Αφηρημένο

Ιστορικό και Στόχοι

Η χειρουργική επέμβαση είναι η κύρια θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC). Οι τρέχουσες προγνωστικά μοντέλα για HCC αναπτυχθεί σε σύνολα δεδομένων της κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, και μπορεί να είναι λιγότερο σχετικές με χειρουργήσιμη HCC. Έχουμε αναπτύξει μια μετεγχειρητική νομογράφημα, τη Σιγκαπούρη ήπατος Καρκίνος Υποτροπή (σέγα) Αποτέλεσμα, να προβλέψει τα αποτελέσματα των ασθενών HCC που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή.

Μέθοδοι

Τα αρχεία για 544 διαδοχικών ασθενών που υποβάλλονται σε πρώτης γραμμής θεραπευτική χειρουργική επέμβαση για HCC σε ένα ίδρυμα 1992-2007 αναθεωρήθηκαν, με 405 τοπικές ασθενείς που επιλέγονται για ανάλυση. Ελευθερία από υποτροπή (FFR) ήταν το πρωτεύον μέτρο έκβασης. Χρησιμοποιήθηκε ένα αποτέλεσμα τυφλή στρατηγική μοντελοποίησης συμπεριλαμβανομένης της ομαδοποίησης, μείωση των δεδομένων και του μετασχηματισμού. Συγκρίναμε την απόδοση των SLICER στην εκτίμηση FFR με άλλους προγνωστικούς μοντέλα HCC χρησιμοποιώντας συμφωνία-δεικτών και την ανάλυση κινδύνου.

Αποτελέσματα

αναπτύχθηκε ένα νομογράφημα πρόβλεψη FFR, ενσωματώνοντας μη-νεοπλασματικές κίρρωση του ήπατος, πολυεστιακότητα , προεγχειρητική α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης επίπεδο, βαθμολογία Child-Pugh, αγγειακή εισβολή, το μέγεθος του όγκου, η χειρουργική περιθώριο και τα συμπτώματα σε παρουσίαση. νομογράφημα μας ξεπέρασε άλλους προγνωστικούς μοντέλα HCC στην πρόβλεψη FFR μέσω στατιστικών λόγου λογαριθμική πιθανοφάνεια με καλή βαθμονόμηση αποδειχθεί σε 3 και 5 ετών μετά την εκτομή και ένα δείκτη αντιστοιχίας του 0,69. Χρησιμοποιώντας την ανάλυση της καμπύλης απόφαση, SLICER κατέδειξε επίσης ανώτερη καθαρό όφελος σε υψηλότερες πιθανότητες όριο.

Συμπέρασμα

Η βαθμολογία SLICER επιτρέπει καλά βαθμονομημένη εξατομικευμένες προβλέψεις της υποτροπής μετά θεραπευτική HCC εκτομή, και μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα μυθιστόρημα εργαλείο για την έρευνα βιοδεικτών και ατομική συμβουλευτική

Παράθεση:. Ang SF, Ng ES-Η, Li H, Ong YH, Choo SP, Ngeow J, et al. (2015) Η Σιγκαπούρη ήπατος Καρκίνος Υποτροπή (σέγα) Βαθμολογία υποτροπής Πρόβλεψη σε ασθενείς με χειρουργικά ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. PLoS ONE 10 (4): e0118658. doi: 10.1371 /journal.pone.0118658

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Chien-Wei Su, Ταϊπέι Βετεράνων Γενική Hosptial, Ταϊβάν

Ελήφθη: 4 Σεπτέμβρη του 2014? Αποδεκτές: 8 Ιανουαρίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 1 Απρ 2015

Copyright: © 2015 Ang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα συχνά σχετίζεται με κακή πρόγνωση και είναι υπεύθυνη για ένα δυσανάλογα υψηλό παγκόσμιας επιβάρυνσης της νοσηρότητας και της θνησιμότητας. επίπτωση του αυξάνει σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες, ιδίως στην Ασία, ως αποτέλεσμα της επίδρασης της κοόρτης που σχετίζεται με μόλυνση με ηπατίτιδα Β και C ιών [1]. Μέχρι σήμερα, η χειρουργική εκτομή παραμένει η καθιερωμένη θεραπεία χρυσού σε ασθενείς με επαρκές υπόλοιπο της ηπατικής λειτουργίας και μεταμόσχευση ήπατος προσφέρει τα καλύτερα αποτελέσματα μακροπρόθεσμα για ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία δευτερεύουσες σε κίρρωση του ήπατος. Αφαιρετική λεπτομέρειες, όπως η καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες ή trans-αρτηριακής χημειο-εμβολισμός είναι συχνά χρησιμοποιούνται για την παρηγορητική θεραπεία ή ως γέφυρα για μεταμόσχευση ήπατος. Παρά την επιτυχή χειρουργική εκτομή και τη χρήση των αντι-ιικών φαρμάκων στη ρύθμιση της ηπατίτιδας που προκαλείται από κίρρωση του ήπατος, ο κίνδυνος υποτροπής είναι ακόμη εξαιρετικά υψηλή με υποτροπή του όγκου ανάπτυξη σε ποσοστό έως 70% των περιπτώσεων σε 5 έτη [2].

υπήρξαν διάφορα συστήματα βαθμολόγησης που αναπτύχθηκε για την ταξινόμηση και την πρόγνωση του HCC, και σε αυτά περιλαμβάνονται η Μικτή Επιτροπή αμερικανική σύστημα Καρκίνος στάσης 7

ου έκδοση (AJCC7), το σκορ Okuda, Βαρκελώνη Κλινική του καρκίνου του ήπατος (BCLC), του καρκίνου του η ιταλική Πρόγραμμα ήπατος (CLIP), Πανεπιστήμιο κινεζική Προγνωστικοί Δείκτης (CUPI) και την Ιαπωνία Ολοκληρωμένη βαθμολογία στάσης (βαθμολογία ΚΔΕ) [3-9]. Αυτά προέρχονται κυρίως από ασθενείς με μεταστατικό και τοπικά προχωρημένη νόσο, συχνά με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, και δεν έχουν επικυρωθεί για χρήση στην πρόβλεψη υποτροπής μετά από χειρουργική εκτομή. Αυτά τα συστήματα βαθμολόγησης χρησιμεύουν μόνο για την ταξινόμηση των ασθενών σε διάφορες ομάδες με ποικίλες εκβάσεις, αλλά δεν προβλέπουν εξατομικευμένη αποτελέσματα. Ένα νομόγραμμα βασίζεται σε ένα μικρότερο σύνολο δεδομένων στις ΗΠΑ έχει προταθεί για την πρόβλεψη της νόσου επιβίωση χωρίς, και ένα άλλο έχει προταθεί για την πρόβλεψη πνευμονικές μεταστάσεις, αλλά μέχρι σήμερα και οι δύο δεν έχουν εξωτερικά επικυρωθεί [10,11].

από κλινική άποψη, υπάρχει μια ανάγκη για μια ακριβή μοντέλο για την πρόβλεψη της εξατομικευμένης πιθανότητες HCC υποτροπής μετά θεραπευτική εκτομή ήπατος. Αυτό θα καθοδηγήσει συμβουλευτική των ασθενών και αποτελεσματική προγραμματισμό κλινική παρακολούθηση, η οποία είναι σημαντική, καθώς η έγκαιρη ανίχνευση υποτροπής θα μπορούσε να υπόκειται σε περαιτέρω θεραπευτική χειρουργική εκτομή. Το μοντέλο θα βοηθήσει επίσης στη σταδιοποίηση ασθενών οι οποίοι μπορούν να επωφεληθούν από την επικουρική θεραπεία, κατατάσσουν δυνάμει υποψήφιες μεταμόσχευση ήπατος και να χρησιμεύσει ως βάση για την επιλογή των ασθενών σε κλινικές δοκιμές.

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε κατασκευάσει μια νέα μετεγχειρητική νομογράφημα, η Σιγκαπούρη ήπατος Καρκίνος υποτροπή (σέγα) Αποτέλεσμα, να προβλέψει την πιθανότητα της ελευθερίας από την υποτροπή σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική χειρουργική εκτομή για HCC. Μπορούμε επίσης να αποδείξει ότι αποδίδει καλύτερα από ό, τι πολλά σημαντικά συστήματα HCC στάσης που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρόβλεψη πιθανότητα ελευθερία από υποτροπή.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Θεσμικό συμβούλιο επιθεώρησης έγκριση από την Σιγκαπούρη υπηρεσιών Υγείας ελήφθη για τη μελέτη αυτή. Όλα τα στοιχεία και πληροφορίες των ασθενών ήταν ανώνυμες και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση.

Ασθενείς

Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρωτογενή θεραπευτική εκτομή για HCC εντοπίστηκαν μέσω της βάσης δεδομένων του νοσοκομείου και ιατρικά αρχεία τους εξετάστηκαν. Εμείς περιορίζεται σύνολο δεδομένων μας Σιγκαπούρης ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μεταξύ 1992 και 2007, τόσο για τη μείωση της δειγματοληψίας και παρακολούθησης προκατάληψη, καθώς και να επιτρέψει μια επαρκή διάρκεια των δεδομένων παρακολούθησης μετά την εκτομή πρέπει να ληφθούν. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινογραφία θώρακος, και είτε το ήπαρ υπολογίζεται-τομογραφία (CT) σάρωση ή μαγνητική τομογραφία (MRI) του ήπατος πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Κλινικά, ακτινολογικά και παθολογικά δεδομένα από αυτούς τους ασθενείς εκχυλίστηκαν για ανάλυση. Οι παθολογικές δείγματα και slides εξετάστηκαν από έναν παθολόγο που ειδικεύεται στην ηπατοχολική παθολογία και όγκου χαρακτηριστικά, που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε μέγεθος του όγκου, ενθυλάκωση, παρουσία ή απουσία κίρρωσης σε μη καρκινικούς ιστούς, περιθώριο εκτομή, το βαθμό και την αγγειακή εισβολή, έχουν αναφερθεί. CLIP, CUPI, BCLC, Okuda, βαθμολόγηση Child-Pugh και AJCC7 προσδιορίστηκαν από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μετεγχειρητικά, σύμφωνα με τις συνήθεις πρακτικές τμήμα στο μέγιστο διαστήματα 6 μηνών. Κλινική επιτήρηση αποτελείται από τακτικές κλινικές αξιολογήσεις, τα επίπεδα στον ορό άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (AFP) και ηπατική απεικόνιση με τη μορφή υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία, όπως κρίνεται σκόπιμο από τον χειρουργό. Όλα απεικόνιση γίνεται εξετάστηκε και αναφέρθηκε από ακτινολόγους που ειδικεύεται στην απεικόνιση των χοληφόρων. Υποτροπή διαγνώστηκε με βάση τις νέες ενδο-ηπατική ή εξω-ηπατικές αλλοιώσεις χαρακτηριστικές της HCC δει στην απεικόνιση.

Η στατιστική ανάλυση

Η κλινική καταληκτικό σημείο ήταν η ελευθερία από υποτροπή (FFR). Αυτό ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία χειρουργική επέμβαση για να ημερομηνία της πρώτης υποτροπής ανιχνεύονται στην απεικόνιση, ή στην τελευταία παρακολούθηση ημερομηνία για λογοκριμένη περιπτώσεις. Μια καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση FFR και μονοπαραγοντική παλινδρόμησης Cox διεξήχθη για να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα των διαφόρων κλινικοπαθολογική μεταβλητές για FFR. Ομαδοποίηση των μεταβλητών διεξήχθη για να μειωθεί ο αριθμός των πιθανών προγνωστικών παραγόντων αξιολογώντας την ομοιότητα αυτών των παραγόντων [12]. Στη συνέχεια, μειωμένη επιλογή μοντέλο πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα προς τα πίσω stepdown εφαρμόζοντας το κριτήριο του Akaike [13]. Αναλογικών κινδύνων υποθέσεις ελέγχθηκαν συστηματικά για όλα τα προτεινόμενα μοντέλα. Οι τελικές πολυπαραγοντική συντελεστές παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή του νομογράμματος SLICER. Η επικύρωση του εσωτερικού διεξήχθη για να αξιολογηθεί η ικανότητα των SLICER νομογράφημα να προβλέψει FFR των μεμονωμένων ασθενών με 200 σύνολα δειγμάτων bootstrap καθώς αναπαραχθεί τον κύκλο ανάπτυξης και επικύρωσης 200 φορές και να χρησιμοποιηθεί μια πλήρη ή σχεδόν πλήρη έκδοση του συνόλου δεδομένων για κάθε κύκλο [12] . οικόπεδα βαθμονόμησης σύρθηκαν για να διερευνήσει τα χαρακτηριστικά απόδοσης του νομογράμματος σε 3 και 5 ετών μετά την εκτομή [12].

δοκιμές αναλογία Πιθανότητα ένθετων μοντέλων πραγματοποιήθηκαν σε σύγκριση SLICER στους άλλους προγνωστικούς μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων CLIP, CUPI , BCLC, Okuda, AJCC7 και Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC) νομογράφημα σε ζεύγη βάσης [12]. Ένας δείκτης επάρκειας χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση του ποσοστού της διακύμανσης εξηγείται από ένα υποσύνολο των επιμέρους δείκτες πρόβλεψης σε σχέση με τις πληροφορίες που περιέχονται στο πλήρες σύνολο των προγνωστικών μέσω log-πιθανότητας [12]. c-δείκτης Harrell είχε υπολογιστεί για την αξιολόγηση της αντιστοιχίας μεταξύ των προβλεπόμενων και παρατηρούνται αποκρίσεις των μεμονωμένων ατόμων χωριστά [12]. Απόφαση αναλύσεις καμπύλη, οικόπεδα καθαρό όφελος κατά πιθανότητα όριο, διεξήχθησαν για την αξιολόγηση αυτών των μοντέλων πρόβλεψης εξετάζοντας τη θεωρητική σχέση μεταξύ της πιθανότητας κατώφλι της ανάπτυξης μιας εκδήλωσης και τη σχετική αξία των ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων, όπως περιγράφεται από Vickers et al [14].

όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με τη χρήση R 3.0.2 (https://www.R-project.org) και STATA 11 (STATA Corporation, College Station, TX USA), και όλα δοκιμές δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας 0,05.

Αποτελέσματα

τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Μεταξύ του 1992 και του 2007, 544 διαδοχικοί ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρώτης γραμμής θεραπευτική ηπατική εκτομή για HCC στη Σιγκαπούρη Γενικό Νοσοκομείο προσλήφθηκαν. Αποκλείσαμε ξένων ασθενών και ασθενών με δεδομένα που λείπουν (n = 139), αφήνοντας 405 ασθενείς για να σχηματίσει την ομάδα για την ανάλυσή μας. Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά τους φαίνονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία της κοόρτης ήταν 64 έτη (εύρος 30-88 έτη), εκ των οποίων 81,7% ήταν άνδρες. Η ομάδα αποτελούνταν κυρίως από ασθενείς της κινεζικής εθνικότητας (92,6%). 62,5% των ασθενών μας είχαν είτε ένα θετικό αντιγόνο ηπατίτιδας Β επιφάνεια, η χρόνια ηπατίτιδα C, ή και τα δύο. Οι περισσότεροι ασθενείς (89,9%) είχαν βιοχημικά αποτελέσματα συνάδουν με Child-Pugh κατηγορία Α κατάστασης (192 χωρίς παθολογική κίρρωση), ασθένειας σε πρώιμο στάδιο (60% με AJCC7 στάδιο Ι). 265 ασθενείς (65,4%) ήταν ασυμπτωματικοί κατά τη διάγνωση.

Η

Πρόγνωση

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 25,8 μήνες (εύρος 0,03 έως 173,3 μήνες). Ένα σύνολο of222 ασθενείς υποτροπίασαν, ενώ υπήρχαν και 171 θάνατοι. Η διάμεση συνολική επιβίωση της κλάσης ήταν 55,9 μήνες και η διάμεση FFR ήταν 25,2 μήνες.

κατασκευή νομογράφημα

μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι Child-Pugh κατάσταση κατηγορίας, προ-χειρουργική επέμβαση AFP επίπεδο, μη-νεοπλασματικές κίρρωση του ήπατος, πολυεστιακότητα, αγγειακή εισβολή, το μέγεθος του όγκου, η απόσταση περιθώριο, συμπτώματα, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) κατάσταση απόδοσης, ιστολογικές βαθμό και το στάδιο AJCC7 επηρεάζονται σημαντικά FFR (Πίνακας 2). Μεταξύ αυτών, η κατάσταση ECOG και το στάδιο AJCC7 εξαιρέθηκαν από την πολυπαραγοντική ανάλυση οι στατιστικές D Hoeffding »έδειξε ότι ECOG κατάσταση και τα συμπτώματα, αγγειακή εισβολή και το στάδιο AJCC7 είχαν υψηλή συσχέτιση (Εικ. 1). Τέλος, 8 από αυτούς βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές σε πολυπαραγοντική ανάλυση και επιλέγονται για την κατασκευή του νομογράμματος (Πίνακας 3, Εικ. 2). Αυτές περιλαμβάνουν την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης εις την μη νεοπλασματικά ήπατος, πολυεστιακότητα όγκου, προ-χειρουργική AFP, Child-Pugh κατηγορία κατάσταση, αγγειακή εισβολή, το μέγεθος του όγκου, η απόσταση περιθώριο και η παρουσία ή η απουσία συμπτωμάτων κατά τη διάγνωση. Bootstrapping στη συνέχεια διεξήχθη για να προσδιοριστεί η ακρίβεια βαθμονόμησης για 3 χρόνια και 5-ετή εκτιμήσεις FFR από το τελικό μοντέλο Cox. Καμπύλες βαθμονόμησης παρίστανται γραφικώς δείχνουν ότι η μέγιστη απόκλιση από το ιδανικό ήταν 5,6% και 3,9% αντίστοιχα (Εικ. 3).

Αυτά περιλαμβάνουν τα επίπεδα AFP προ-χειρουργική ορού, βαθμός όγκου, πολυεστιακότητα όγκου, απόσταση περιθώριο όγκου, αγγειακού εισβολή, AJCC7 σταδιοποίηση, η παρουσία ή η απουσία συμπτωμάτων κατά τη διάγνωση, ECOG κατάσταση, Child-Pugh κατάσταση τάξη, την ηλικία του ασθενούς κατά τη διάγνωση, η παρουσία ή η απουσία κίρρωσης στο μη νεοπλασματικών ήπαρ και όγκου μεγέθους. Hoeffding απόσταση είναι μια κατάταξη με βάση το μέτρο της συσχέτισης. Για να φανεί, το ποσοστό αυτό δείχνει ότι υπάρχει μια ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ της αγγειακής εισβολής και AJCC στάσης παρά μεταξύ AFP στον ορό και του βαθμού του όγκου.

Η

Για να χρησιμοποιήσετε το νομογράφημα, εντοπίστε την πρώτη μεταβλητή. Σχεδιάστε μια γραμμή κατ ‘ευθείαν προς τα πάνω τα σημεία άξονα για να καθορίσει τον αριθμό των σημείων που λαμβάνονται για τη μεταβλητή. Επαναλάβετε αυτή τη διαδικασία για άλλους έξι μεταβλητές και συνοψίσω τα σημεία που επιτεύχθηκαν για κάθε μεταβλητή. Το άθροισμα αυτών των αριθμών βρίσκεται στον άξονα Σύνολο πόντων, και μια γραμμή σύρεται προς τα κάτω για την επιβίωση άξονες για τον προσδιορισμό της πιθανότητας 3- ή 5-ετή FFR. Για παράδειγμα, ένας ασθενής ο οποίος έχει ένα 3 εκατοστά HCC με πολυεστιακότητα, κίρρωση του ήπατος, Child-Pugh Α, ήσσονος σημασίας αγγειακή εισβολή, το περιθώριο εκτομή και 5 mm και προ-χειρουργική επέμβαση AFP 450ng /mL και ήταν ασυμπτωματικές σε παρουσίαση, οι συνολικοί πόντοι γκολ είναι 48 . 3 και 5 ετών FFR είναι 16 και 8% αντίστοιχα.

η

Οικόπεδα απεικονίζουν τη βαθμονόμηση των SLICER στο σύνολο δεδομένων μας από την άποψη της συμφωνίας μεταξύ των προβλεπόμενων και παρατηρούνται 3 ετών και 5 ετών FFR. Μοντέλο απόδοση φαίνεται από το οικόπεδο, σε σχέση με το γκρι γραμμή 45 ° που αντιπροσωπεύει τέλεια πρόβλεψη. Η μαύρη γραμμή αντιπροσωπεύει παρατηρούνται τα αποτελέσματα και η μπλε γραμμή αντιπροσωπεύει την αισιοδοξία διορθωθεί αποτελέσματα δημιουργούνται με βάση τα δείγματα bootstrap μας.

Η

Η

Σύγκριση SLICER με εναλλακτικά μοντέλα στάσης ως προγνωστικός δείκτης FFR

Η βαθμολογία SLICER αποδειχθεί ανώτερη δυνατότητες πρόβλεψης σε σχέση με τα άλλα μοντέλα, με αναλογία κινδύνου 1,05 (95% CI 1.4 έως 1.6) και το δείκτη του συσχετισμού 0,69 για την πρόβλεψη των FFR (Πίνακας 4). Την απόφαση την ανάλυση καμπύλη [13], σε σύγκριση με άλλα μοντέλα, νομογράφημα μας έδειξε ισοδύναμο καθαρό όφελος μεταξύ πιθανότητα όριο 0-40%, αλλά βελτιωμένη απόδοση πέραν του ορίου του 40%. Αυτό αντιπροσωπεύει την ανώτερη εκτίμηση των αποτελεσμάτων αποφάσεως σε υψηλότερα επίπεδα πιθανότητας κατωφλίου (Εικ. 4). Ο δείκτης επάρκεια των SLICER ήταν επίσης υψηλότερη σε σύγκριση με τα άλλα μοντέλα μεμονωμένα. Όσον αφορά την ανάλυση κινδύνου, την ένταξη του σε ένα πλήρες μοντέλο οδήγησε σε υψηλά στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις όταν δοκιμάζεται με ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης κατά της CLIP (p & lt? 0,0001), CUPI (p & lt? 0,0001), BCLC (p & lt? 0,0001), Okuda (p & lt ? 0,0001), AJCC7 (p & lt? 0.0001) και MSKCC (p & lt?.. 0.0001) (Σχήμα 5)

καμπύλη απόφαση αναλύει απεικονίζουν την κλινική καθαρό όφελος σε ζεύγη συγκρίσεις μεταξύ των διαφόρων μοντέλων. SLICER συγκρίνεται με τα διάφορα προγνωστικά μοντέλα από την άποψη των 5 ετών FFR. Οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν το καθαρό όφελος της SLICER σε κάθε μία από τις καμπύλες σε ένα ευρύ φάσμα των πιθανοτήτων όριο. Η οριζόντια στερεά μαύρη γραμμή αντιπροσωπεύει τις παραδοχές που κανένας ασθενής θα βιώσουν την εκδήλωση, και το στερεό γκρι γραμμή αναπαριστά την υπόθεση ότι όλοι οι ασθενείς θα υποτροπιάσουν. Κατά την ανάλυση της καμπύλης απόφαση, SLICER έδειξε ανώτερη καθαρό όφελος σε σύγκριση με άλλα μοντέλα σε ένα ευρύ φάσμα των πιθανοτήτων όριο.

Η

Πιθανότητα αναλύει συγκρίνουν την SLICER με καθένα από τα διάφορα μοντέλα ξεχωριστά, καθώς και ένταξη του σε κάθε μοντέλο, στην πρόβλεψη 5 ετών FFR. SLICER αποδειχθεί υψηλότερος δείκτης επάρκειας σε σχέση με κάθε μοντέλο ξεχωριστά, και την ένταξή της σε κάθε μοντέλο οδήγησε σε υψηλά στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις.

Η

Συζήτηση

HCC είναι ένα από τα πιο κοινές κακοήθειες σε όλο τον κόσμο, ιδιαίτερα στην Ασία σε συνδυασμό με υψηλή συχνότητα ηπατίτιδας Β και των λοιμώξεων C. Η χειρουργική εκτομή προσφέρει την καλύτερη πρόγνωση για μακροχρόνια επιβίωση, αλλά λίγα είναι γνωστά για την πρόληψη της υποτροπής μετά εκτομή και τα ποσοστά υποτροπής ποικίλουν σε μία ευρεία περιοχή σε δημοσιευμένες μελέτες. Στο κέντρο μας, περιλαμβάνουν ασθενείς που έχουν ένα σκορ ECOG 1, ο οποίος διαφορετικά θα αποκλειστεί από χειρουργική εκτομή με βάση τις συστάσεις στάσης BCLC. Αυτό εξηγεί το υψηλό ποσοστό (39,5%) των ασθενών BCLC σταδίου C περιλαμβάνονται στη μελέτη μας.

Πολλά συστήματα βαθμολόγησης για την εκτίμηση των προγνωστικών αποτελεσμάτων σε HCC έχουν αναπτυχθεί για να διαστρωμάτωση ασθενείς υψηλού κινδύνου [15-17], και Αυτά τα συστήματα κατατάσσουν κυρίως ασθενείς σε διάφορες ομάδες υψηλού κινδύνου. Νομογράμματα μπορεί να δώσει σε κάθε παράγοντας μια σχετική βάρος στην πρόγνωση της έκβασης, και επιτρέπουν την πιο εκλεπτυσμένη εκτίμηση του κινδύνου για κάθε άτομο. Ωστόσο, είναι δύσκολο να δημιουργήσει σε μια πολύ ετερογενή νόσο, όπως η HCC, όπως πολλοί παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη. Στη μελέτη μας, εξετάσαμε πολλαπλά προεγχειρητική και μετεγχειρητική προγνωστικούς παράγοντες, και ανέπτυξε ένα νομογράφημα για την ποσοτικοποίηση αναμένεται εξατομικευμένη αποτελέσματα υποτροπής για τους ασθενείς HCC αντιμετωπίζονται από πρώτης γραμμής χειρουργική εκτομή. Διασφαλίσαμε ότι αυτές οι μεταβλητές είναι κοινές παράμετροι που συνήθως γίνονται και μπορούν να ληφθούν εύκολα για όλους τους ασθενείς HCC, σε όλα τα ιδρύματα. Η βαθμολογία SLICER προορίζεται για χρήση σε ασθενείς μετεγχειρητικά, και δεν προορίζεται για την προεγχειρητική συμβουλευτική της χρησιμότητας της επέμβασης.

Μέχρι σήμερα, ένα νομογράφημα έχει αναπτυχθεί για την εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του ήπατος και επιβίωση μετά ηπατεκτομή στο MSKCC [10]. Αυτό το νομογράφημα δημιουργήθηκε από μια μικρή σειρά 184 ασθενών, και είχε εμφανή απόκλιση μεταξύ των παρατηρούμενων και αναμενόμενων αποτελεσμάτων κατά τη διάρκεια της βαθμονόμησης, πιθανώς λόγω των χαμηλών αριθμών που εμπλέκονται. Αυτό το νομογράφημα που εκτελούνται τόσο καλά στο σύνολο δεδομένων μας, πιθανόν να οφείλεται στο διαφορετικό προφίλ του ασθενούς του HCC στην ασιατική πληθυσμού της. Σε νομογράφημα μας, η ηλικία του ασθενούς δεν ήταν μια καθοριστική μεταβλητή και η παρουσία των συμπτωμάτων κατά τη διάγνωση έδειξε μια υψηλότερη βαθμολογία. Η εξέλιξη αυτή αντανακλά πιθανότατα ένα μεγαλύτερο όγκο ή ένα μεταγενέστερο στάδιο του όγκου κατά τη διάγνωση, μεταφράζοντας έτσι σε αυξημένο κίνδυνο υποτροπής.

Οι παράγοντες κινδύνου για την μετεγχειρητική υποτροπή μετά από εκτομή του ΗΚΚ που σχετίζονται με όγκο, υποδοχής, και χειρουργικές παράγοντες. Παθολογική παράγοντες ενδεικτικούς της εισβολής όγκου όπως αγγειακή εισβολή, πολυεστιακότητα, το μεγάλο μέγεθος του όγκου, και προηγμένες παθολογική ΤΝΜ (όγκος, όζος, μετάσταση) το στάδιο είναι καθιερωμένη παράγοντες κινδύνου για υποτροπή [18]. Μικροσκοπική φλεβική εισβολή, καθώς και μακροσκοπικές συμμετοχή της πυλαίας φλέβας είναι και οι δύο σημαντικοί παράγοντες κινδύνου όπως η μετάσταση μέσω της δικτυακής πύλης φλεβικό σύστημα είναι ένας σημαντικός μηχανισμός για την ενδοηπατική υποτροπές [19,20]. Τα αποτελέσματα της ενθυλάκωσης του όγκου και τη διαφοροποίηση ιστολογικές ασκούν σχετικά με τον κίνδυνο της υποτροπής είναι λιγότερο πειστικές. Ενεργός φλεγμονώδη δράση του μη νεοπλασματικών ήπαρ έχει συσχετιστεί με υψηλότερη πολλαπλασιαστική δραστικότητα και είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ενδοηπατική υποτροπή. Υποκλινική παρουσίαση του HCC είναι όμως ένας ανεξάρτητος ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντα για την ελεύθερη νόσου επιβίωση [21]. Λίγες μελέτες είχαν εντοπιστεί περιεγχειρητική μετάγγιση αίματος ως παράγοντας κινδύνου για HCC υποτροπής. Οι περισσότερες μελέτες διαπίστωσαν ότι η έκταση της εκτομής και αν ανατομικές ή μη-ανατομικές, δεν είχε σημαντική επίδραση στον κίνδυνο υποτροπής. Η επίδραση και η σημασία των υποκείμενων κίρρωση στη μη-νεοπλασματικές του ήπατος, ένα ευρύ περιθώριο εκτομή να εξασφαλιστεί η κάθαρση ιστολογική και διαχείριση των νεο-επικουρική ή συμπληρωματική θεραπεία, σχετικά με τον κίνδυνο της υποτροπής μετά την εκτομή του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, παραμένει αμφιλεγόμενη [18]. Τα αποτελέσματα φαίνονται στην ανάλυσή μας ήταν συνεπή με αυτά τα προηγούμενα ευρήματα.

Υπήρξε βιβλιογραφία που να υποδηλώνουν ότι πρώιμη και όψιμη υποτροπή του HCC πιστεύεται ότι είναι διαφορετικός-νωρίς επανάληψη πιστεύεται ότι είναι ένα αποτέλεσμα της μετάστασης από το ίδιο όγκου και αργά υποτροπής πιστεύεται ότι οφείλεται σε de-novo όγκους που εμφανίζονται σε φόντο της αλλαγής του πεδίου. Οι μεταβλητές που έχουμε εντοπίσει υπόψη τόσο για τα χαρακτηριστικά του όγκου (π.χ.. Εισβολή, πολυεστιακότητα, το μέγεθος του αγγειακού όγκου) και η πιθανή επίδραση της αλλαγής του πεδίου (κίρρωση του ήπατος, Child-Pugh score), αντιπροσωπεύοντας έτσι τόσο νωρίς και αργά υποτροπές του HCC.

Περισσότερο από το ήμισυ του πληθυσμού της μελέτης μας (55,6%) είναι γνωστό ότι είναι φορείς της ηπατίτιδας Β, γεγονός που αντικατοπτρίζει μια ελαφρώς μοναδικό προφίλ των ασθενών των ασθενών HCC στην Ασία. Η ηπατίτιδα Β το ιικό φορτίο είναι γνωστό ότι είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας της HCC επανάληψης, με τους περισσότερους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντι-ιική θεραπεία μακροχρόνια καθώς πιστεύεται να μειώσει HCC υποτροπής. [22] Δυστυχώς, στις αρχές της μελέτης μας, Ηπατίτιδα Β ιικό φορτίο δεν ήταν μια συνηθισμένη έρευνα γίνεται για τους ασθενείς και αντι-ιική θεραπεία δεν ήταν άμεσα διαθέσιμα, έτσι αυτή η μεταβλητή δεν είχε συμπεριληφθεί στο νομόγραμμα μας.

Τα τελευταία χρόνια, η μοριακή έρευνα έχει προσδιορίσει διάφορες βιοδείκτες ως δείκτες πρόληψης και πρόγνωσης για HCC μεταστατική υποτροπή και κλινικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενων με όγκους αντιγόνων (όπως AFP, MAGEs, GPC3, και CK19), μοριακή παράγοντες που σχετίζονται με HCC εισβολή και μετάσταση (όπως Ε-καδερίνης, κατενίνες, ICAM-1, η λαμινίνη-5), και ρυθμιστές της αγγειογένεσης [23,24]. Ειδικότερα, ανύψωση του φουκοζυλιωμένη κλάσμα ορού του επιπέδου α-φετοπρωτεΐνης (AFP-L3) πριν από την επεξεργασία είναι ένας προγνωστικός δείκτης της υποτροπής HCC, και παρατεταμένη αύξηση του επιπέδου AFP-L3 μετά τη θεραπεία είναι ένας δείκτης της HCC υποτροπής [25]. Μια υψηλή προεγχειρητική επίπεδο των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων EpCAM-θετικά και μερικές υπογραφές γονιδιακής έκφρασης έχουν επίσης βρεθεί ότι είναι ένα προγνωστικό για υποτροπή [26,27]. Οι Ωστόσο, οι κλινικές εφαρμογές και τη διαθεσιμότητα αυτών των βιολογικών δεικτών είναι περιορισμένη και πιο εκτεταμένες μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση.

Είναι χρήσιμο να σημειωθεί ότι μοριακές μελέτες έχουν δείξει ότι το 60-70% των υποτροπών οφείλονται σε αληθινό μετάστασης που προκύπτει από HCC διάδοση πριν από την εκτομή [28] και εμφανίζεται κυρίως κατά τα πρώτα χρόνια μετά την εκτομή [29]. Η βαθμολογία SLICER μπορούν να προβλέπουν ένα σύνθετο αυτών των αποτελεσμάτων. Οι πιθανές παρεμβάσεις για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου που προσδιορίζονται από το νομογράφημα μπορεί να περιλαμβάνει συστηματική και ηπατική αρτηρία χημειοθεραπεία ή χημειοεμβολισμός? Ωστόσο, αυτά δεν έχουν δείξει να βελτιώνουν τη συνολική ή ελεύθερη νόσου επιβίωση μετά από εκτομή του ΗΚΚ [30]. Νωρίς θανόντα δότη ή μεταμόσχευση ήπατος σαλόνι-δότη είναι επίσης μια εκτίμηση. Η εμφάνιση της στοχευμένης θεραπείας, όπως sorafenib έχει επεκτείνει το πεδίο εφαρμογής της θεραπείας σε προχωρημένο ΗΚΚ [31,32]. Κατά συνέπεια, υπάρχουν πολλά εν εξελίξει επικουρική κλινικές μελέτες που αξιολογούν παράγοντες όπως sorafenib και gefitinib για ασθενείς HCC μετά δυνητικά θεραπευτική αγωγή [11,33], ρυθμίσεις όπου το σκορ SLICER μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλο. Ενώ η επιβίωση παραμένει το κύριο καταληκτικό σημείο για τη μέτρηση της αποτελεσματικότητας σε μελέτες Φάσης 3, ελευθερία από υποτροπή είναι ένα χρήσιμο και κλινικά κατάλληλη παράμετρο στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας μετά από θεραπευτική αγωγή για HCC [34], ιδίως επειδή επανάληψη εκτομή παραμένει μια βιώσιμη επιλογή. Ως εκ τούτου, ένα επικυρωμένο νομογράφημα ή μοντέλο είναι σημαντικό για να βοηθήσει στην επιλογή των ασθενών και τις μελλοντικές κλινικές δοκιμές σχεδιασμού και βιοδεικτών έρευνα.

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι SLICER υπερτερεί άλλων υφιστάμενων ιδρύθηκε HCC προγνωστικά μοντέλα εκτίμησης της FFR, και ακόμη πιο σημαντικό, είναι καλά βαθμονομημένη. Βέβαια είναι αλήθεια ότι CLIP, CUPI, BCLC, Okuda σκορ και AJCC 7

ου συστήματα στάσης αναπτύχθηκαν κυρίως για την πρόβλεψη της επιβίωσης των ασθενών και όχι υποτροπής. Επιπλέον, τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη αυτών των μοντέλων προέρχονται κυρίως από ασθενείς με προχωρημένο HCC που δεν είναι υποψήφιοι για την θεραπευτική αγωγή και οι οποίοι έχουν γενικά τις φτωχότερες της ηπατικής λειτουργίας. Υπάρχει έτσι μια σαφής ανάγκη για την νομογράμματος έχουμε αναπτύξει από τις μεγαλύτερες σειρές μέχρι σήμερα αναφερθεί, με δεδομένη την διαφορά στα προφίλ των ασθενών μεταξύ των ασθενών με εντοπισμένη και σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Ακόμη πιο σημαντικό, εκτός από την ακρίβεια διακρίσεις, το μοντέλο μας ήταν σε θέση να παρέχει σημαντικά ανώτερη εκτίμηση της κλινικής καθαρό όφελος σε υψηλότερα επίπεδα πιθανότητας όριο, και συγκρίσιμη εκτίμηση του καθαρού οφέλους σε χαμηλότερα επίπεδα πιθανότητας όριο, σε σύγκριση με άλλα συστήματα στάσης. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η άξονα χ του διαγράμματος ανάλυση καμπύλης απόφαση δεν είναι μια απευθείας μέτρηση της ακρίβειας μοντέλο ή την απόδοση. Αντιπροσωπεύει μια γενική παρουσίαση της εκτίμησης των αποτελεσμάτων απόφασης (που παρουσιάζεται ως «καθαρό όφελος») σε ένα ευρύ φάσμα των διαφορετικών κατώτατων ορίων επίπεδο κινδύνου, με τα δύο άκρα ‘όλα »ή« κανένας »που εκπροσωπούν δύο διαφορετικές ακραίες παραδοχές (« όλοι »θα υποτροπιάσουν και« καμία «θα υποτροπή). Μπορεί να φανεί από το Σχ. 4 (πάνω αριστερά εικόνα) για παράδειγμα, ότι τα μοντέλα SLICER και CLIP έδειξαν ισοδύναμες καθαρό όφελος μεταξύ 0% -40% πιθανότητα κατώτατο όριο απόφασης, αλλά SLICER έδειξαν βελτίωσε σημαντικά τις επιδόσεις πάνω από CLIP πέρα ​​από το 40% το όριο απόφασης.

Η μελέτη μας ανέφερε ότι CUPI ήταν λιγότερο ακριβής για την πρόβλεψη FFR μεταξύ των 6 μοντέλα στάσης δοκιμαστεί, με c-δείκτη μόνο 0,54. έχουν CLIP και CUPI στάσης μοντέλα έχουν αναφερθεί ως η πιο κατατοπιστική όσον αφορά την έκβαση της επιβίωσης σε προχωρημένο ΗΚΚ [35]. Οι ταξινομήσεις BCLC διαστρωμάτωση HCC σε διαφορετικά στάδια και καθορίζει πρότυπο φροντίδας για κάθε στάδιο του όγκου. BCLC έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως πρότυπο ταξινόμησης για τη δίκη σχεδιασμό και την κλινική διαχείριση των ασθενών με ΗΚΚ [36]. Στην τοπική ομάδα ασθενών μας, BCLC κάνει ξεπερνούν CLIP ή CUPI σε σχέση με την πρόβλεψη ικανότητα για FFR, αλλά είναι με τη σειρά του ξεπέρασε από SLICER. Ανάλυση της πιθανότητας έδειξε επίσης ότι η συμπερίληψη των SLICER σε ένα πλήρες μοντέλο οδήγησε σε υψηλά στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις όταν δοκιμάζεται με ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης κατά τα άλλα μοντέλα.

Περιορισμοί στην μελέτη μας περιλαμβάνουν αναδρομική φύση της, και ότι βασίζεται σε μια εμπειρία ενός ιδρύματος. Καθώς το κέντρο μας βλέπει περίπου 70% έως 80% όλων των χειρουργικά χειρουργήσιμη ασθενείς σε εθνικό επίπεδο, αυτό μπορεί να μειώσει την ανησυχία της προκατάληψης που προκύπτουν από τα δεδομένα από ένα μόνο φορέα. θα απαιτείται εξωτερική επικύρωση σε άλλα κέντρα. Εμείς δεν κατάφερε να συμπεριλάβει ορισμένες άλλες μεταβλητές που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την επανάληψη, όπως ιατρογενής ρήξη διεγχειρητική όγκου [37], ή την ιστοπαθολογική υποτύπους του HCC. Ινωδοφυλλικό HCC εμφανίζεται σε ένα σαφώς διαφορετικό πληθυσμό ασθενών από κοινού HCC, και είναι γνωστό ότι έχει σχετικά βραδείας βιολογία του όγκου με καλύτερη πρόγνωση [38].

Στην ιδανική περίπτωση, SLICER πρέπει επίσης να συνδεθεί με ένα καλύτερο μοντέλο εποπτείας για καθοριστεί εάν οι ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως προσδιορίζονται από SLICER πραγματικά να επωφεληθούν από τη στενότερη επιτήρηση. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες των στρατηγικών επιτήρησης στην μετεγχειρητική HCC για να προσδιοριστεί το όφελος των στρατηγικών κινδύνων προσαρμοσμένο και SLICER θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως κατάλληλη προγνωστικό μοντέλο για τέτοιες δοκιμές.

Για τις γνώσεις μας, η SLICER στείλει εδώ αναπτύσσεται στο μεγαλύτερο δηλωθέντα σειρά τους μετεγχειρητικούς ασθενείς έως σήμερα. Έχουμε αναπτύξει ένα μοντέλο για την πρόβλεψη εξατομικευμένη πιθανότητες υποτροπής μετά την πλήρη εκτομή εντοπισμένη ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, σε ένα μεγάλο, σχεδόν εθνική διαδοχικές σειρές ασθενών, γεγονός που αποδεικνύει την εξαιρετική βαθμονόμηση και την απόδοση. Αυτό παρέχει μια βάση για την εξατομικευμένη συμβουλευτική των ασθενών και τη διαχείριση, την ανάπτυξη βιοδεικτών, και το σχεδιασμό δίκη για επικουρική δοκιμές σε HCC.