωμοσωμική αλλοίωση μπορεί να προκληθεί από στασιμότητα ή κατέρρευσαν διχάλες αντιγραφής DNA ενεργοποιείται από ογκογονίδια και μεταλλαξιογόνων χημικών ουσιών, η οποία με τη σειρά τους οδηγούν σε DSBs [19], [20]. Έτσι, σε HR κύτταρα με ανεπαρκές, το χρωμοσωμικό μεταβολή συσσωρεύεται. Η απουσία HR αυξάνει τη χρήση εναλλακτικών οδών επιδιόρθωσης του DNA, τα οποία είναι κυρίως επιρρεπής σε λάθη, οδηγώντας σε αύξηση της μετάλλαξης αλληλουχίας και χρωμοσωμική μετατόπιση [21]. Πρόσφατα,

Kang et al.

Διαπίστωσε ότι η υψηλή έκφραση των περισσότερων γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA, παρά χαμηλή έκφραση, συσχετίστηκε με βελτιωμένη ευαισθησία στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση, αντανακλώντας μια προσπάθεια να αντισταθμίσει την εν δυνάμει ελαττωματικά οδός HR [ ,,,0],15].

σε αυτή τη μελέτη, δείχνουμε ότι ένας όρος που κατασκευάστηκε από τους δύο παραπάνω μορφές της γονιδιωματικής αστάθειας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αξιολογήσει εκ νέου τις συνέπειες της

BRCA1 2

μεταλλάξεις /και να βελτιώσετε HR ανεπάρκεια δείγματα από

BRCA

φορείς μετάλλαξης. Περαιτέρω, έχει προταθεί ότι ένα υποσύνολο σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών, ελλείψει

BRCA1 /2

μετάλλαξης, ενδέχεται να φέρουν ανεπάρκεια HR και θα ωφεληθούν από ενώσεις λευκόχρυσου και του αναστολέα PARP [22]. Έτσι, ο όρος μπορεί επίσης να προβλέψει το αποτέλεσμα ενός μεγάλου αριθμού των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, ανεξάρτητα από το

BRCA1 /2

κατάσταση μετάλλαξης.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς καρκίνος των ωοθηκών

Ψάξαμε τη βάση δεδομένων TCGA των 325 ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, στις 6 Νοεμβρίου, το 2012, όπου και οι δύο CNC και τα δεδομένα σωματική μετάλλαξη ήταν διαθέσιμα. Τα κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, το στάδιο του όγκου και τον βαθμό και τη χειρουργική κατάσταση debulking, παρατίθενται στον Πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αγωγή πλατίνα. 59% των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (CR) για επικουρική χημειοθεραπεία και 67% των ασθενών με ένα πλατινένιο ήταν η πλατίνα ευαίσθητα.

Η

Κατασκευή γονιδιωματικής αστάθειας σκοράρει

Η γενωμική σκορ αστάθεια για κάθε δείγμα προσδιορίσθηκε από τον αριθμό των περιφερειών CNC (n

1) και ο αριθμός των σωματικών μεταλλάξεων (n

2) μέσα σε ένα γονιδίωμα του καρκίνου, σύμφωνα με τον τύπο: Score = K × n

1 + n

2. Στη μελέτη μας, Κ ορίστηκε σε 0,5, δεδομένου ότι τα περισσότερα σημαντικά διακρίσεις μεταξύ long και short διάμεση συνολική επιβίωση σε TCGA ομάδα.

Συνολικά, χρησιμοποιήθηκαν 14.970 σωματικές μεταλλάξεις σε όλη την 325 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Αυτές οι μεταλλάξεις αρχικά συλλαμβάνεται με αλληλούχιση ολόκληρου exome εκτελούνται σε όγκους και φυσιολογικούς μάρτυρες, και στη συνέχεια επικυρώθηκαν από τα πειράματα χαμηλής απόδοσης. Μόνο οι επικυρωμένες μεταλλάξεις χρησιμοποιήθηκαν (Level3 δεδομένων από την πύλη δεδομένων TCGA). Όλοι οι τύποι παραλλαγή, συμπεριλαμβανομένων σημειακές μεταλλάξεις και indels τέθηκαν μαζί για να κατασκευάσουν το σκορ. Έχουμε χωριστεί περαιτέρω τις μεταλλάξεις σε εντός πλαισίου μεταλλάξεων και οι μεταλλάξεις μετατόπισης πλαισίου και διαπίστωσε ότι τόσο στο πλαίσιο μετάλλαξης και μετάλλαξης μετατόπισης πλαισίου ήταν σημαντικά πρόβλεψης του αποτελέσματος (Σχήμα S1), και έτσι είχαν τεθεί από κοινού για να κατασκευάσει το σκορ. Ο λόγος log2 του κατακερματισμού των αριθμών αντιγράφου μεταξύ του όγκου και του ελέγχου DNA που χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί το μέγεθος της CNC. Για να μειώσετε τα πιθανά θορύβους στα δεδομένα CNC, μόνο τις μεγάλες περιοχές CNCs (& gt? 3 Mb, log2ratio & gt? 0,05 ή & lt? -0.05) Χρησιμοποιήθηκαν. Αυτό αποκοπής επιλέχθηκε κάπως αυθαίρετα, αλλά βρήκαμε ότι τα αποτελέσματά μας ήταν ισχυρή κατά την ακριβή τιμή της αποκοπής.

επιλογή HR ανεπαρκή δείγματα

BRCA1

υπερμεθυλίωση,

EMSY

ενίσχυσης και ελλείψεις (συμπεριλαμβανομένων των μη-συνώνυμη μετάλλαξη και ομόζυγη διαγραφή) στο

PTEN

, γονίδια Fanconi αναιμία,

RAD

γονίδια και τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που εμπλέκονται στην HR (συμπεριλαμβανομένων των

ATM

,

ATR

και

CHEK1 /2

) εντοπίστηκαν να επιλέξετε HR ανεπαρκή δείγματα του καρκίνου των ωοθηκών. K-means clustering συναίνεση διεξήχθη σε δύο διαστάσεων δεδομένων της μεθυλίωσης του DNA και γονιδιακή έκφραση για να διαχωρίσετε

BRCA1

επιγενετικώς σιγήσει όγκους από μη σιγήσει όγκων. Ενίσχυση και ομόζυγη διαγραφή προσδιορίστηκαν από GISTIC ανάλυση αριθμού αντιγράφων.

Η στατιστική ανάλυση

Η διαφορετική κατανομή της βαθμολογίας μεταξύ ανεπαρκή HR δείγματα και άλλα δείγματα εκτιμήθηκε με Wilcoxon τεστ rank sum. αναλύσεις επιβίωσης έγιναν με τη μέθοδο Kaplan-Meier, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank. Πολυπαραγοντικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με μοντέλο Cox παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων. Συνολική επιβίωση ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την αρχική χειρουργική εκτομή σε θάνατο ή την τελευταία περίοδο παρακολούθησης (λογοκριμένη). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την αρχική χειρουργική εκτομή σε εξέλιξη (συμπεριλαμβανομένων υποτροπής και θανάτου γεγονότα) ή τον τελευταίο χρόνο παρακολούθησης (λογοκριμένη). Όλες οι στατιστικές αναλύσεις σε αυτή τη μελέτη ήταν δύο όψεων. Σημασία ορίστηκε όταν η τιμή ρ ήταν μικρότερη από 0,05.

Αποτελέσματα

BRCA1 /2 μετάλλαξη και η σύνδεσή της με την επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών

Σύμφωνα με τα επικαιροποιημένα στοιχεία TCGA ,

BRCA1

και

BRCA2

ήταν μη-συνώνυμα μεταλλαχθεί σε 42 και 33 περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύοντας το 12,9% και το 10,1% των 325 ασθενών (Πίνακας S1). Όλα τα αλλά 2

BRCA1

μεταλλάξεις και 2

BRCA2

μεταλλάξεις ήταν null μεταλλάξεις (Frame βάρδιες ή Ανοησίες). 37 από 42

BRCA1

της μεταλλαγμένης όγκων των ωοθηκών και 29 από 33

BRCA2

μεταλλαγμένο ωοθηκικών όγκων χρησιμοποιήθηκαν και περιγράφονται σε προηγούμενες μελέτες [12], [13]. Πέντε νέα

BRCA1

μεταλλαγμένο όγκους των ωοθηκών και τέσσερα νέα

BRCA2

μεταλλαγμένο όγκους των ωοθηκών αναλύθηκαν σε σχέση με τις προηγούμενες μελέτες. Χρησιμοποιώντας αυτά τα ενημερωμένα δεδομένα, θα επαναξιολογηθεί η επιβίωση των ασθενών ωοθηκών με τους ασθενείς

BRCA1 /2

μετάλλαξη και άγριου τύπου, και αποκάλυψε διαφορετικό αποτέλεσμα σε σχέση με τα προηγούμενα ευρήματα [12], [13]. Βρήκαμε ότι, όχι μόνο

μεταφορείς BRCA2

μετάλλαξης, αλλά και

BRCA1

φορείς μετάλλαξης είχε βελτιωθεί σημαντικά την επιβίωση από ό, τι άγριου τύπου ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών

BRCA1

και

BRCA2

μετάλλαξη φορείς ήταν 46% (95% CI, 32% ~68%) και 58% (95% CI, 41% ~83 %) αντίστοιχα, οι οποίες ήταν σημαντικά υψηλότερο από το 25% (95% CI, 18% ~ 33%) ποσοστό επιβίωσης 5 ετών σε ασθενείς με άγριου τύπου (Σχήμα 1Α? log-rank p = 0,01 και p = 0,002, και Cox ρ = 0,02 και ρ = 0.0007, αντίστοιχα). Η εξέλιξη διάστημα χωρίς

BRCA1 /2

φορείς μετάλλαξης ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι οι ασθενείς άγριου τύπου στην πολυμεταβλητή ανάλυση (Cox p = 0,002 και Cox p = 0,03 για

BRCA1

μετάλλαξη και

BRCA2

μετάλλαξη, αντίστοιχα?. Εικόνα 1Β)

η

βαθμολογίας της γονιδιωματικής αστάθειας στην πρόβλεψη αποτελέσματος των μεταφορέων μετάλλαξη BRCA

Για να εξερευνήσετε τη γενωμική αστάθεια του

BRCA

μεταλλαχθεί και άγριου τύπου ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, υπολογίσαμε τη συχνότητα σωματική μετάλλαξη και τη συχνότητα των CNC για κάθε γονιδίωμα του όγκου. Όγκους με βλαστικής σειράς και σωματικά

BRCA μεταλλάξεις

δεν είχαν σημαντικές διαφορές στα αποτελέσματα και στην γενωμική αστάθεια, και έτσι ενώθηκαν μαζί σε αναλύσεις κατάντη. Τόσο

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλαγμένο γονιδίωμα έδειξε αυξημένα επίπεδα της μετάλλαξης και της συχνότητας CNC (Σχήμα 2), που είναι συνεπής με την υπόθεσή μας, που HR-ατελές μονοπάτι οδηγεί σε αύξηση της μετάλλαξης και χρωμοσωμική αστάθεια . Παρατηρήσαμε επίσης ότι

BRCA2

μεταλλαγμένα όγκοι είχαν υψηλότερα γενωμική αστάθεια από ό, τι

BRCA1

-disrupted όγκους, γεγονός που υποδηλώνει ότι

BRCA2

φορείς μετάλλαξης εμφάνισε μια πιο σοβαρή ανεπάρκεια ανθρώπινου δυναμικού από

BRCA1

φορείς μετάλλαξης. Αυτό ήταν σύμφωνο με το υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης των

BRCA2

φορείς μετάλλαξης σε σύγκριση με εκείνη του

BRCA1

φορείς μετάλλαξης (Σχήμα 1, σημασία δεν επιτεύχθηκε λόγω του μικρού αριθμού των δειγμάτων).

(Α) Τόσο

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλαγμένων όγκων παρουσιάζουν αυξημένη μεταλλάξεις του γονιδιώματος επίπεδο. Υψηλή ομάδα μετάλλαξη του

2 ασθενείς BRCA1 /

μεταλλαγμένη ωοθηκών Εκθέσεις βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση των ασθενών άγριου τύπου, ενώ χαμηλή ομάδα μετάλλαξη του

BRCA1 /2

μεταλλαχθεί ασθενών εμφανίζει μη στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με άγριου πληκτρολογήστε ασθενείς. (Β) Τόσο

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλαγμένα όγκοι εμφανίζουν αυξημένο αριθμό αντιγράφων αλλαγές. Υψηλή ομάδα CNCs του

BRCA1 2

μεταλλαγμένα ασθενείς /καρκίνο των ωοθηκών Εκθέσεις βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση των ασθενών άγριου τύπου, ενώ χαμηλή ομάδα CNCs δείχνει μη σημαντική διαφορά σε σύγκριση με τους ασθενείς άγριου τύπου. (C) Τόσο

BRCA1

και

BRCA2

μεταλλαχθεί ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένη γενωμική βαθμολογία αστάθεια, με

BRCA2

μεταλλαχθεί ασθενείς εμφανίζουν υψηλότερα κατανομή βαθμολογία από

BRCA1

μεταλλαγμένα ασθενείς. Ομάδα υψηλού βαθμολόγησης των

BRCA1 2 ασθενείς /

μεταλλαγμένο Εκθέσεις βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση των ασθενών άγριου τύπου, ενώ ομάδα χαμηλού σκορ δείχνει μη σημαντική διαφορά σε σύγκριση με τους ασθενείς άγριου τύπου.

Η

Υποθέσαμε ότι η γονιδιωματική αστάθεια αντανακλά έλλειψη ανθρώπινου δυναμικού. Με βάση αυτή την υπόθεση, ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που μεταφέρουν

BRCA

μεταλλάξεις χωρίστηκαν σε δύο ομάδες με σύγκριση ρυθμός μετάλλαξης και η συχνότητα CNC με το αντίστοιχο μέσο επίπεδο των ασθενών άγριου τύπου.

BRCA

φορείς μετάλλαξης στην ομάδα υψηλού επιπέδου τόσο μετάλλαξης και CNC έδειξαν βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση των ασθενών άγριου τύπου (log-rank p & lt? .001 Και στις δύο περιπτώσεις? Σχήμα 2Α-Β και τον Πίνακα 2 για την πολυμεταβλητή μοντέλα). Σε αντίθεση, η συνολική επιβίωση των

BRCA

φορείς μετάλλαξης στην ομάδα χαμηλό επίπεδο τόσο της μετάλλαξης και CNC δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από ασθενείς άγριου τύπου (log-rank p & gt? 0,05 και στις δύο περιπτώσεις). Παρά το γεγονός ότι η ομάδα χαμηλό επίπεδο των CNC επιτευχθεί σημασία στην προσαρμοστεί μοντέλο (Πίνακας 2), η σημασία είναι δραματικά χαμηλότερη από την ομάδα υψηλού επιπέδου CNC.

Η

Η σημαντική προγνωστική αξία της γονιδιωματικής αστάθειας μας ενέπνευσε να αναπτύξει ένα σκορ ενσωμάτωση μετάλλαξης και CNC για τον εντοπισμό HR ανεπάρκεια όγκους των ωοθηκών (Υλικά και Μέθοδοι). Η βαθμολογία των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών με

BRCA1

/

2

μετάλλαξη ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι οι ασθενείς άγριου τύπου (p = 0,02, Wilcoxon τεστ κατάταξης ποσό, το Σχήμα 2C).

BRCA

μεταλλαγμένα όγκοι στη συνέχεια χωρίζεται σε ομάδα υψηλού σκορ και τη χαμηλή ομάδα σκορ συγκρίνοντας τις βαθμολογίες τους με το μέσο επίπεδο των βαθμολογιών των ασθενών άγριου τύπου. 30

BRCA1

και 21

BRCA2

φορείς μετάλλαξης χωρίστηκαν σε ομάδα υψηλού σκορ, ενώ 12

BRCA1

και 12

BRCA2

φορείς μετάλλαξης χωρίστηκαν σε η ομάδα χαμηλού σκορ. Οι όγκοι στην ομάδα υψηλού επιπέδου είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό 5ετούς επιβίωσης (55%? 95% CI, 42% ~ 74%) από τους ασθενείς άγριου τύπου (log-rank p & lt? .001 Και p & lt? .001? Σχήμα 2C και Πίνακας 2), ενώ οι όγκοι στην ομάδα χαμηλού επιπέδου δεν είχε καμία σημαντική διαφορά στην επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς άγριου τύπου (log-rank p = 0,28 και Cox p = 0.12).

Γονιδιωματική βαθμολογίας αστάθεια συσχετίζεται με HR ανεπάρκεια

η επιτυχής διαχωρισμός των

BRCA

μεταλλαγμένων όγκων από το σκορ μπορεί να υποδηλώνουν ότι ένα σημαντικό υποσύνολο

BRCA

φορείς μετάλλαξης δείχνουν λιγότερο διαταραγμένη ή άμεμπτης δυνατότητα επισκευής μέσω του ΥΕ. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να επιβεβαιώσουν τη συσχέτιση μεταξύ της βαθμολογίας μας και άλλα που σχετίζονται με ΥΕ ελαττώματα εκτός από

BRCA1 /2

μετάλλαξη.

BRCA1

επιγενετικές αδρανοποίηση έχει αναφερθεί στον καρκίνο των ωοθηκών [23], [24], και έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι είναι ένα προγνωστικό παράγοντα αυξημένη ευαισθησία σε πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση [25]. Ταυτοποιήσαμε 34

BRCA1

υπερμεθυλιωμένο όγκους των ωοθηκών χαρακτηρίζεται τόσο από υπερμεθυλίωση προαγωγέα και μειωμένη έκφραση του

BRCA1

(Υλικά και Μέθοδοι). Μια άμεση σύγκριση μεταξύ των

BRCA1

σιγήσει όγκους και BRCA όγκους άγριου τύπου (δύο δείγματα μετάλλαξη BRCA και

BRCA1

σιγήσει δείγματα εξαιρέθηκαν) αποκάλυψε σημαντική διαφορά στην κατανομή της βαθμολογίας: μέσος όρος των

BRCA1

υπερμεθυλίωση όγκοι και τα άγρια ​​όγκους του τύπου ήταν 93 και 59, αντίστοιχα (p = 0,00002, Wilcoxon τεστ κατάταξης ποσό, το σχήμα 3Α).

(Α) Η κατανομή της βαθμολογίας στο

BRCA1

ασθενείς υπερ-μεθυλιωμένη είναι σημαντικά υψηλότερο από εκείνο στο

BRCA

ασθενείς άγριου τύπου. (Β) Η κατανομή της βαθμολογίας σε ασθενείς HR-ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων των

περιπτώσεις ενίσχυσης EMSY

, και

PTEN

, γονίδια Fanconi αναιμία,

RAD

γονίδια,

ATM

,

ATR

και

CHEK1 /2

ανεπάρκεια περιπτώσεις) είναι σημαντικά υψηλότερο από ότι σε άλλα

BRCA

ασθενείς άγριου τύπου. (C) Σύνδεσμος της βαθμολογίας με πλήρη ανταπόκριση (CR). Οι βαθμολογίες όλων των ασθενών (n = 325) χωρίστηκαν σε 12 ίσα διαστήματα. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν CR (σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους) υπολογίστηκε για τους ασθενείς σε κάθε διάστημα και καταγράφεται σε κάθε διάστημα βαθμολόγησης σε αύξουσα σειρά. Οι ασθενείς με υψηλό σκορ διάστημα δείχνουν αυξανόμενη πιθανότητα επίτευξης CR. Η διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει γραμμικής παλινδρόμησης μέσω των σημείων δεδομένων. (D) Ίδιο με το (C), αλλά με υπολογισμό για την πλατίνα κατάσταση. 133 ασθενείς πλατίνα-ευαίσθητη και 62 ασθενείς πλατίνα ανθεκτικά αναλύθηκαν.

Η

Εκτός από

BRCA1 /2

ανεπάρκεια, η ενίσχυση της

EMSY

[26] και ελλείψεις στο

PTEN

[27], τα γονίδια Fanconi αναιμία [3],

RAD

γονίδια και τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που εμπλέκονται στην HR (συμπεριλαμβανομένων των

ATM

,

ATR

και

CHEK1 /2

) έχουν επίσης εντοπιστεί να προκαλέσει γενετικές HR στον ανθρώπινο καρκίνο [28]. Να διερευνήσει κατά πόσον το σκορ θα μπορούσε να εισάγει διακρίσεις HR ανεπαρκή δείγματα από

BRCA

άγριου τύπου ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, εξετάσαμε το

BRCA

όγκους άγριου τύπου και εντοπίστηκαν 67 όγκοι των οποίων τουλάχιστον ένα από αυτά προαναφερθέντα γονίδια μεταβλήθηκε και 152 όγκων για τους οποίους κανένας από τα γονίδια τροποποιήθηκαν (Υλικά και Μέθοδοι και Πίνακας S2). Μέσος όρος των 67 HR ανεπαρκή δείγματα και τα άλλα 152 δείγματα ήταν 73 και 54, αντίστοιχα (p = 0,0006, Wilcoxon τεστ κατάταξης ποσό, το Σχήμα 3Β).

Πιθανότητα επίτευξη CR και πλατίνα καθεστώς βασίζεται σε γενωμική αστάθεια σκοράρει

Συνολικά, 59,4% των ασθενών (193 από 325) σε TCGA ομάδα του καρκίνου των ωοθηκών πέτυχαν CR σε επικουρική χημειοθεραπεία (Πίνακας 1). Να διερευνήσει κατά πόσον γενωμική βαθμολογίας αστάθεια συσχετίζεται με την πιθανότητα CR, χωρίσαμε το σκορ σε 12 ίσα διαστήματα και σχεδιάζεται το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν CR εναντίον κάθε διάστημα της αύξησης βαθμολογίες. Μια ισχυρή συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της βαθμολογίας και την πιθανότητα επίτευξης CR (Σχήμα 3C).

Εμείς διερευνηθεί περαιτέρω αν το σκορ θα μπορούσε να συσχετιστεί με πλατινένιο των όγκων των ωοθηκών. Συνολικά, 133 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ήταν πλατίνα ευαίσθητες και 62 ασθενείς ήταν ανθεκτικά πλατίνα (Πίνακας 1). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3D, παρατηρήθηκε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της αυξανόμενης σκορ και πιθανότητα ευαισθησίας πλατίνα. Βρήκαμε ότι μόνο το 25,5% των ασθενών με βαθμολογία υψηλότερη από τη μέση βαθμολογία των ασθενών με γνωστή κατάσταση πλατίνα ήταν ανθεκτικά πλατίνα, ενώ 39,2% των ασθενών με βαθμολογία χαμηλότερη από τη μέση βαθμολογία ήταν ανθεκτικά πλατίνας (Fisher exact test, p = 0.05).

Σχέσεις μεταξύ γενωμική αστάθεια σκορ και κλινικής έκβασης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

Αυτά τα δεδομένα πρότειναν ότι η βαθμολογία θα μπορούσε να είναι προγνωστικά της επιβίωσης για ένα μεγάλο αριθμό ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, ανεξάρτητα από το

BRCA1 /2

μεταλλάξεις. Για να δοκιμάσετε αυτό, διαιρείται το σύνολο των 325 όγκους των ωοθηκών σε δύο ομάδες από τις Μέσος όρος-όγκους με χαμηλές βαθμολογίες (& lt? 60) και οι όγκοι με υψηλή βαθμολογία (& gt? = 60). Αυτό το φυσικό σημείο κοπής χρησιμοποιήθηκε επειδή διαιρείται ασθενείς σε δύο ομάδες με ίσο αριθμό δειγμάτων, και φάνηκε να είναι ο απλούστερος τρόπος για κλινική εφαρμογή. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα κλινικά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το στάδιο, το βαθμό και το υπολειπόμενο μέγεθος του όγκου μεταξύ του υψηλού ομάδας βαθμολογίας και την ομάδα χαμηλού βαθμολογίας παρατηρήθηκε (Πίνακας 3). Το ποσοστό των ασθενών που ήταν απαλλαγμένη από την ασθένεια σε πέντε χρόνια στην ομάδα υψηλής βαθμολογίας και την ομάδα χαμηλού σκορ ήταν 17% και 7%, αντίστοιχα (p & lt? .05, Fisher exact test).

Η

το σκορ ήταν ικανό να διακρίνει μεταξύ long και short διάμεση συνολική επιβίωση: οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών στην ομάδα υψηλού σκορ και η ομάδα χαμηλής βαθμολογίας είχαν διάμεση συνολική επιβίωση 4,3 χρόνια και 3,2 χρόνια, αντίστοιχα (log-rank p = .004 , Σχήμα 4Α). Το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών για την ομάδα υψηλού σκορ και την ομάδα χαμηλού σκορ ήταν 38% και 25% (p = 0,07, Fisher exact test), αντίστοιχα. Τέλος, τα δείγματα στην ομάδα υψηλής βαθμολογίας είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) από τα δείγματα στην ομάδα χαμηλής βαθμολογίας (5-ετή PFS ποσοστό της υψηλής βαθμολογίας έναντι χαμηλής βαθμολογίας: 17% έναντι 7%, log-rank p = 0.009?. Εικόνα 4Β)

Το σύνολο των δεδομένων TCGA με σωματικές μεταλλάξεις και CNCs (n = 325) αναλύθηκαν και χωρίστηκαν σε χαμηλές και υψηλές ομάδες βαθμολόγησης. Η ανάλυση Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί το λειτουργικό σύστημα (Α) και PFS (Β) σε χαμηλή έναντι υψηλής ομάδα βαθμολόγησης (log-rank p = 0,004 και p = 0,009, αντίστοιχα). Πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων για να εξασφαλιστεί ότι το σκορ ήταν ανεξάρτητα προγνωστικό για το OS (C) και PFS (D). Στερεά τετράγωνα αντιπροσωπεύουν την αναλογία κινδύνου και οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) των δεικτών κινδύνου.

Η

Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, υψηλή βαθμολογία προβλέψει τόσο στη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης και PFS, ενώ χαμηλή βαθμολογία προβλέψει τόσο χειρότερα συνολική επιβίωση και PFS (χαμηλή σε σχέση με υψηλές βαθμολογίες, HR = 1,52, 95% CI = 01.14 – 02.03, p = .005 για τη συνολική επιβίωση και HR = 1,40, 95% CI = 1.8 – 1.8 **, p = .01 για PFS ). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση προσαρμογή για την ηλικία, το βαθμό, το στάδιο και το υπολειπόμενο μέγεθος του όγκου, οι αναλογίες κινδύνου της χαμηλής έναντι υψηλή βαθμολογία για τη συνολική επιβίωση και PFS ήταν 1,52 (p = 0,006? 95% CI = 01.13 έως 02.05? Σχήμα 4C) και 1.35 ( p = 0,02? 95% CI = 1.05to 1,75? Σχήμα 4D), αντίστοιχα, αποδεικνύοντας ότι η βαθμολογία διατήρησε μια ανεξάρτητη σχέση με τη συνολική επιβίωση και την PFS. Συγκρίναμε επίσης το αποτέλεσμα προβλεπτική ικανότητα της βαθμολογίας μας με CNC και σωματικά ρυθμό μετάλλαξης, αντίστοιχα, και βρέθηκε βαθμολογία μας ξεπέρασε τη μέθοδο που χρησιμοποιεί μόνο τα δεδομένα CNC ή δεδομένων μετάλλαξης (HR = 1,32, p = 0,04 και HR = 1,38, p = 0,07, αντίστοιχα ? το σχήμα S2)

Συζήτηση

ϋδΒδ είναι οι πιο κυτταροτοξικά μορφές βλαβών του DNA [21].. Μειωμένη ικανότητα να επισκευάσει DSBs οδηγεί σε αυξημένη μεταλλάξεις και το ακαθάριστο χρωμοσωμικές μεταβολές, και στη συνέχεια μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως στόχοι για τη θεραπεία του καρκίνου [29]. Οι δύο κύριες οδοί επιδιόρθωσης του DNA έχουν βρεθεί μέχρι στιγμής για την επισκευή ϋδΒδ: HR και μη ομόλογη ένωση άκρων (NHEJ) [30]. NHEJ είναι η κύρια οδός για την επιδιόρθωση DSBs απουσία ΥΕ και είναι ικανά να παράγουν μεταλλάξεις στις περιοχές ένωσης [30], [31], [32]. Επιπλέον, επειδή δεν υπάρχει ομόλογη αλληλουχία που χρησιμοποιείται ως μήτρα για να εξασφαλιστεί ότι τα δύο άκρα ενώνονται προέρχονται από συνεχή αλληλουχία, NHEJ μπορεί επιρρεπείς να αποδώσει χρωμοσωμικές απαλείψεις και ενθέσεις, καθώς [21]. Το τέχνασμα του HR-με βάση την επισκευή χρησιμοποιεί άθικτα ομόλογη αλληλουχία στην αδελφή χρωματιδικές να αποφευχθούν τέτοια λάθη, τα οποία είναι ιδιαίτερα εξαρτημένη από την ακεραιότητα του

BRCA1 /2

πρωτεΐνες [5]. Ως εκ τούτου, εν τη απουσία του ΥΕ, η μετάλλαξη και CNC προκύψουν, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υπογραφές της ανεπάρκειας HR να επωφεληθούν πρόβλεψη της κλινικής έκβασης.

Πρόσφατες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει την αστάθεια γονιδιώματος για να προβλέψει την έκβαση και να καθορίσει HR ανεπαρκή δείγματα [33], [34], [35], [36], [37]. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες ήταν απλώς βάσει των δεδομένων αριθμού αντιγράφου ή βασίζονται σε

BRCA1 /2

μεταλλάξεις. Για παράδειγμα, Baumbusch LO et al. χρησιμοποιηθεί το συνολικό επίπεδο εκτροπή του αριθμού αντιγράφων για να προβλέψει την έκβαση του καρκίνου των ωοθηκών [37]. Abkevich V et al. χρησιμοποιήθηκε η συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των απώλεια των περιοχών αριθμό μακρά αντίγραφο και

BRCA1 /2

μετάλλαξη να προβλέψει την έκβαση του καρκίνου των ωοθηκών [34]. Διαφορετικές με αυτές τις μελέτες, το σκορ γονιδίωμα αστάθεια σε συνδυασμό αντίγραφο παραλλαγή αριθμό και γονιδιώματος μετάλλαξη μας, η οποία βελτιώνει την προβλεπτική ικανότητα του κλινικού αποτελέσματος σε σύγκριση με τη χρήση μόνο αντιγραφή δεδομένων αριθμό (Εικόνα S2). Επιπλέον, όπως έχουμε αποδείξει, αντικρουόμενα αποτελέσματα αναφέρθηκαν συχνά σχετικά με τα αποτελέσματα των

BRCA1 /2

μεταλλαγμένο ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν ήταν ένα ισχυρό μέτρο για να καθορίσουν ανεπάρκεια ΥΕ. Διαφορετική με τις προηγούμενες μελέτες που ορίζει το σκορ έλλειψη ανθρώπινου δυναμικού με βάση τη μετάλλαξη BRCA1 /2, το σκορ μας βασίζεται στο γονιδίωμα αστάθεια. Ως εκ τούτου, η βαθμολογία μας μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την περαιτέρω χάσμα

BRCA

μεταλλαγμένου όγκους των ωοθηκών σε περιπτώσεις σημαντικά βελτιωμένη έκβαση και περιπτώσεις ακάλυπτη αποτέλεσμα.

Η προγνωστική αξία της βαθμολογίας είναι ιδιαίτερα σημαντικό για ωοθηκών ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία με βάση την πλατίνα. Πολλοί ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένων των

BRCA

μεταλλαγμένο ασθενείς, τελικά εντοπίστηκαν να είναι ανθεκτικά χημειοθεραπεία μόνο αφού υποστεί πολλαπλασιάζονται κύκλους των τοξικών θεραπείας με μικρό όφελος [38]. Ως εκ τούτου, η γονιδιωματική βαθμολογία αστάθεια μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στον προσδιορισμό των ασθενών με δυσμενή έκβαση και να ανακατευθύνει τους σε εναλλακτικές θεραπείες που είναι πιο αποτελεσματικές, όπως η ακτινοβολία ή άλλους παράγοντες (π.χ., τοποτεκάνη) [39], [40].

Ανίχνευση

BRCA1 /2

μεταλλάξεις είναι μια γενικά αποδεκτή στρατηγική για την πρόβλεψη πρώιμο καρκίνο του μαστού. Οι γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε οποιοδήποτε από τα δύο γονίδια προσδίδουν κίνδυνο διάρκεια ζωής 60-85% ανάπτυξης καρκίνου του μαστού (ως επί το πλείστον βασικοκυτταρικό-παρόμοια) [41], [42]. Αυτό δείχνει ότι η ανεπάρκεια HR κρύβεται πιθανώς την προδιάθεση καρκίνου του καρκίνου του μαστού επίσης. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι ένα σημαντικό υποσύνολο σποραδικό καρκίνο του μαστού μπορεί να φιλοξενούν ανεπάρκεια ΥΕ. Ως εκ τούτου, ο όρος μπορεί επίσης να έχει τη δυνατότητα να προσδιορίσει ένα μεγαλύτερο υποσύνολο των ασθενών με ανεπάρκεια HR καρκίνο του μαστού και τις ανακατευθύνει σε χημειοθεραπείες που μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική. Ωστόσο, σύμφωνα με TCGA, μόνο ένα μικρό υποσύνολο των όγκων του μαστού, όπου και τα δύο στοιχεία μετάλλαξη και τα δεδομένα της αλλαγής του αριθμού αντιγράφων ήταν διαθέσιμα, και μερικές από αυτές έλαβαν ένα πρότυπο με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η οποία δεν ήταν αρκετό για μια αξιόπιστη επικύρωση.

Αυτή η μελέτη έχει κάποιους περιορισμούς. Παρά το γεγονός ότι, εξ όσων γνωρίζουμε, η TCGA ομάδα του καρκίνου των ωοθηκών αποτελεί το μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων που είναι πρωτοφανής σε μέγεθος και στην πληρότητα, δεν βρήκαμε την κατάλληλη ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων για την επικύρωση των αποτελεσμάτων μας. Ωστόσο, η κατασκευή του γενωμικού βαθμολογίας αστάθεια ήταν βασικά ανεξάρτητη από την κλινική έκβαση, και ήταν βιολογικά υπόθεση-οδηγείται. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι αυτό εξασφαλίζεται η επαναληψιμότητα της βαθμολογίας. Επιπλέον, ανίχνευση μετάλλαξης ακολουθίας υψηλής αξιοπιστίας είναι ακόμα ακριβά, η οποία μπορεί να περιορίσει την εφαρμογή της στην κλινική πρόβλεψη. Επομένως, εξετάσαμε την προβλεπτική ικανότητα των ακυρωθεί δεδομένων μετάλλαξης (επίπεδο 2) που παράγονται με αλληλούχιση ολόκληρου exome, και διαπιστώθηκε ότι αυτά τα δεδομένα επίσης προβλέψει σημαντικά το αποτέλεσμα του καρκίνου των ωοθηκών (Εικόνα S3). Με την περαιτέρω προοπτική επικύρωσης για πιο ολοκληρωμένα στοιχεία, το σκορ μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική πρόβλεψη και στη διάκριση της λειτουργίας του

BRCA1 /2

μεταλλάξεις.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

οι δύο μεταλλάξεις μετατόπισης πλαισίου (Α) και εντός πλαισίου μεταλλάξεις (Β) είναι προγνωστικά της έκβασης των ωοθηκών (log-rank p = 0,01 και p = 0,03, αντίστοιχα)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113169.s001

(PDF)

Εικόνα S2.

Ικανότητα της μεταβολής αριθμού αντιγράφων και μετάλλαξης γονιδίωμα για να προβλέψει το αποτέλεσμα του καρκίνου των ωοθηκών. (Α) Οι ασθενείς στην ομάδα χαμηλής CNC και της ομάδας υψηλού CNC είχαν διάμεση συνολική επιβίωση 1167 ημέρες και 1511 ημέρες, αντίστοιχα (log-rank p = 0.03). Τα ποσοστά επιβίωσης 5 ετών για την ομάδα με χαμηλό σκορ και η ομάδα υψηλής βαθμολογίας ήταν 26,1% και 37,6%, αντίστοιχα. (Β) Οι ασθενείς στην ομάδα χαμηλής μετάλλαξης και η ομάδα υψηλού μετάλλαξη είχαν διάμεση συνολική επιβίωση 1213 ημέρες και 1499 ημέρες, αντίστοιχα (log-rank p = 0.04). Τα ποσοστά επιβίωσης 5 ετών για την ομάδα με χαμηλό σκορ και η ομάδα υψηλής βαθμολογίας ήταν 26,6% και 36,3%, αντίστοιχα. Πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων να διασφαλιστεί ότι η CNC (C) και ο ρυθμός μετάλλαξης (D) ήταν ανεξάρτητα προγνωστική για τη συνολική επιβίωση. Στερεά τετράγωνα αντιπροσωπεύουν την αναλογία κινδύνου και οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) της αναλογίας κινδύνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113169.s002

(PDF)

Εικόνα S3.

Δυνατότητα δεδομένων αδόκιμων μετάλλαξη σε πρόβλεψη αποτελέσματος του καρκίνου των ωοθηκών: ασθενείς στην ομάδα υψηλού μετάλλαξη και η ομάδα χαμηλής μετάλλαξης είχαν διάμεση συνολική επιβίωση 4,1 χρόνια και 3,2 χρόνια, αντίστοιχα (log-rank p = 0,001). Τα ποσοστά επιβίωσης 5 ετών για την ομάδα υψηλού σκορ και χαμηλής βαθμολογίας της ομάδας ήταν 40,3% και 23,7%, αντίστοιχα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113169.s003

(PDF)

Πίνακας S1 .

BRCA1 /2 μεταλλάξεις του TCGA ασθενείς με καρκίνο

doi ωοθηκών: 10.1371 /journal.pone.0113169.s004

(DOC)

Πίνακας S2.

HR-ανεπαρκή δείγματα καρκίνου των ωοθηκών, όπως υποδεικνύεται από το

EMSY

ενίσχυση και ελλείψεις σε

PTEN

, γονίδια Fanconi αναιμία,

RAD

γονίδια και τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA που εμπλέκονται στην ΥΕ (συμπεριλαμβανομένων των

ATM

,

ATR

και

CHEK1 /2

)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113169.s005

(XLS)