Αφηρημένο

Στόχος

ομάδα Pigmentosum ξηροδερμίας D

(

XPD

) είναι ένα βασικό γονίδιο που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση νουκλεοτιδίων εκτομή (NER) μονοπάτι . Δύο κοινά σπούδασε πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) του

XPD

(Lys751Gln, A & gt? C, rs13181? Asp312Asn, G & gt? Α, rs1799793) εμπλέκονται στη διαμόρφωση της ικανότητας επιδιόρθωσης του DNA, έτσι σχετικές με τις απαντήσεις με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Εδώ πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί καλύτερα η συσχέτιση μεταξύ των δύο

XPD

SNPs και του κλινικού αποτελέσματος με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς.

Μέθοδοι

Μια πλήρης αναζήτηση της βάσης δεδομένων PubMed διεξήχθη για τον προσδιορισμό των σχετικών άρθρων. Πρωτοβάθμια αποτελέσματα περιλαμβάνονται αντικειμενικής ανταπόκρισης (δηλαδή, πλήρη ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση έναντι σταθερή νόσος + προοδευτική ασθένεια), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα συγκεντρωτικά και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) του ΕΑΠ (αναλογίες αποδόσεις) και οι HR (αναλογίες κινδύνου) εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο των σταθερών ή τυχαία επίδραση.

Αποτελέσματα

Είκοσι-τέσσερις μελέτες ήταν επιλέξιμες σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης. Καμία από τις

XPD

Lys751Gln /Asp312Asn πολυμορφισμοί συνδέθηκε με αντικειμενική ανταπόκριση, PFS ή OS σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με φάρμακα λευκόχρυσου. Ωστόσο, στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, το

XPD

Lys751Gln (A & gt? C) πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένη απόκριση σε Καυκάσιους (OR = 1,35, 95% CI = 1,0 – 1,83,

P

= 0,122 για την ετερογένεια), αλλά συσχετίστηκε με μειωμένο PFS στους Ασιάτες (HR = 1,39, 95% CI = 1,07 – 1,81,

P

= 0,879 για την ετερογένεια). Επιπλέον, μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπήρχε στις εκτιμήσεις της επίδρασης μεταξύ των δύο εθνοτήτων (

P

= 0,014 για TR?

P

& lt? 0,001 για PFS).

Συμπεράσματα

XPD

Lys751Gln (A & gt? C) μπορεί να έχει αντίστροφη προβλεπτική και προγνωστική ρόλο με βάση την πλατίνα θεραπεία του NSCLC σύμφωνα με τις διαφορετικές εθνότητες. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την επικύρωση ευρήματά μας

Παράθεση:. Qin Q, Zhang C, Yang Χ, Zhu Η, Γιανγκ Β, Cai J, et al. (2013) Οι πολυμορφισμοί στο

XPD

γονίδιο θα μπορούσε πρόγνωση κλινικών αποτελεσμάτων με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς: Μια μετα-ανάλυση 24 μελετών. PLoS ONE 8 (11): e79864. doi: 10.1371 /journal.pone.0079864

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 22 Αυγούστου του 2013? Αποδεκτές: 25 Σεπτεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 15 Νοέμβρη, 2013

Copyright: © 2013 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81272504), την Ομάδα Καινοτομίας (NO. LJ201123), και Jiangsu επαρχιακή Φυσικό Ταμείο Επιστημών (BK2011854), και το «333» του έργου της επαρχίας Jiangsu (BRA2012210 (RS12)). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η πιο συχνή κακοήθεια του ανθρώπου σε όλο τον κόσμο και αποτελεί κύρια αιτία θανάτου που σχετίζονται με τον καρκίνο με μόνο το 15% των ασθενών επιβιώνουν πέντε χρόνια ή περισσότερο [1]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% της πρωτογενούς καρκίνου του πνεύμονα και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν υποφέρει από προχωρημένο στάδιο της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης [2]. Επί του παρόντος, η τυπική χημειοθεραπευτική αγωγή για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο NSCLC βασίζεται στον συνδυασμό των ενώσεων πλατίνας και τρίτης γενεάς κυτταροτοξικό παράγοντα [3]. Ωστόσο, υπάρχει σημαντική ετερογένεια στην θεραπευτική αποτελεσματικότητα με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μεταξύ διαφορετικών ασθενών, και το ποσοστό ανταπόκρισης των δυάδων πλατίνας είναι μόνο 25-30% σε NSCLC [4]. Εκτός από κλινικούς παράγοντες όπως η ηλικία του ασθενούς, την κατάσταση απόδοσης και παθολογικές στάδια, η γενετική διακύμανση συμβάλλει σημαντικά στη μεταβλητότητα ατομική απόκριση σε χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο σε ασθενείς με NSCLC [5], [6]. Επιπλέον, πρόσφατη απόδειξη έχει προτείνει ότι οι γενετικούς πολυμορφισμούς που σχετίζονται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα [7], [8]. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να προσδιοριστούν οι γενετικοί δείκτες που θα μπορούσε να προβλέψει τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και την ανταπόκριση των ασθενών σε χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο.

Platinum παράγοντες ασκούν αντικαρκινική δράση κυρίως μέσω του σχηματισμού προϊόντων προσθήκης DNA, τα οποία αναστέλλουν την αντιγραφή του DNA και τελικά εμποδίζουν την κυτταρική διαίρεση [9].

νουκλεοτιδίων επισκευή εκτομής (NER) είναι ένα κυρίαρχο μονοπάτι υπεύθυνο για την απομάκρυνση πλατίνα-επαγόμενες βλάβες του DNA [10]. Έτσι, η τροποποίηση της οδού NER μπορεί να έχει επίπτωση στην ευαισθησία του όγκου σε χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο, και, κατά συνέπεια, να επηρεάσει την κλινική έκβαση και την επιβίωση των ασθενών [11] – [13]. Η

ομάδα Pigmentosum ξηροδερμίας D

(

XPD

, επίσης, ονομάζεται

εκτομή reair cross-συμπλήρωση της ομάδας 2, ERCC2

) γονίδιο κωδικοποιεί για μια ΑΤΡ-εξαρτώμενη ελικάση DNA, μια υπομονάδα του βασικού παράγοντα μεταγραφής II H (TFII H) η οποία μεσολαβεί DNA εκτύλιξης για την έναρξη της NER [14].

XPD

Asp312Asn και Lys751Gln είναι δύο κοινές nonsynonymous πολυμορφισμών μοναδικού νουκλεοτιδίου (SNPs) στην περιοχή κωδικοποίησης του

XPD

γονιδίου και έχουν συσχετιστεί με μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA [12], [15], [ ,,,0],16]. Τα τελευταία χρόνια, ένας μεγάλος αριθμός των μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση του

XPD

πολυμορφισμών με την ανταπόκριση στη θεραπεία σε NSCLC. Ενώ ένα πιθανό ρόλο των δύο SNPs ως προγνωστικός παράγοντας της απόκρισης σε προχωρημένο NSCLC ενδείκνυται, τα διαθέσιμα σε επιμέρους βιβλιογραφία αποτελέσματα είναι ασυνεπής [17], [18]. Έτσι, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της

XPD

Asp312Asn (G & gt? Α) και Lys751Gln (A & gt? C) πολυμορφισμών για την αποτελεσματικότητα με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε προχωρημένο NSCLC από την αξιολόγηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης ( TR), επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και η συνολική επιβίωση.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής σπουδών

Ο προσδιορισμός των εν δυνάμει σχετικών μελετών πραγματοποιήθηκε μέσω μιας αναζήτησης ηλεκτρονική βάση δεδομένων PubMed χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους «XPD ή ERCC2″ και «νεοπλάσματα του πνεύμονα ή του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα» και «πρόγνωση ή έκβαση ή την επιβίωση ή την αποτελεσματικότητα ή απόκριση». Η πιο πρόσφατη αναζήτηση ενημερώθηκε στις 20 Αυγούστου, 2013. Βιβλιογραφίες των επιλέξιμων μελέτες, άρθρα ανασκόπησης και άλλες σχετικές δημοσιεύσεις επίσης αναθεωρηθεί για να εντοπίσει όλες τις πιθανές μελέτες.

Τα άρθρα που δημοσιεύτηκαν στα αγγλικά περιοδικά με κριτές που παρείχαν στοιχεία έκβαση στρωματοποιημένη από

συμπεριλήφθηκαν XPD

πολυμορφικές παραλλαγές. Τα λεπτομερή κριτήρια επιλεξιμότητας ήταν τα εξής: (1) ασθενείς με ιστολογικά ή παθολογικά επιβεβαίωσε προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό NSCLC? (2) οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία? (3)

XPD

Lys751Gln (rs13181) ή Asp312Asn (rs1799793) πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου ήταν ο γονότυπος? (4) μελέτες που προβλέπονται πρωτογενή αποτελέσματα του ενδιαφέροντος, συμπεριλαμβανομένων αντικειμενικής ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή τη συνολική επιβίωση. Οι μελέτες αποκλείστηκαν από την ανάλυση, αν κάποια από τις περιπτώσεις που συνέβη: (α) με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία χρησιμοποιήθηκε ως εισαγωγική θεραπεία? (Β) η κρίσιμη πληροφορίες λείπουν ή δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί με τις επανειλημμένες εκκλήσεις μας.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές (Qin Qin και Chi Zhang) με έλεγχο ανεξάρτητα τις μελέτες και εξάγονται τα δεδομένα από περιλαμβάνονται μελέτες με τη χρήση τυποποιημένων εντύπων των δεδομένων-αφαίρεσης. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης με έναν άλλο ερευνητή (Hongcheng Zhu). Για κάθε μελέτη, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά και τις πληροφορίες που συλλέχθηκαν: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, ο αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών, πρωτόκολλο θεραπείας, κλινικό στάδιο, το αποτέλεσμα, και SNPs που περιλαμβάνονται σε κάθε μελέτη. Επιπλέον, η ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με γονότυπους, αναλογίες κινδύνου (HR) για το OS και PFS, και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) συλλέχθηκαν για τη στατιστική ανάλυση. Εάν η άμεση έκθεση των ΥΕ και 95% CI δεν ήταν διαθέσιμα [19], εκτιμώμενης αξίας προήλθε έμμεσα από καμπύλες Kaplan-Meier, χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που περιγράφονται από Tierney et al. [20]. Τα ποσοστά επιβίωσης σε καμπύλες Kaplan-Meier διαβάστηκαν από Engauge ψηφιοποίησης έκδοση 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), τότε τα δεδομένα που διαβάζονται από καμπύλες Kaplan-Meier ενεγράφησαν στο υπολογιστικό φύλλο υπολογισμού επισυνάπτεται στο έγγραφο Tierney του.

Στατιστικές μέθοδοι

Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% CI της εκτιμήθηκαν για να δείξει τη δύναμη της σχέσης μεταξύ XPD πολυμορφισμό και αντικειμενική ανταπόκριση [CR (πλήρης απόκριση) + PR (μερική ανταπόκριση)] σε κάθε μελέτη. Ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, αξιολογήθηκε με RECIST [21] (Κριτήρια Αξιολόγησης απάντηση σε συμπαγείς όγκους) κριτήρια ή κριτήρια του WHO κάθε 2 ή 3 κύκλους θεραπείας. Stata SE 11,0 λογισμικό χρησιμοποιήθηκε για την απόκτηση συγκεντρωτικά στατιστικά στοιχεία για ώρες από την επιβίωση ή ΕΑΠ ανταπόκρισης χημειοθεραπεία. Η στατιστική σημαντικότητα των συνενωμένων εκτιμήσεων εξετάστηκε με δοκιμή Ζ. Οι αρχικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με ένα σταθερό μοντέλο επίδραση υποθέτοντας ομοιογένεια των μεμονωμένων ώρες. Η υπόθεση ελέγχθηκε με διεξαγωγή Cochran Q-test για ετερογένεια. Η επίδραση της ετερογένειας ελέγχθηκε με διεξαγωγή

I

2

δοκιμής. Ένα σημαντικό Q-test (

P

& lt? 0,05) ή

2

& gt? 50% ανέφερε την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, και το μοντέλο τυχαίας επίδρασης εφαρμόστηκε για μετα -την ανάλυση.

Υπο-ομάδα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με εθνότητες. Οι διαφορές στις εκτιμήσεις αποτελέσματος μεταξύ των υποομάδων συγκρίθηκαν όπως περιγράφεται από τον Altman

et al

. [22]. οικόπεδα χοάνη Begger και γραμμική δοκιμές παλινδρόμησης του Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Όλα

P

τιμές ήταν 2 όψεων, και όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata SE πακέτο 11,0 λογισμικού.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 61 σχετικά έγγραφα εντοπίστηκαν από την αρχική διαλογής (από 20 Αυγούστου 2013), και 28 εκθέσεις εντοπίστηκαν μετά από περαιτέρω εξέταση. Δύο μελέτες αποκλείστηκαν επειδή όλοι οι ασθενείς δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Επιπλέον, δύο μελέτες που εξαιρέθηκαν από την ανάλυση επειδή τα δεδομένα ήταν ανεκτίμητη και οι συγγραφείς ήταν απρόσιτος. Ως αποτέλεσμα, 24 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 4.468 ασθενείς με NSCLC ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην μας μετα-ανάλυση. Η διαδικασία επιλογής των εκδόσεων παρουσιάστηκε στο σχήμα. 1 και τα χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Ένα σύνολο 17 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 2.919 ασθενών που ανέφεραν τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών XPD και της ανταπόκρισης στη θεραπεία, 11 μελέτες που περιελάμβαναν 2.001 ασθενείς ανέφεραν πολυμορφισμούς XPD και PFS, και 17 μελέτες που περιελάμβαναν 3.561 ασθενείς ανέφεραν πολυμορφισμών και OS XPD

η

XPD Lys751Gln (rs13181A & gt? C).

Στόχος απάντηση

Δεκαπέντε μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 2.383 ασθενών που είχαν τα προσόντα για την ανάλυση της σύνδεσης. μεταξύ

XPD

Lys751Gln πολυμορφισμό και TR σε ασθενείς με NSCLC. Στο κυρίαρχο μοντέλο, ο ανήλικος παραλλαγή C δεν σχετίστηκε με την αντικειμενική ανταπόκριση σε όλους τους ασθενείς (Πίνακας 2, Σχ. 2). Οι ΕΑΠ σε ομόζυγη και ετερόζυγη μοντέλα ήταν παρόμοιες με εκείνες κυρίαρχο μοντέλο (Πίνακας 2). Ωστόσο, στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα έδειξε σημαντική διαφορά στις εκτιμήσεις του αποτελέσματος μεταξύ Καυκάσιων και Ασιατών στο κυρίαρχο μοντέλο (

P

= 0,014). Η C /C και A /C γονότυπους του

XPD

751 ήταν οριακά σχετίζονται με ευνοϊκή αντικειμενική ανταπόκριση σε Καυκάσιους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα με βάση την πλατίνα (C /C + A /C έναντι Α /Α: OR = 1.35,

P

= 0,05? Εικ. 3)? ενώ το αλληλόμορφο παραλλαγή φαίνεται να δείχνουν μια αντίστροφη συσχέτιση σε Ασιάτες ασθενείς (C /C + A /C έναντι Α /Α: OR = 0.80,

P

= 0,129? Εικ. 3). Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε σύμφωνα με τα αποτελέσματα του οικοπέδου χωνί και δοκιμή του Egger του (C /C + A /C έναντι Α /Α:

P

Begg = 0,767?

P

Egger = 0,748? Σχήμα 4)

(Α) αντικειμενική ανταπόκριση..? (Β) OS? . (C) PFS

Η

(Α) αντικειμενική ανταπόκριση? (Β) OS? . (C) PFS

Η

(Α) αντικειμενική ανταπόκριση? (Β) OS? (C) PFS.

Η

Η συνολική επιβίωση.

Τα δεδομένα από 16 περιλαμβάνονται μελέτες (συμπεριλαμβανομένων 3.458 ασθενών) ήταν που εφαρμόζονται για την ανάλυση. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Β, η παραλλαγή γονότυπος XPD751 συνδέθηκε με μια μη σημαντική αύξηση του κινδύνου για θάνατο σε όλους τους ασθενείς (C /C + A /C έναντι Α /Α: HR = 1,03,

P

= 0.631? C /C έναντι Α /Α: HR = 1,29,

P

= 0.198? A /C έναντι Α /Α: HR = 1,09,

P

= 0,369? Πίνακας 2 ). Ομοίως, στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ

XPD

Lys751Gln πολυμορφισμό και τη συνολική επιβίωση σε χώρες της Ασίας ή του Καυκάσου ασθενούς (Εικ. 3). Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο χοάνη ή δοκιμή Egger του (C /C + A /C έναντι Α /Α:

P

Begg = 0.246?

P

Egger = 0.512?. Σχ. 4)

Πρόοδος -Δωρεάν επιβίωση

Ένα σύνολο των 11 μελετών (συμπεριλαμβανομένων 2.001 ασθενών) ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην ανάλυση.. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ

XPD

Lys751Gln πολυμορφισμό και PFS είτε υπό τα είδη του γενετικού μοντέλου (Πίνακας 2, Σχ. 2). Παρ ‘όλα αυτά, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την εθνικότητα παρουσίασαν σημαντική αύξηση του κινδύνου εξέλιξης σε Ασιάτες ασθενείς (C /C + A /C έναντι Α /Α: HR = 1,39,

P

= 0,015? Σχήμα 3). Περαιτέρω σύγκριση έδειξε εξαιρετικά σημαντική διαφορά στην εκτίμηση του αποτελέσματος μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμών (

P

& lt? 0.001). Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο χοάνη ή δοκιμή Egger του (C /C + A /C έναντι Α /Α:

P

Begg = 0,118?

P

Egger = 0.131?. Σχ. 4)

XPD Asp312Asn (rs1799793G & gt? Α)

Στόχος απάντηση

Δέκα μελέτες που περιελάμβαναν 1.588 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για την τελική ανάλυση. . Τα συγκεντρωτικά στοιχεία από όλους τους ασθενείς έδειξαν ότι η παραλλαγή Α αλληλόμορφο δεν συσχετίστηκε με την αντικειμενική ανταπόκριση στο πλαίσιο είτε γενετικό μοντέλο (Σχήμα 5?. Πίνακα 2). Επιπλέον, στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα δεν έδειξαν σημαντική διαφορά (A /A + A /G έναντι GG: OR = 0,81,

P

= 0,233 για τους Ασιάτες? OR = 0.95,

P

= 0,761 για τους Καυκάσιους). Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο χοάνη ή δοκιμή του Egger του (A /A + A /G έναντι GG:

P

Begg = 0.602?

P

Egger = 0,353)

(Α) αντικειμενική ανταπόκριση.? (Β) OS.

Η

Η συνολική επιβίωση.

Εννέα μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 2.053 άτομα συμπεριλήφθηκαν για την τελική ανάλυση. Μεταξύ αυτών, 4 μελέτες χρησιμοποίησαν κυρίαρχο μοντέλο, 5 μελέτες χρησιμοποίησαν ομόζυγη μοντέλο, και 6 χρησιμοποιούνται ετερόζυγο μοντέλο. Τα δεδομένα του που περιλαμβάνονται μελέτες συνενώθηκαν σύμφωνα με τον γενετικό μοντέλο, αντίστοιχα. Η συγκεντρωτική αποτέλεσμα έδειξε ότι η Α /Α γονότυπος ήταν οριακά συνδέεται με φτωχότερη OS σε σύγκριση με το G /G γονότυπο (Α /Α έναντι G /G: HR = 1,29,

P

= 0,055). Δεν βρέθηκε στις άλλες δύο γενετικά μοντέλα (Σχήμα 5? Πίνακας 2). Δεν υπήρχε μεροληψία δημοσίευσης που οι συμμετρικές κατανομές του οικοπέδου χοάνη ή δοκιμή του Egger του (A /A + A /G έναντι GG:

P

Begg = 0,308?

P

Egger = 0.259).

Πρόοδος -Δωρεάν επιβίωσης.

Μόνο τρεις μελέτες ήταν επιλέξιμες για την ανάλυση της σχέσης μεταξύ του

XPD

Asp312Asn πολυμορφισμό και PFS. Σε ομόζυγη και ετερόζυγη μοντέλα, τα HRs ήταν 0,97 (

P

= 0,92) και 0,90 (

P

= 0.437), αντίστοιχα (Πίνακας 2). Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε στα οικόπεδα χοάνη ή δοκιμή Egger του (A /G έναντι G /G:

P

Begg = 1.0?

P

Egger = 0.387) .

Συζήτηση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ δύο

XPD

SNPs (Asp312Asn /Lys751Gln) και η συνολική κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC αντιμετωπίζονται με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Ωστόσο, στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε μια εθνοτική διαφορά δείχνοντας ότι οι /C και C /C γονότυπων Α

XPD

751 πολυμορφισμού ήταν σημαντικά σχετίζεται με ευνοϊκή αντικειμενική ανταπόκριση σε Καυκάσιους ασθενείς, ενώ ένα υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε Ασιάτες ασθενείς.

Παρά το γεγονός ότι με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία διπλή θεωρείται σήμερα ως το πρότυπο φροντίδας για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου NSCLC, ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών εμφανίζουν διαφορετικά επίπεδα αντίστασης, που δείχνει μια αξιόλογη ατομική μεταβλητότητα της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και την πρόγνωση. Η ετερογένεια δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί πλήρως από που χρησιμοποιούνται σήμερα προγνωστικών παραμέτρων σε κλινικό περιβάλλον, όπως το στάδιο TNM, την κατάσταση απόδοσης, και την απώλεια βάρους. Έτσι, τον εντοπισμό νέων βιοδεικτών για την καλύτερη προβλεπτική και προγνωστική εκτίμηση χρειάζεται επειγόντως. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου θεωρούνται πλέον ως δυνάμει υποψήφιες βιοδείκτες για την πρόγνωση του καρκίνου λόγω της τροποποίησης τους από τις λειτουργίες των κρίσιμων γονιδίων που εμπλέκονται στην φαινοτυπική ευαισθησία των ναρκωτικών.

Μηχανισμοί μεσολάβηση πλατίνα κυτταροτοξικότητα περιλαμβάνουν το σχηματισμό ογκωδών προϊόντων προσθήκης DNA με αποτέλεσμα τόσο μεταξύ – και ενδο- σκέλος διασυνδέσεις που μπλοκάρουν την αντιγραφή του DNA και να οδηγήσει σε θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Τα προϊόντα προσθήκης λευκόχρυσου-DNA αναγνωρίζεται και απομακρύνεται από την οδό επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων εκτομή (NER), το οποίο διαμορφώνει με βάση την πλατίνα χημειοθεραπευτικών αποτελεσματικότητα αφαιρώντας πλατίνα παραχθέντων βλάβη του DNA [23], [24]. Η πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA XPD έχει χαρακτηριστεί ως κρίσιμο μοριακό στην απομάκρυνση της βλάβης του DNA από NER μέσω ασκώντας δύο κύριες λειτουργίες (i) σταθεροποίηση του παράγοντα μεταγραφής συγκρότημα TFIIH? και (ii) 5 ‘→ 3’ λειτουργία ελικάσης. Πειραματική απόδειξη έδειξε ότι XPD υπερέκφραση οδηγεί σε διλειτουργικό αντοχή φαρμάκου αλκυλιωτικό παράγοντα και επιτάχυνε την αφαίρεση του διασταυρώσεις μεταξύ των κλάδων [25]. Αρκετές κοινές και πιθανώς λειτουργική SNPs έχουν βρεθεί σε αλληλουχία που κωδικοποιεί XPD, εκ των οποίων rs13181 και SNPs rs1799793 [Asp312Asn (G & gt? Α) και Lys751Gln (Α & gt? C), αντίστοιχα] συνδέονται με υποβέλτιστη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA [15], [16 ]. Ως εκ τούτου, είναι κατανοητό ότι τα δύο λειτουργικά SNPs του

XPD

θα μπορούσε να αποκαλύψει ευαισθησία της πλατίνας ως έμφυτη γνώρισμα, και να έχουν προγνωστική τιμές μεταξύ NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παράγοντες πλατίνας. Ένας αριθμός των μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει τη σχέση μεταξύ

XPD

SNPs και το κλινικό αποτέλεσμα σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις μεταξύ των μελετών διέφεραν σημαντικά και υπάρχει συναίνεση έχει επιτευχθεί ακόμη

Με τη συγκέντρωση του συνόλου δεδομένων της 24ης μελέτες για τη διερεύνηση της προβλεπτικής ρόλο του

XPD

Asp312Asn (G & gt? Α). Και Lys751Gln ( A & gt? C) στην κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC που έλαβαν θεραπεία με σχήμα πλατίνα, διαπιστώσαμε ότι κανένας από τους δύο πολυμορφισμούς σχετιζόταν με TR, PFS ή OS στο γενικό πληθυσμό, η οποία είναι συνεπής με τα ευρήματα της προηγούμενης μετα-ανάλυση από Ming Yin

et al

. [26]. Από την άλλη πλευρά, στην στρωματοποιημένη ανάλυσή μας από την εθνικότητα, ήταν εντυπωσιακό να διαπιστώσει ότι η

XPD

Lys751Gln πολυμορφισμού συσχετίστηκε με ευνοϊκή αντικειμενική ανταπόκριση σε Καυκάσιους, αλλά με δυσμενείς PFS στους Ασιάτες, το οποίο δεν έχει αναφερθεί στην προηγούμενη μετα-ανάλυση. Τα αντιφατικά αποτελέσματα μπορεί να οφείλεται σε ένα σημαντικά μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (2.383 έναντι 694 για TR? 2.001 έναντι 640 για PFS) του μας μετα-ανάλυση, η οποία βελτιώνει εντυπωσιακά τη στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει μια σημαντική συσχέτιση και στη συνέχεια να σχεδιάσετε μια πιο αξιόπιστη σύναψη. Αξίζει να σημειωθεί ότι υπήρξε μια εμφανής διαφορά μεταξύ Ασιατών και Καυκάσιων την προγνωστική αξία του

XPD

rs13181 C αλληλόμορφο, και η ύπαρξη της εθνοτικής διαφοράς επιβεβαιώθηκε από στατιστική δοκιμή (

P

& lt? 0,05) . Η διαφορά θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι το αποτέλεσμα της θεραπείας των παραγόντων πλατίνας μπορεί να επηρεάζεται από το γονίδιο-γονίδιο αλληλεπίδραση από διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπίδραση από διαφορετικό τρόπο ζωής. Επιπλέον, άλλοι παράγοντες, όπως η προκατάληψη επιλογής και διαφορετικά κριτήρια αντιστοίχισης μπορεί να διαδραματίσει έναν ρόλο.

Παρά τις προσπάθειες μας στην εκτέλεση μια ολοκληρωμένη και ακριβή ανάλυση, οι περιορισμοί των μας μετα-ανάλυση πρέπει να επισημανθεί. Πρώτον, οι διαφορές σε αρκετά χαρακτηριστικά από τα σχέδια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων θέμα επιλογής, χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο, και ο χρόνος παρακολούθησης μπορεί να έχουν προκαλέσει μεγάλη ετερογένεια στα αποτελέσματα μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες. Διαστρωματική ανάλυση από τη σημαντική host-ή παράγοντες σχετίζονται με τη θεραπεία θα ήταν χρήσιμη για τη μείωση της ετερογένειας και βελτίωση της ποιότητας της μετα-ανάλυσης. Ωστόσο, μερικές από τις μελέτες που παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη διανομή γονότυπο από υποομάδες, καθιστώντας έτσι όπως αναλύσεις αδύνατη. Δεύτερον, ένα μέρος των εκτιμήσεων που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση ήταν αδιόρθωτη, επειδή δεν είναι όλα περιλαμβάνονται μελέτες ανέφεραν αναπροσαρμοσμένες εκτιμήσεις. Ακόμα και το έκαναν, οι εκτιμήσεις δεν έχουν ρυθμιστεί από τις ενιαίες πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Τρίτον, αν και η τοξικότητα είναι μια σημαντική ανησυχία στην συνδυαστική θεραπεία με ενώσεις πλατίνας σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, η συσχέτιση μεταξύ των

XPD

SNPs και τοξικότητες πλατίνα δεν ήταν σε θέση να αξιολογηθούν, διότι λίγες μελέτες που προβλέπονται συναφή δεδομένα? ακόμα και το έκαναν, διαφορετικά προφίλ τοξικότητας χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες. Τέλος, ο ρόλος των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος δεν εξετάζεται στην παρούσα ανάλυση λόγω έλλειψης μας πρόσβαση στα αρχικά δεδομένα από τις μελέτες που περιλαμβάνονται.

Παρ ‘όλα αυτά, πολλά πλεονεκτήματα μας μετα-ανάλυση πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, σημαντικός αριθμός των ατόμων συγκεντρώθηκαν από διάφορες μελέτες αυξήθηκαν σημαντικά στατιστική ισχύ της ανάλυσης. Αυτή είναι η πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση των πολυμορφισμών XPD για βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Έχουμε συμπεριλάβει 24 μελέτες έναντι 22 μελέτες που περιλαμβάνονται σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση [27], και 12 μελέτες που περιλαμβάνονται σε μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2011 [28]. Δεύτερον, αναλύσαμε τη συσχέτιση των πολυμορφισμών XPD με PFS, το οποίο δεν απευθυνόταν σε προηγούμενες μελέτες μετα-ανάλυση [27], [28]. PFS είναι μια σημαντική παράμετρος που παρέχει οδηγίες για την χημειοθεραπεία όγκων. Έτσι, τα αποτελέσματά μας θα βοηθήσουν στην πρόβλεψη της πρόγνωσης των ασθενών NSCLS. Τρίτον, η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση αυστηρά ικανοποιημένοι κριτήρια επιλογής μας, περιορίζοντας έτσι την πιθανή προκατάληψη.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι

XPD

Lys751Gln πολυμορφισμός μπορεί να είναι χρήσιμο προγνωστικοί παράγοντες για την αξιολόγηση της αντικειμενικής ανταπόκρισης και τον κίνδυνο εξέλιξης σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα με βάση την πλατίνα ανάλογα με τις διαφορετικές εθνότητες. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω προοπτικές μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος και η μακροχρόνια παρακολούθηση απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας. Επιπλέον, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στο ρόλο του γονιδίου-γονιδίου, καθώς και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος στην τροποποίηση της αποτελεσματικότητας της χημειοθεραπείας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079864.s001

(DOC)