Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι αναδρομικές μελέτες δείχνουν συσχέτιση μεταξύ

ΣΚΟΕ

(θυμιδυλικής συνθάσης περιοχή ενισχυτή) γονότυπους και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που λάμβαναν 5-FU χημειοθεραπεία με βάση, αλλά καλά ελέγχονται από το κράτος υποψήφιο επικύρωσης έχει λείπει.

Μέθοδοι

Σε αυτή τη μελέτη φάσης ΙΙ (NCT00515216 εγγραφεί μέσω ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), οι ασθενείς με » καλό κινδύνου «

ΣΚΟΕ

γονότυπους (τουλάχιστον ένα

ΣΚΟΕ * 2

αλληλόμορφο) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με FOLFOX χημειοθεραπεία για να διαπιστωθεί αν υποψήφιους επιλογή των ασθενών μπορεί να βελτιώσει ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (ORR) σε ασθενείς με γαστρικό και γαστροοισοφαγικής συμβολής (GEJ) καρκίνους, σε σύγκριση με τα ιστορικά αποτελέσματα σε μη επιλεγμένους ασθενείς (κατ ‘εκτίμηση 43%).

Αποτελέσματα

Το ORR σε ασθενείς με γονότυπο-επιλέχθηκε 39,1% (9 μερική απαντήσεις από τους 23 αξιολογήσιμους ασθενείς, 95% CI, 22,2 έως 59,2), δεν την επίτευξη του πρωταρχικού στόχου της βελτίωσης της ORR. Ένα ποσοστό ελέγχου ενθαρρυντικό νόσου (DCR, που αποτελείται από μερικές ανταποκρίσεις και σταθερή ασθένειες) του 95,7% σημειώθηκε και σε ασθενείς με ομόζυγο

ΣΚΟΕ * 2

γονότυπο έδειξε καλύτερη ανταπόκριση του όγκου.

Συμπεράσματα

σε αυτή την πρώτη προοπτική, multi-θεσμική μελέτη σε ασθενείς με γαστρικό ή GEJ καρκίνους, επιλέγοντας ασθενείς με τουλάχιστον ένα

ΣΚΟΕ * 2

αλληλόμορφο δεν βελτίωσε την ORR, αλλά οδήγησε σε μια ενθαρρυντική DCR. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνηθεί η χρησιμότητα της επιλογής ασθενών ομοζυγώτες για το

ΣΚΟΕ * 2

αλληλόμορφο και επιπλέον γονιδιωματικής δεικτών για τη βελτίωση της κλινικής έκβασης για ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνους.

Δίκη Εγγραφή

ClinicalTrials.gov NCT00515216

Παράθεση: Goff LW, Thakkar Ν, Du L, Chan Ε, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) θυμιδυλικής συνθάσης γονότυπου-Σκηνοθεσία χημειοθεραπεία για ασθενείς με γαστρικό και Γαστροοισοφαγική Junction Καρκίνοι. PLoS ONE 9 (9): e107424. doi: 10.1371 /journal.pone.0107424

Επιμέλεια: keitaro Matsuo, Kyushu University Σχολή της Ιατρικής Επιστήμης, Ιαπωνία

Ελήφθη: 30 του Ιουνίου του 2014? Δεκτές: 7 του Αυγούστου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 18η Σεπτεμβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Goff et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, ΝΙΗ (R21 CA123881, Κ23 CA098011), το Εθνικό Κέντρο Έρευνας πόρων, ΝΙΗ (5 M01 RR-000095). Πρόσθετη χρηματοδότηση παρέχεται από BJC Ίδρυμα Καρκίνου Ταμείο Frontier και Sanofi-Aventis. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι οι οργανισμοί χρηματοδότησης, με την εξαίρεση του ΝΙΗ, δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα σε σχέση με την οικονομική υποστήριξη που παρέχεται από την Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis παρέχονται μόνο τα φάρμακα της μελέτης και κάλυψε το κόστος της διαχείρισης των φαρμάκων της μελέτης. Η συν-συγγραφέας Wooin Lee, PhD είναι μια Συντακτική μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου PLoS ONE και να επιβεβαιώσει ότι αυτό δεν μεταβάλλει την τήρηση PLoS ONE Editorial πολιτικές και κριτήρια.

Εισαγωγή

Οι καρκίνοι των καρδιακή γαστρικό , γαστροοισοφαγική συμβολή (GEJ) και περιφερικό οισοφάγο έχουν ραγδαία αύξηση στη συχνότητα τις τελευταίες δεκαετίες, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 40 ετών [1]. Δυστυχώς, το 80-90% των ασθενών που νεοδιαγνωσθέντες παρούσα περιφερειακών ή μακρινό μεταστατική νόσο και ακόμη και με βέλτιστη θεραπεία, η διάμεση επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς είναι κάτω του 1 έτους και την επιβίωση στα 5 χρόνια είναι ουσιαστικά μηδέν [2], [3]. Οι πρόσφατες εξελίξεις στην ικανότητά μας να ανιχνεύει και στόχευση συγκεκριμένων μοριακών αλλοιώσεων σε καρκινικά κύτταρα και να αποκτήσει γενετικές πληροφορίες από ιστούς όγκων και των ασθενών επιτρέπουν την επιλογή της βέλτιστης θεραπείας, βελτιώνοντας τα αποτελέσματα για αυτές τις επιθετικών καρκίνων. Για παράδειγμα, η στόχευση HER-2 που εκφράζουν γαστροοισοφαγικής όγκων με trastuzumab οδήγησε σε βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένη νόσο [4]. Ωστόσο, για την πλειοψηφία των ασθενών επιλογή της αρχικής θεραπείας παραμένει σε μεγάλο βαθμό εμπειρική καθώς τα περισσότερα από τα σχήματα έχουν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης και μέση επιβίωση [3], [5]. Έτσι, υπάρχει σαφής ανάγκη για προσεγγίσεις που μπορούν να καθοδηγήσουν την επιλογή της θεραπείας για τις πιο αποτελεσματικές αγωγές.

5-φθοριοουρακίλη (5-FU) είναι μία από τις πιο συχνά συνταγογραφείται παράγοντες χημειοθεραπείας. Έχει αποδειχθεί προκλινική συνέργεια με οξαλιπλατίνη σε μια ποικιλία τύπων όγκου και ο συνδυασμός αυτός έχει επιδείξει σαφή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ασθενών με γαστρικό και GEJ καρκίνους [6] -. Η θυμιδυλική συνθάση (TS, που κωδικοποιείται από το

Tyms

γονιδίου) είναι η κρίσιμη ένζυμο στη σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA και είναι ο πρωταρχικός στόχος για 5-FU και άλλους αντιμεταβολίτες φολικού που βασίζονται [9]. Η υπερέκφραση του TS έχει συνδεθεί με την κλινική αντίσταση σε TS-στοχευμένων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των 5-FU [10]. Με τη σειρά του, γενετικών πολυμορφισμών που αφορούν την περιοχή προαγωγέα του

Tyms

γονίδιο, ειδικά, ο αριθμός των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών tandem στην περιοχή ενισχυτή TS (

TSER

– το 28-νουκλεοτίδιο G /C- πλούσια αλληλουχία στην 5′-αμετάφραστη περιοχή) έχουν δειχθεί ότι είναι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες της καρκινικών TS έκφρασης [11] – [15]. Οι δύο πιο κοινές

ΣΚΟΕ

αλληλόμορφα είναι οι δύο διαδοχικές επαναλήψεις (

ΣΚΟΕ * 2

, αλληλομόρφων συχνότητα = 0.2~0.4) και οι τρεις διαδοχικές επαναλήψεις (

ΣΚΟΕ * 3

, αλληλομόρφων συχνότητα = 0.6~0.8) [15].

οι αναδρομικές μελέτες σε καρκίνο του παχέος εντέρου έχουν δείξει ότι τα άτομα με

ΣΚΟΕ * 3 /* 3

γονότυπο είχαν ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης και τα φτωχότερα αποτελέσματα στο 5-FU σε σύγκριση με εκείνους με τουλάχιστον μία

TSER * 2

αλληλόμορφο [11], [16] – [18]. Πρόσθετες αναδρομικές αναλύσεις έκφρασης TS ή

ΣΚΟΕ

γονότυπους σε σχέση με τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνους αναπαραχθούν αυτά τα συμπεράσματα [19], [20]. Πιο πρόσφατα, τα ευρήματα από την πρώτη προοπτική μελέτη αξιολόγησης της χρησιμότητας του

ΣΚΟΕ

γονότυπων σε σκηνοθεσία εισαγωγική chemoradiation για ασθενείς με καρκίνωμα του ορθού απέδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-FU με βάση χημειοραδιοθεραπεία σύμφωνα με τους

ΣΚΟΕ

γονότυπους είχε βελτιωθεί downstaging όγκου [21]. Μαζί, αυτές οι μελέτες παρέχουν άφθονες αποδείξεις ότι το καθεστώς έκφραση TS και /ή

ΣΚΟΕ

του γονότυπου μπορεί να είναι χρήσιμη στην επιλογή ασθενών που είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν σε θεραπεία με 5-FU ή των αναλόγων της.

Αυτή η μελέτη φάσης II σχεδιάστηκε για να επιλέξετε προοπτικά ασθενείς με «καλή κίνδυνο»

ΣΚΟΕ

γονότυπους (δηλαδή

ΣΚΟΕ * 2 /* 2

ή

* 2 /* 3

) και τη θεραπεία τους με ένα καθιερωμένο σχήμα 5-FU-based (FOLFOX? 5-FU, leucovorin, οξαλιπλατίνη) προκειμένου να βελτιωθεί η κλινική έκβαση σε ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνους. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν

ΣΚΟΕ

γονότυπο-κατευθυνόμενη χημειοθεραπεία θα μπορούσε να οδηγήσει σε ένα βελτιωμένο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR, 60% ή περισσότερο) σε σύγκριση με τα ιστορικά ποσοστά ανταπόκρισης έλεγχο σε μη επιλεγμένους ασθενείς με γονότυπο (κατ ‘εκτίμηση 43%). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν να εκτιμηθεί εκ των υστέρων κατά πόσον άλλες γενετικές παραλλαγές, ιδίως, πρόσθετων πολυμορφικών θέσεων στο

Tyms

γονίδιο και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στη διάθεση και την ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή FOLFOX θα επηρεάσουν την απόκριση σε ασθενείς υπό θεραπεία .

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η δίκη έγινε σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι και ICH ​​Καλής Κλινικής πρακτικής. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο Vanderbilt και Washington University Institutional Review Boards και όλοι οι συμμετέχοντες παρέχεται έγγραφη συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη. Η μελέτη είχε καταχωρηθεί μέσω ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT00515216). Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος TREND είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1 και το πρωτόκολλο S1. Η δίκη ξεκίνησε (πρώτος ασθενής εγγεγραμμένοι) τον Ιούνιο του 2008 και τελείωσε (τελευταίος ασθενής ολοκλήρωσε την κλινική μελέτη) τον Οκτώβριο του 2010.

Επιλεξιμότητα

Ενηλίκων (≥18 ετών) ασθενείς που είχαν ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαίωσε αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή GEJ και είχαν λάβει καμία προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο ήταν επιλέξιμες. Τα υποκείμενα θα μπορούσε να έχει λάβει προηγούμενη εισαγωγική ή επικουρική θεραπεία όσο το διάστημα ελεύθερη νόσου ήταν περισσότερο από 6 μήνες. Επιλέξιμες ασθενείς είχαν Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης ≤2, επαρκή λειτουργία των οργάνων και μυελού των οστών, και την ικανότητα να κατανοούν και να δέχονται να υπογράψουν έγγραφη συγκατάθεση. Οι ασθενείς με γνωστό ενεργό εγκεφαλικές μεταστάσεις, HIV στην αντιρετροϊκή θεραπεία ή άλλες ανεξέλεγκτες ασθένειες παρεμπίπτουσας αποκλείστηκαν.

Μελέτη και Θεραπεία

Αυτή ήταν μια ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη, τον ερευνητή ξεκίνησε πολυκεντρική μελέτη που περιλαμβάνει υποψήφιους (διάγραμμα ροής μελέτη φαίνεται στο Σχήμα 1) του γονότυπου. Δυνητικά επιλέξιμες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια ισοπαλία αίματος για

ΣΚΟΕ

του γονότυπου. Οι ασθενείς με

ΣΚΟΕ * 3 /* 3

γονότυπο που δεν συμπεριλήφθηκαν στη θεραπεία της μελέτης. Οι ασθενείς με

ΣΚΟΕ * 2 /* 2

ή

ΣΚΟΕ * 2 /* 3

γονότυπους έλαβε το τροποποιημένο FOLFOX-6 θεραπεία αποτελείται από οξαλιπλατίνη 85 mg /m

2 και λευκοβορίνη 400 mg /m

2 δίνεται μέσα σε 2 ώρες μαζί με 5-FU 400 mg /m

2 χορηγείται ως ενδοφλέβια ώθηση πάνω από 5 λεπτά, ακολουθούμενη από 5-FU 2.400 mg /m

2 χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση 46 ώρες. Αυτή η θεραπεία επαναλήφθηκε κάθε 2 εβδομάδες σε απουσία μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες ή εξέλιξη της νόσου.

Η

εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και τοξικότητας

Οι ασθενείς είχαν υποβληθεί εκ νέου για απόκριση κάθε 8 εβδομάδες. Εκτός από μια βασική γραμμή σάρωσης, επιβεβαιωτικές σαρώσεις εκτελέστηκαν όχι λιγότερο από 4 εβδομάδες μετά την αρχική τεκμηρίωση του στόχου απόκρισης. ανταπόκρισης του όγκου και της προόδου αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST). Μερική απόκριση (PR) ορίστηκε ως τουλάχιστον 30% μείωση στο άθροισμα του μακρύτερου διαμέτρου (LD) των βλαβών στόχων, λαμβάνοντας ως αναφορά τη γραμμή βάσης άθροισμα LD. Προοδευτική ασθένεια (PD) ορίστηκε ως η αύξηση τουλάχιστον κατά 20% του ποσού της Ν.Δ. των βλαβών στόχων, λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς το μικρότερο άθροισμα LD που έχει καταγραφεί από την έναρξη της θεραπείας ή την εμφάνιση ενός ή περισσότερων νέων βλαβών. Σταθερή νόσο (SD) ορίστηκε ως ούτε επαρκής συρρίκνωση να είναι επιλέξιμες για δημόσιες σχέσεις, ούτε επαρκή αύξηση να πληρούν τις προϋποθέσεις για τη νόσο Πάρκινσον. Τοξικότητες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια του National Cancer Institute Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (NCI-CTCAE), έκδοση 3.0. Οι τροποποιήσεις της δόσης έγιναν ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της τοξικότητας που παρατηρήθηκαν.

Αναδρομική Αναλύσεις Γονοτυπικές

Αναδρομική του γονότυπου αναλύσεις μήκους θραυσμάτων εκ περιορισμού πολυμορφισμού (RFLP) εκτελέστηκαν για δύο επιπλέον θέσεις στο

Tyms

γονίδιο (G & gt? C SNP εντός του δεύτερου 28-bp διαδοχική επανάληψη του αλληλόμορφου 3R, rs34743033? 1494delTTAAAG στην 3′-UTR, rs34489327) και πέντε θέσεις στα πρόσθετα γονίδια αναφερθεί ότι σχετίζεται με απόκριση και τοξικότητα στο σχήμα FOLFOX (

ERCC1

, c.354C & gt? T, rs11615?

ERCC2

, c.2251A & gt? C, rs13181?

GSTP1

, c.313A & gt? G , rs1695?

ΧΚΧΧ1

, c.1196G & gt? Α, rs25487? και

MDR1

, c.3435C & gt? T, rs1045642). Εν συντομία, οι περιοχές που περιλαμβάνουν τις αντίστοιχες πολυμορφισμοί ενισχύθηκαν με PCR (Platinum PCR Supermix, Invitrogen) και υποβλήθηκε σε πέψη με ένζυμα περιορισμού για να δώσουν τα διαγνωστικά πρότυπα κατακερματισμού (λεπτομερείς όρους παρέχονται στον Πίνακα S1 στο S1 File) [13], [22] – [30 ]. Οι πέψη και αχώνευτος προϊόντα από κάθε δείγμα ασθενούς απεικονίστηκαν στις 3% πηκτή αγαρόζης μαζί με θετικούς μάρτυρες των οποίων οι γονότυποι επαληθεύτηκαν με άμεση αλληλούχιση.

Στατιστικές Αναλύσεις

Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να δοκιμή αν η επιλογή των ασθενών, σύμφωνα με

ΣΚΟΕ

γονότυπους θα βελτιώσουν τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία σε σύγκριση με τα ποσοστά ανταπόκρισης έχουν αναφερθεί στο παρελθόν σε ένα μη επιλεγμένο πληθυσμό. εκτίμηση μέγεθος του δείγματος βασίστηκε στην υπόθεση ποσοστό ανταπόκρισης 43% με αυτό το σχήμα σε ένα μη επιλεγμένο πληθυσμό και τη βελτίωση του ποσοστού ανταπόκρισης στο ελάχιστο του 60% με βάση τα αναδρομικά δεδομένα [19], [20]. Μια Βέλτιστη MinMax δύο στάδια σχεδιασμού δεδουλευμένη εργαζόταν [31]. Στο αρχικό στάδιο, 45 επιλέξιμες οι ασθενείς επρόκειτο να εισαχθεί στη μελέτη, με τελικό στόχο αυτοτέλειας των 75, αν ≥20 ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στην πρώτη ομάδα. Αυτός ο σχεδιασμός παρέχει το 90% στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια διαφορά 17% με δύο όψεων επίπεδο σημαντικότητας & lt? 0,05. Δυστυχώς, η παρούσα μελέτη θα έπρεπε να τερματιστεί νωρίτερα από το αρχικό σημείο ακινητοποίησης λόγω της ανεπαρκούς χρηματοδότησης. Για 23 ασθενείς υπό αξιολόγηση για τις απαντήσεις των όγκων, μονοπαραγοντική συσχετίσεις μεταξύ γονότυπων και ανταπόκρισης του όγκου (PR και SD) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher. Η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μοντέλα Kaplan-Meier και τις ενώσεις μεταξύ των γονότυπων και την επιβίωση των ασθενών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ log-rank. Δεν υπο-αναλύσεις για πιθανές συσχετίσεις μεταξύ των γονότυπων και τοξικότητες εφόσον δεν είχαν προ-που καθορίζονται στα σχέδια ανάλυσή μας. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση πακέτου R (έκδοση 3.0.2).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Οι Ασθενής χαρακτηριστικά εκκίνησης που απαριθμούνται στον Πίνακα 1. Από τον Ιούνιο του 2008 και Οκτώβριο 2010, 42 ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνους ελέγχθηκαν για

ΣΚΟΕ

γονότυπους τους? 26 ασθενείς (63,4%) είχαν καλή γονότυπους κίνδυνο (

ΣΚΟΕ

* 2 /* 2 ή * 2 /* 3) και είναι εγγεγραμμένοι σε δίκη. Ένας ασθενής με μια καλή γονότυπο κινδύνου απέσυρε συγκατάθεση και δεν αντιμετωπίζονται με τη μελέτη. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν καρκίνο του στομάχου (73%) και η καλή κατάσταση απόδοσης (69% ECOG PS 1 ή καλύτερα). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 56 ετών και η πλειοψηφία (62%) ήταν αρσενικό.

Η

Θεραπεία και τοξικότητες

Είκοσι πέντε ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη θεραπείας με το τροποποιημένο FOLFOX-6 σχήμα. Ένα σύνολο 128 κύκλων χορηγήθηκαν, με ένα μέσο όρο 5.5 κύκλων ανά ασθενή (εύρος 0,5-15 κύκλους). Η εμφάνιση και η επίπτωση από τις κύριες τοξικότητες αναφέρονται στον Πίνακα 2. Οι τοξικότητες που βιώνουν τη μελέτη των συμμετεχόντων ήταν εντός του αναμενόμενου εύρους τιμών για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με FOLFOX. Οι πιο κοινές τοξικότητες ήταν οι αιματολογικές με βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία, λευκοπενία και αναιμία που καταγράφονται σε 8 από τα 25 (32%), 4 από τους 25 (16%), και ένα από τα 25 (4%) ασθενείς, αντίστοιχα. Μόνο δύο από τους 25 ασθενείς παρουσίασαν βαθμού 3 γαστρεντερικής τοξικότητας και δεν συμμετέχοντες είχαν βαθμού 4 γαστρεντερικής τοξικότητας. Η νευροτοξικότητα ήταν κοινή και παρατηρήθηκε σε 44% (βαθμός 1 σε 20%, βαθμού 2 στο 16% και βαθμού 3 σε 8%) από τους ασθενείς. Η κόπωση ήταν επίσης κοινά και παρατηρήθηκε σε 52% (βαθμός 1 σε 40%, βαθμού 2 σε 4% και βαθμού 3 σε 8%) από τους ασθενείς. Δεν θάνατοι σχετίζονται με τη θεραπεία αναφέρθηκαν.

Η

Απάντηση σε σχήμα FOLFOX, υποτροπής και της επιβίωσης και γονότυπους ΣΚΟΕ

Απάντηση στην τροποποιημένη FOLFOX-6 αγωγή στις 23 αξιολογήσιμους ασθενείς φαίνεται στο Πίνακας 3. Εννέα ασθενείς παρουσίασαν PR και κανένας ασθενής παρουσίασε πλήρη ανταπόκριση (CR), καθιστώντας το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR + PR) είναι 39,1% (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI, Wilson), 22,2 έως 59,2). Όταν οι απαντήσεις όγκου σε σύγκριση μεταξύ των δύο

ΣΚΟΕ

γονότυπο ομάδες, οι ασθενείς με το

ΣΚΟΕ * 2 /* 2

γονότυπο εμφάνισαν μεγαλύτερη συχνότητα PR και λιγότερο συχνότητα SD σε σύγκριση με εκείνους με η

ΣΚΟΕ * 2 /* 3

γονότυπο (p = 0,02, το ακριβές τεστ του Fisher, Πίνακας 3). Από την άλλη πλευρά, μόνο ένας από τους 23 ασθενείς παρουσίασαν PD, για ένα παρατηρούμενο ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) του 95,7% (95% CI, 79,0 έως 99,2). Τα OS και PFS οικοπέδων για τις εγγεγραμμένοι ασθενείς φαίνεται στο Σχήμα 2. Η μέση τιμές για το λειτουργικό σύστημα και PFS ήταν 11,4 μήνες (95% CI, 6,3 έως 16,3) και 6,2 μήνες (95% CI, 05.02 – 08.06), αντίστοιχα. Τόσο για OS και PFS, οι ασθενείς με το

ΣΚΟΕ * 2 /* 2

γονότυπο είχε μια τάση προς βελτίωση διάμεση OS και PFS σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς με το

ΣΚΟΕ * 2 /* 3

γονότυπο (Σχήμα 3, OS, 20,9 vs 11,4 μήνες? PFS, 10.2 vs 6,0 μήνες).

Η

Η

Πιθανές συσχετίσεις μεταξύ ανταπόκρισης του όγκου και αναδρομικά ανέλυσε γενετικές παραλλαγές

για 21 ασθενείς, οι αναδρομικές αναλύσεις για επιπλέον γονότυπους αναφερθεί να σχετίζεται με τις απαντήσεις της θεραπείας είχαν ολοκληρωθεί (η γονοτυπική και αλληλομόρφων συχνότητες των ανακρίθηκε παραλλαγές συνοψίζονται στον πίνακα S2 σε S1 αρχείου). Αξίζει να σημειωθεί ότι η συχνότητα των

ΣΚΟΕ

* 2 αλληλόμορφο είναι υψηλότερη στην παρούσα μελέτη μας από εκείνους που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, δεδομένου ότι οι ασθενείς με το

ΣΚΟΕ

* 3 /* 3 γονότυπο αποκλείστηκαν σε αυτό μελέτη. Όταν οι δύο επιπλέον θέσεις στο

Tyms

γονίδια (rs34743033 και rs34489327) αξιολογήθηκαν για πιθανή συσχέτιση τους με την ανταπόκριση του όγκου (PR vs SD), τα αποτελέσματα δεν δείχνουν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση (Πίνακας 4). Μεταξύ των πέντε επιπλέον γονότυπους που αναλύθηκαν, δύο γενετικές παραλλαγές στο

ΧΚΧΧ1

(c.1196G & gt? Α, rs25487) και

MDR1

(c.3435C & gt? T, rs1045642) γονίδια εμφανίζονται υποστηρικτική μια τάση των πιθανών ένωσή τους με ανταπόκριση του όγκου (p = 0,050 και 0,056, αντίστοιχα, το ακριβές τεστ του Fisher, Πίνακας 4). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση όταν OS και PFS φορές συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων με διαφορετικές γονότυπους σε πέντε θέσεις (Πίνακας S3 στο αρχείο S1).

Η

Συζήτηση

Αυτή η κλινική μελέτη είναι μοναδική στο ότι για πρώτη φορά εφάρμοσε την στρατηγική της προοπτικά αξιολόγηση

ΣΚΟΕ

γονότυπους για τη βελτίωση κλινικά αποτελέσματα στα γαστρικά και GEJ καρκίνους. Η αρχική μας υπόθεση ήταν ότι η επιλογή των ασθενών με καλή κίνδυνο

ΣΚΟΕ

γονότυπων θα βελτιώσει το ποσοστό ανταπόκρισης για FOLFOX έως 60%, μια αύξηση 17% σε σχέση με το ιστορικό ποσοστό ανταπόκρισης έλεγχο του 43% που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που δεν γονότυπο που επιλέγεται . Η παρατηρούμενη ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτή τη μελέτη ήταν 39,1% (9 PR από τους 23 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την ανταπόκριση του όγκου, 95% CI 22,2 έως 59,2), δεν επιτυγχάνουν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης. Οι διάμεση OS και PFS φορές 11,3 και 6,2 μήνες σε ασθενείς με καλή κίνδυνο

ΣΚΟΕ

γονότυπων ήταν επίσης συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε μη γονότυπο επιλεγμένους πληθυσμούς (Σχήμα 2). Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε ποσοστό απάντησης δεν υποστηρίζει την χρησιμότητα των

ΣΚΟΕ

του γονότυπου ως οδηγός επιλογής της θεραπείας, θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς παρουσίασαν μια πολύ ελπιδοφόρα ποσοστό ελέγχου της νόσου του 95,7% (9 PR και 13 SD από 23 ασθενείς), υψηλότερες από εκείνες που αναφέρονται στην βιβλιογραφία [32] – [36]. Το ποσοστό ελέγχου υψηλής νόσου στην παρούσα μελέτη μπορεί να παρέχει την πρώτη μελλοντικά συγκέντρωσε στοιχεία για τη χρησιμότητα του

ΣΚΟΕ

του γονότυπου στη βελτίωση της κλινικής έκβασης σε ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνους.

Η προφανής έλλειψη επεξεργασία βελτίωσης έκβαση σε ασθενείς με καλή κίνδυνο

ΣΚΟΕ

γονότυπους μπορεί να σχετίζεται με το μικρό αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη, ως εκ τούτου, απαιτεί περαιτέρω επικύρωση αυτής της προσέγγισης σε μια μεγαλύτερη κλινική δοκιμή. Θα πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι παρατηρείται ένα πολύ ενθαρρυντικό ποσοστό ανταπόκρισης 83,3% σε ασθενείς με ομόζυγο

ΣΚΟΕ

* 2 /* 2 γονότυπο (5 από τους 6 ασθενείς παρουσίασαν PR). Αυτή η παρατήρηση ήταν από ένα πολύ μικρό αριθμό ασθενών, αλλά αυτό δείχνει ότι η βελτίωση στην κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνοι μπορεί να απαιτούν την επιλογή των ασθενών με δύο

TSER * 2

αλληλόμορφα. Εναλλακτικά, οι τρέχουσες ευρήματα μπορεί να σχετίζεται με την παρουσία πολλαπλών μοριακών /γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην απόκριση χημειοθεραπεία. Στρατηγικές που αφορούν περισσότερους από έναν δείκτες υποδοχής και των όγκων κατά πάσα πιθανότητα θα είναι πιο επιτυχής στην καθοδήγηση θεραπευτικών αποφάσεων. Αυτή τη στιγμή δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι

ΣΚΟΕ

γονότυπους μπορεί να έχουν προγνωστική αξία, ανεξάρτητα από τη θεραπεία, σε ασθενείς με γαστρικό και GEJ καρκίνους όπως έχει ήδη αναφερθεί σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [37], [38]. Από την εξέταση των προαναφερθέντων πτυχές θα είναι σημαντική στο σχεδιασμό των μελλοντικών κλινικών δοκιμών που μπορεί να αξιολογήσει πολυπαραγοντική επιλογή θεραπείας προσεγγίζει σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

Τα ευρήματα από μια άλλη προοπτική μελέτη με την επιλογή των ασθενών, με βάση του

ΣΚΟΕ

γονότυπους έχουν πρόσφατα αναφερθεί σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού που λαμβάνουν εισαγωγική chemoradiation (n = 135) [21]. Στη συγκεκριμένη μελέτη, οι ασθενείς με καλή κίνδυνο

ΣΚΟΕ

γονότυπους (τουλάχιστον ένα

ΣΚΟΕ

* 2 αλληλόμορφο) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το πρότυπο 5-FU με βάση chemoradiation. Οι ασθενείς με καλή γονότυπους κίνδυνο είχαν υψηλότερα ποσοστά downstaging και παθολογική πλήρης απόκριση από ό, τι αναφέρεται σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς. Ασθενείς με κακή κίνδυνος TSER γονότυπους (φιλοξενούν καμία

TSER

* 2 αλλήλιο) υποβλήθηκαν σε αγωγή με ιρινοτεκάνη εκτός από 5-FU-based chemoradiation. Οι ασθενείς στις φτωχές ομάδες κινδύνου που λαμβάνουν πρόσθετες θεραπείες έδειξε επίσης υψηλότερα ποσοστά downstaging και παθολογικών πλήρη ανταπόκριση από εκείνους για τους μη επιλεγμένο πληθυσμό. Αυτή η μελέτη [21], ωστόσο δεν εξέτασε κατά πόσον οι ασθενείς στην κακή ομάδα υψηλού κινδύνου θα είχε φτωχότερες κλινική έκβαση αν δεν είχαν λάβει πρόσθετα ιρινοτεκάνη θεραπεία. Παρ ‘όλα αυτά, τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν σίγουρα τη χρησιμότητα αυτής της ενιαίας στρατηγικής γονότυπο που βασίζεται στη βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων των ασθενών με καρκίνο του ορθού.

Καμία βελτίωση στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης από τη μελέτη αυτή ηχώ τα αντιφατικά αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν

ΣΚΟΕ

του γονότυπου στη θεραπεία ασθενών με γαστρικό και οισοφαγικό καρκίνους [6],. Λιγότερο από το αναμενόμενο τα ποσοστά ανταπόκρισης σε πρόσφατη μελέτη μας, καθώς και άλλα που έχουν αναφερθεί προηγουμένως αναδρομικές μελέτες μπορεί να εξηγηθεί από την πιθανή επίδραση της οξαλιπλατίνη σε καρκινικών TS έκφρασης. Η κλινική συνέργεια του συνδυασμού 5-FU με οξαλιπλατίνη είναι καλά τεκμηριωμένη και είναι το κλειδί για την επιτυχία και την συχνή χρήση αυτού του συνδυασμού σχήματος [42] – [44]. Μία προτεινόμενη εξήγηση για αυτήν την συνέργεια είναι οξαλιπλατίνη που προκαλείται από TS ρύθμιση προς τα κάτω από το παρόν ανεξήγητο μηχανισμών [45], [46]. Αν οξαλιπλατίνη ήταν να προκαλέσει όγκων αρνητική ρύθμιση TS ή τυχόν μοριακές αλλαγές που επηρεάζουν την ανταπόκριση του όγκου, τυχόν οφέλη από την προεπεξεργασία

ΣΚΟΕ

του γονότυπου μπορεί να έχει επισκιαστεί στην παρούσα μελέτη μας. Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένες

in vitro

μελέτες υποδεικνύουν επίσης ότι η ιρινοτεκάνη μπορεί επίσης να μειώσει τις δραστηριότητες TS και τα επίπεδα της πρωτεΐνης, όπου η ιρινοτεκάνη μπορούσε να ξεπεράσει 5-FU αντίσταση σε όγκους [47], [48]. Οι παρατηρήσεις αυτές θα μπορούσε να βοηθήσει να εξηγήσει τα θετικά αποτελέσματα ανταπόκρισης στους ασθενείς «κακή κινδύνου» που έλαβαν ιρινοτεκάνη στο Tan

et al

. μελέτη [21]. Ωστόσο, οι τρέχουσες σχεδιασμό της μελέτης μας από ένα μόνο βραχίονα (ασθενείς με την ευνοϊκή

ΣΚΟΕ

γονότυπους μόνο) δεν μας επιτρέπει να συγκεντρώσει το αποτέλεσμα της θεραπείας για τους ασθενείς με τις δυσμενείς

ΣΚΟΕ

γονότυπους. αρχικό σχεδιασμό της μελέτης μας ήταν πράγματι δύο ένοπλες (ευνοϊκή έναντι δυσμενών

ΣΚΟΕ

γονότυπους). Όμως, οι αναθεωρητές στο τμήμα μελέτη NIH συνέστησε ότι θα αναθεωρήσουμε τη μελέτη μας να είναι ενιαία ένοπλη για ασθενείς με ευνοϊκούς

ΣΚΟΕ

γονότυπους δοθεί οι αριθμοί των ασθενών και άλλους διαθέσιμους πόρους. Σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές, θα ήταν σίγουρα ενδιαφέρον να συγκρίνουμε προοπτικά τα αποτελέσματα της θεραπείας των ασθενών με θετικά και αρνητικά

ΣΚΟΕ

γονότυπους. Αναλύει

Αναδρομική για δύο επιπλέον

Tyms

γονότυπους έδειξε καμία σημαντική συσχέτιση με απόκριση του όγκου (Πίνακας 4). Για αναλύθηκαν επιπλέον μη

Tyms

γονίδια,

ΧΚΧΧ1

(c.1196G & gt? Α, rs25487) και

MDR1

(c.3435C & gt? T, rs1045642) έδειξαν δυναμικό συσχέτιση με την ανταπόκριση του όγκου (Πίνακας 4). Πραγματοποιήσαμε αυτές τις αναλύσεις με βάση τα προηγούμενα πορίσματα σχετικά με την πιθανή συσχέτιση μεταξύ αυτών των γονότυπων και τα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος θεραπεία με FOLFOX [24], [29], [40]. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε καμία ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των εξεταζόμενων γονότυπους και ανταπόκριση του όγκου, με εξαίρεση μια τάση αντανακλά εν δυνάμει ενώσεις για

ΧΚΧΧ1

και

MDR1

. Παρόμοια αρνητικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί από αναδρομικές αναλύσεις του

Tyms

και μη

Tyms

γονότυπους σε σχέση με τις ιστοπαθολογικές αποκρίσεις όγκου σε ασθενείς με γαστρικό και οισοφαγικό καρκίνους [39], [41], [49]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι πολυμορφισμοί στο

ΧΚΧΧ1

και

MDR1

έχουν συσχετιστεί με κλινικές εκβάσεις σε γαστρικό και του παχέος εντέρου [24], [50]. Περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερες κλινικές μελέτες δικαιολογείται να προσδιοριστεί κατά πόσο τα τρέχοντα ευρήματα μας είναι ενδεικτικά των ποικίλων επιπτώσεων των δοκιμαζόμενων γονότυπων σε διαφορετικούς τύπους όγκων.

Εν κατακλείδι, η στρατηγική μας για να βελτιώσουν τα ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς με γαστρικό και καρκίνους GEJ από προεπεξεργασία

ΣΚΟΕ

γονοτυπική ήταν ανεπιτυχής, αλλά ακόμη και στη ρύθμιση ορισμένων περιορισμών της τρέχουσας μελέτης μας το ποσοστό ελέγχου υψηλής νόσου ήταν ενθαρρυντικά. Η μελλοντική εφαρμογή μιας ενιαίας στρατηγικής για τον πολυμορφισμό για να καθοδηγήσει την επιλογή θεραπείας, ενώ εφικτή και ελκυστική, δεν φαίνεται να αποφέρει αποτελέσματα επαρκούς επιπτώσεις να είναι γενικής εφαρμογής. Η προσέγγισή μας μπορεί να βοηθήσει στην επιλογή των ασθενών που χρειάζονται χημειοθεραπεία εντατικοποίηση για την επίτευξη ευνοϊκών αποτελεσμάτων με την προσθήκη οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη και να αποφευχθεί η τοξικότητα της χημειοθεραπείας σε εκείνους που μπορεί να έχουν θετική έκβαση μόνο με 5-FU. Η σύγχρονη συμβολή της ικανότητάς μας να μοριακά καρκίνους στόχων και η προώθηση της ικανότητάς μας να χαρακτηρίζουν τους ασθενείς και τους καρκίνους τους χρήση μοριακής γενετικής θα επιτρέψει για πολλές μεταβλητές που πρέπει να θεωρείται και να εφαρμόζονται προς την κατεύθυνση της βελτίωσης στην φροντίδα του καρκίνου.

Tyms

κατάσταση πολυμορφισμός δεν φαίνεται να είναι μια μεμονομένα σημαντικός παράγοντας επιλογής της θεραπείας, αλλά μπορεί να είναι ένα βασικό παράγοντα που συμβάλλει στις ευνοϊκές εκβάσεις σε μια πολυπαραγοντική θεραπευτική προσέγγιση γονιδίωμά βάση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείο. .

Βάθρα

doi: 10.1371 /journal.pone.0107424.s001

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

TREND Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s002

(PDF)

πρωτόκολλο S1.

Δίκη Πρωτόκολλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s003

(PDF)

Ευχαριστίες

Το Πανεπιστήμιο Vanderbilt CHGR /CRC DNA Πόρων Πυρήνας παρείχε τεχνική βοήθεια για το έργο αυτό.