Αφηρημένο

Σκοπός

Παρά αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την κλινική χρησιμότητα, αρκετές μελέτες έχουν ήδη μελλοντικά randomizing μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς με την κατάσταση ERCC1. Έχουμε ως στόχο να χαρακτηρίσει την προγνωστική και προβλεπτική ισχύ των ERCC1 από συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Οι επιλέξιμες μελέτες αξιολογούνται επιβίωση ή /και την αντιμετώπιση της χημειοθεραπείας σε NSCLC ή SCLC από το καθεστώς ERCC1. μέτρα επίδραση του ενδιαφέροντος ήταν αναλογία κινδύνου (HR) για την επιβίωση ή σχετικός κίνδυνος (RR) για την απάντηση χημειοθεραπεία. Τυχαία εφέ μετα-αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε για τη λογιστικοποίηση μεταξύ μελέτη ετερογένεια, με τις εκτιμήσεις αδιόρθωτη /προσαρμοσμένο αποτέλεσμα εξετάζεται χωριστά.

Αποτελέσματα

23 επιλέξιμες μελέτες που προβλέπονται αποτελέσματα επιβίωσης σε 2.726 ασθενείς. Ουσιαστική ετερογένεια παρατηρήθηκε σε όλες τις μετα-αναλύσεις (Ι

2 πάντα & gt? 30%), εν μέρει λόγω της μεταβλητότητας σε όρια που καθορίζουν «χαμηλή» και «υψηλή» ERCC1. Μετα-ανάλυση των αδιόρθωτη εκτιμήσεις έδειξαν υψηλή ERCC1 συσχετίστηκε με σημαντικά χειρότερη συνολική επιβίωση σε πλατίνα αγωγή NSCLC (μέσος αδιόρθωτη HR = 1,61, 95% CI: 01.23 – 02.01, p = 0,014), αλλά όχι σε NSCLC χωρίς θεραπεία με χημειοθεραπεία (μέση αδιόρθωτη HR = 0,82, 95% CI: 0,51 – 1,31). Μετα-ανάλυση των προσαρμοσμένων εκτιμήσεων ήταν περιορισμένη από τη μεταβλητή επιλογή των συντελεστών προσαρμογής και η πιθανή προκατάληψη δημοσίευσης (p & lt Egger του? 0,0001). υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία ότι η υψηλή ERCC1 σχετίστηκε με μειωμένη ανταπόκριση στην πλατίνα (μέση RR = 0,80? 95% CI: 0,64 – 0,99). SCLC δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.

Συμπεράσματα

Οι τρέχουσες ενδείξεις υποδηλώνουν υψηλή ERCC1 μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την επιβίωση και την ανταπόκριση σε ασθενείς με NSCLC πλατίνα-θεραπεία, αλλά όχι σε μη-πλατίνα θεραπεία, αν και οριστικό απόδειξη μιας πρόβλεψης επιρροή λείπει. Η διεθνής συναίνεση απαιτείται επειγόντως να παρέχουν συνεπή, επικυρωμένη ERCC1 μεθοδολογία αξιολόγησης. αξιολόγηση ERCC1 για την επιλογή της θεραπείας θα πρέπει επί του παρόντος να περιορίζεται σε, και αξιολογούνται μέσα, κλινικές δοκιμές

Παράθεση:. Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, Popat S (2011) Επισκευή εκτομή Cross-Συμπλήρωση Ομάδα 1 (ERCC1) Κατάσταση και τον Καρκίνο του πνεύμονα Αποτελέσματα: Μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών και συστάσεις. PLoS ONE 6 (10): e25164. doi: 10.1371 /journal.pone.0025164

Συντάκτης: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Γαλλία

Ελήφθη: 20 του Ιούνη του 2011? Αποδεκτές: 26 του Αυγούστου 2011? Δημοσιεύθηκε: 14 Οκτωβρίου 2011

Copyright: © 2011 Hubner et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. LJB είναι χρηματοδοτείται από Cancer Research UK και του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας? SP χρηματοδοτείται από ένα βραβείο από την Ανώτατη Εκπαίδευση Συμβούλιο Χρηματοδότησης του Ηνωμένου Βασιλείου της Αγγλίας. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν επίσης NHS χρηματοδότηση στο Royal Marsden Hospital /Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο NIHR Κέντρο Βιοϊατρικών Ερευνών. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή το παρασκεύασμα στο χειρόγραφο

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως, αντιπροσωπεύοντας περίπου 1,3 εκατομμύρια θανάτους ετησίως [1]. Παρά τις προόδους στη θεραπευτική, η επιβίωση από τα δύο μεγάλα υποτύπους (μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και SCLC) παραμένουν φτωχοί, με μόνο περίπου το 5% του συνόλου των ασθενών που πέτυχαν 5 χρόνια. Πρότυπο φροντίδας για τόσο προχωρημένο NSCLC και SCLC είναι με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία, με διπλές μη πλατίνα κατώτερη [2], [3]. Στο NSCLC Τα ζεύγη λευκόχρυσου που συνδέονται με ποσοστά ανταπόκρισης της τάξης του 25-30% [4]. Ένας αριθμός των βιοδεικτών όγκου έχουν διερευνηθεί για προγνωστικούς και προγνωστική χρησιμότητα κατά την εξέταση συστηματική θεραπεία, και εξέχουσα μεταξύ αυτών είναι επισκευή εκτομή ομάδα εγκάρσια συμπληρώσεως 1 πρωτεΐνη (ERCC1).

ERCC1 είναι το περιοριστικό του ρυθμού μέλος της νουκλεοτίδιο οδού επιδιόρθωσης εκτομής (NER), ένα από τουλάχιστον 5 επικαλυπτόμενα βιοχημικές οδούς με τις οποίες τροποποιημένων αλληλουχιών DNA μπορεί να αποκατασταθεί να βασίσει-line. Κατάργηση αυτών των οδών έχει δύο σχετίζονται με την καρκινογένεση [5], και στοχευμένη ως θεραπευτικό μηχανισμό [6]. Οι λειτουργίες NER μονοπάτι για την απομάκρυνση ογκωδών βλάβες του DNA [5], συμπεριλαμβανομένων καπνού σχετίζεται προϊόντα προσθήκης που σχηματίζονται από καρκινογόνο έκθεση [7]. Μηχανισμοί της πλατίνας κυτταροτοξικότητα περιλαμβάνουν σχηματίζοντας ογκώδη προϊόντα προσθήκης DNA που οδηγούν σε τόσο μεταξύ και εντός σκέλος γενιάς cross-link, το οποίο οδηγεί σε απόπτωση, εκτός εάν επισκευαστεί.

Ο κρίσιμος ρόλος των ERCC1 σε καρκινογόνο και προσαγωγού πλατίνα απομάκρυνση από NER έχει οδήγησε σε μια σειρά από μελέτες που αναφέρουν τη σχέση μεταξύ της κατάστασης ERCC1 και την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, κυρίως σε NSCLC. ERCC1 έχει διερευνηθεί τόσο ως προγνωστικό βιοδείκτη, και για μια έξυπνη επιρροή στον καθορισμό όφελος από τη θεραπεία με πλατίνα-σκηνοθεσία, με τις εκτιμήσεις των μελετών διαφέρουν σημαντικά.

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και, όπου είναι δυνατόν, μετα-ανάλυση της μελέτης αποτελέσματα να παράγουν αποτελέσματα βασίζονται σε στοιχεία σχετικά με την προγνωστική και προβλεπτική χρησιμότητα της κατάστασης ERCC1 στον καρκίνο του πνεύμονα, και να προσδιορίσουν περαιτέρω ανάγκες της έρευνας.

Μέθοδοι

η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση έγινε σύμφωνα να Cochrane [8], ΑΠΑΡΤΙΑ [9], και PRISMA [10] Κατευθυντήριες γραμμές.

Κριτήρια επιλεξιμότητας

αγγλική γλώσσα δημοσιευμένες μελέτες ήταν επιλέξιμες εφόσον αξιολογηθούν ένωση της έκφρασης ERCC1 με την επιβίωση ή την ανταπόκριση του όγκου σε NSCLC ή SCLC ασθενείς. Οι πρωτογενείς εκβάσεις ενδιαφέροντος ήταν η συνολική επιβίωση (OS), ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) και ανταπόκριση του όγκου στη χημειοθεραπεία, όπως ορίζεται από τις συμβάλλοντας μελέτες. Για τις εκδόσεις με επικάλυψη σύνολα δεδομένων αποκλείστηκε η μικρότερη σειρά

Αναγνώριση Σπουδών

Η έρευνα για τις μελέτες πραγματοποιήθηκε εις διπλούν (SP και RAH) χρησιμοποιώντας την ηλεκτρονική βάση δεδομένων PubMed (http:. //Www .pubmed.com) μέχρι τις 10 Αυγούστου 2009. Η στρατηγική αναζήτησης χρησιμοποίησε τις λέξεις-κλειδιά «του καρκίνου του πνεύμονα», «NSCLC», ή «SCLC», και «ERCC1». Βιβλιογραφίες των επιλέξιμων μελέτες, άρθρα ανασκόπησης και άλλες σχετικές εκδόσεις, επίσης, χέρι-αναζήτηση για τον εντοπισμό πρόσθετων μελετών. Στοιχεία από άρθρα ανασκόπησης, περιλήψεις, και οι επιστολές δεν είχαν συμπεριληφθεί.

Δεδομένα εξόρυξη

χαρακτηριστικά Μελέτη εξήχθησαν από την πλήρη δημοσίευσε άρθρο και συνοψίζονται σε ένα συνεπή τρόπο για να βοηθήσει τη σύγκριση. Μεθοδολογία της ανάλυσης ERCC1 κατηγοριοποιήθηκε, συμπεριλαμβανομένου του ορίου που χρησιμοποιείται για να διχοτομήσει ERCC1 ως «υψηλή» και «χαμηλή».

Για την πλατίνα ή μη λευκόχρυσο με βάση τις ομάδες θεραπείας χημειοθεραπεία σε κάθε μελέτη, η αναλογία κινδύνου (log ( ΥΕ)) εκτίμηση και την διακύμανση της εξήχθησαν (δείκτης καταγραφής του κινδύνου επιβίωσης σε ERCC1 ομάδα υψηλού έναντι ERCC1 χαμηλή ομάδα). Όταν δεν αναφέρονται άμεσα το αρχείο καταγραφής (HR) και η διακύμανση της εκτιμήθηκαν [11], [12], από άλλα δεδομένα, όπως στατιστικά στοιχεία log rank test και ρ αξίες, και τον αριθμό των ασθενών και εκδηλώσεις σε κάθε ομάδα, χρησιμοποιώντας τις μεθόδους της Parmar et al [13], [14]. Ανάλογα με την περίπτωση οι εκτιμήσεις επίδραση δεν είχαν αποκτηθούν χρησιμοποιώντας τις παραπάνω μεθόδους, είτε μέσω της άμεσης επαφής με το αντίστοιχο συγγραφείς, η μελέτη αποκλείστηκε από τη μετα-ανάλυση. Και οι δύο αδιόρθωτη και αναπροσαρμοσμένες εκτιμήσεις HR ζητήθηκαν για κάθε μελέτη, και η επιλογή των συντελεστών προσαρμογής που καταγράφονται.

Επιπλέον, επιδιώξαμε να εξαγάγετε το αρχείο καταγραφής του σχετικού κινδύνου (log (RR)) εκτίμηση και την διακύμανση του υποδεικνύει το αρχείο καταγραφής της αναλογίας του κινδύνου της ανταπόκρισης του όγκου (απόκριση έναντι μη-απόκριση) προς βάση την πλατίνα συστηματική θεραπεία στο ERCC1 «υψηλή» ομάδα έναντι ERCC1 «χαμηλή» ομάδα.

Στατιστική Ανάλυση

άμεση απόδειξη των ERCC1 ως προγνωστικό βιοδείκτη για την πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση, καθορίζεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ με βάση την πλατίνα έναντι μη-με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και την κατάσταση ERCC1 μέσα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, συνοψίζεται όπου αυτά είναι διαθέσιμα. Έμμεση απόδειξη της προγνωστικής επιρροή ελήφθη με αντιπαραβολή αποδείξεις για την προγνωστική επίδραση του ERCC1 σε ομάδες που υπέστησαν αγωγή με βάση την πλατίνα και ομάδες που έλαβαν μη-με βάση την πλατίνα διατίθεται ξεχωριστά από μελέτες, και για τη σχέση μεταξύ ERCC1 και ακτινολογικών απόκριση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν αναμενόμενο, ως εκ τούτου, εξάγεται καταγραφής μελέτη (HR) ή να συνδεθείτε (RR) εκτιμήσεις και τις διακυμάνσεις τους, συγκεντρώθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο αποτελέσματα μετα-ανάλυση που αντιπροσωπεύει τέτοια ετερογένεια? υπολογίζει το μέσο όρο ( «περίληψη») ΥΕ σε όλες τις μελέτες και το διάστημα εμπιστοσύνης του (CI)? και παρέχει ένα διάστημα πρόβλεψης για την πραγματική αναλογία κινδύνου σε ένα άτομο μελέτη ρύθμιση [15], [16].

Ο αντίκτυπος των μεταξύ μελετών ετερογένεια στην μετα-αναλύσεις μας εκτιμήθηκε από το

I

2

στατιστική [17].

2

περιγράφει την αναλογία της συνολικής διακύμανσης στις εκτιμήσεις μετα-ανάλυση, λόγω μεταξύ μελέτη ετερογένεια, και μετριέται από 0-100% με την αύξηση του I

2 τιμές που υποδεικνύει ένα μεγαλύτερο αντίκτυπο της μεταξύ μελετών ετερογένεια στη μετα-ανάλυση.

Για μετα-αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων 10 ή περισσότερες μελέτες θα αξιολογείται η δυνατότητα των μικρών αποτελέσματα της μελέτης (η οποία υποδεικνύει πιθανή προκατάληψη δημοσίευση) εκτελώντας δοκιμή Egger, με μια σημαντικότητα 10% επίπεδο λόγω της χαμηλής ισχύος της δοκιμής αυτής [18].

Όλες οι στατιστικές υπολογισμοί έγιναν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 10 (Stata Corporation, College Station, TX) και η ενότητες METAN [19], και METABIAS [20]

Αποτελέσματα

επιλέξιμες μελέτες

Εντοπίσαμε 25 επιλέξιμες μελέτες [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39 ], [40], [41], [42], [43], [44], [45], η οποία παρείχε στοιχεία έκβαση στρωματοποιημένη ανά καθεστώς ERCC1 (Σχήμα 1). Ένα από αυτά [25] αποκλείστηκε από το σύνολο δεδομένων επικαλύπτονται με ένα μεγαλύτερο αναφερθεί στο παρελθόν σειρά [33], ενώ σε άλλες [45] σχετικές εκτιμήσεις αποτέλεσμα δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί, αφήνοντας 23 μελέτες από 11 χώρες.

Η

Σε τέσσερις μελέτες [28], [32], [36], [38] τα δεδομένα έκβαση παρουσιάστηκαν ξεχωριστά για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές, και αυτές οι ομάδες αντιμετωπίστηκαν ως ξεχωριστά σύνολα δεδομένων (Πίνακας 1). Συγκεκριμένα, Rosell et al. [38] στρωματοποιημένη ασθενείς σε ομάδες που έλαβαν τρία διαφορετικά καθεστώτα χημειοθεραπεία, ένα από τα οποία επικαλύπτονται με μια μεγαλύτερη ομάδα [39] και ως εκ τούτου αποκλείεται? Olaussen et al. [36] αναφέρονται χωριστά σε ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε χημειοθεραπεία ή παρατήρηση μετά από εκτομή? Okuda et al. [28] παρουσιάζονται χωριστά στοιχεία αποτέλεσμα από μη τυχαιοποιημένες ομάδες που υποβλήθηκαν σε είτε περι-εγχειρητική χημειοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση και μόνο? και Fujii et al. [32] αναλύονται χωριστά αποτελέσματα για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ή εισαγωγική χημειοραδιοθεραπεία, αλλά datapoints δεν ήταν εκχυλίσιμες για την ομάδα χημειοραδιοθεραπεία και ως εκ τούτου αποκλείεται αυτό το σύνολο δεδομένων. Δύο μελέτες [23], [27] οι ασθενείς αναφέρουν με SCLC που παρουσιάζονται χωριστά στοιχεία αποτέλεσμα από το στάδιο (περιορισμένη ή εκτεταμένη), και αυτά τα σύνολα δεδομένων αυτά αντιμετωπίζονται χωριστά (Πίνακας 1).

Η

Χαρακτηριστικά Μελέτη

τα χαρακτηριστικά των 23 επιλέξιμες μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 1. Όλες οι μελέτες αξιολογούνται έκφραση ERCC1 αναδρομικά. Έξι μελέτες [31], [32], [35], [36], [38], [39] αξιολογούνται ERCC1 σε όγκους από μη επιλεγμένους ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές, ενώ στο υπόλοιπο ασθενείς δεν είχαν συγκεντρωθεί σε μια δίκη. Το μεσαίο ποσοστό των αρρένων ασθενών ήταν 76%, ενώ η διάμεση τιμή των μέσων μελέτης ηλικία ήταν 61 έτη. Τρεις μελέτες [28], [31], [42] δεν αναφέρει μέση ηλικία.

OS έχει αναφερθεί σε όλες τις μελέτες, ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση σε εννέα μελέτες [21], [22], [24] , [26], [30], [32], [33], [34], [38] (που ταξινομούνται ως επιβίωση χωρίς εξέλιξη [21], [22], [26], [33], απαλλαγμένη από την ασθένεια επιβίωσης [24], [32], [34], ο χρόνος έως την εξέλιξη του όγκου [38], ή ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση [30]), καθώς και ποσοστό ανταπόκρισης σε 12 μελέτες [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [27], [31], [32], [33], [39], [40], [41], [42]. Κριτήρια που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου ήταν είτε κριτήρια απόκρισης Αξιολόγησης Στερεών Όγκων (RECIST) [22], [33], [40], [41], του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) [21], [23], [26] , [39], [42], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [32], ή αόριστο [27], [31]. Τα μεγέθη των δειγμάτων των συνόλων δεδομένων αξιολογούνται για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκαν 15 – 389 (διάμεσος 54? Πίνακας 1)., Με στοιχεία από ένα σύνολο 2.726 ασθενών που διατίθενται για τη συγκέντρωση

Από τις 20 μελέτες που αναφέρθηκαν στο NSCLC, έντεκα [22], [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43], [44] περιελάμβανε ασθενείς με ανεγχείρητο /προχωρημένο /υποτροπή της νόσου (στάδια ΙΙΒ-IV), οι οποίοι έλαβαν είτε πλατίνα χημειοθεραπεία που περιέχει [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43 ], που περιέχουν λευκόχρυσο χημειοραδιοθεραπεία [25], [44], ή μη-πλατίνα χημειοθεραπεία που περιέχει [38]. Ενώ στις υπόλοιπες εννέα μελέτες [21], [24], [28], [29], [30], [32], [34], [36], [37] οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία που υποβάλλονται σε ριζικά εκτομή μόνος [24 ], [28], [29], [30], [34], [36], [37], ή εκτομή σε συνδυασμό είτε με εισαγωγική ή επικουρική σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση [28], [32], [36] ή χημειοραδιοθεραπεία [21], [32].

τα σχήματα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται σε κάθε μελέτη αναλυτικά στον πίνακα 1. Δεκαπέντε μελέτες χρησιμοποιούνται θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν λευκόχρυσο, με οκτώ χρησιμοποιώντας μόνο σισπλατίνη [25], [32], [35 ], [36], [38], [39], [42], [44], ένας μόνο καρβοπλατίνη [43], και είτε σε έξι [21], [26], [28], [31], [ ,,,0],33], [41].

κατάσταση ERCC1 εκχώρηση

αξιολόγηση ERCC1 εκτελέστηκε με ανοσοϊστοχημεία (IHC) σε 15 μελέτες [21], [23], [25], [26], [28], [29], [32], [33], [34], [36], [40], [41], [42], [43], [44], και σε πραγματικό χρόνο ποσοτική πολυμεράσης αλυσιδωτή αντίδραση (RTqPCR) στα υπόλοιπα οκτώ [24], [27], [30], [31], [32], [37], [38], [39]. Τα δείγματα που αξιολογήθηκαν ήταν χειρουργικά δείγματα εκτομής σε οκτώ μελέτες [24], [28], [29], [30], [33], [34], [36], [37], βιοψίες του πρωτογενούς όγκου, που εμπλέκονται λεμφαδένες, ή μεταστάσεις σε 14 μελέτες [21], [23], [26], [27], [31], [32], [35], [38], [39], [40], [41], [ ,,,0],42], [43], [44], ή και τα δύο εκτομή και δείγματα βιοψίας [25]. κατάσταση ERCC1 αξιολογήθηκε τυφλωθεί σε δεδομένα έκβασης στην πλειοψηφία (17/23) των μελετών [21], [22], [23], [26], [27], [29], [32], [33], [35], [36], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], ενώ στα υπόλοιπα έξι [24], [28], [ ,,,0],30], [31], [34], [37] εκτυφλωτικό πληροφορίες δεν παρασχέθηκαν.

στις 15 μελέτες που αξιολογούν την έκφραση ERCC1 με IHC, δέκα [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [], [32], [40], [41], [42], [43,44] αξιολογηθεί δειγμάτων βιοψίας, τρεις μελέτες [28], [33], [36] χρησιμοποιείται ιστός από δείγματα εκτομής, και τα υπόλοιπα δύο [29], [34] χρησιμοποιείται μια μικροσυστοιχία ιστού. Όλα χρησιμοποιείται το ίδιο μονοκλωνικό αντίσωμα (8F1), αλλά σημειώνονται ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των κατωτάτων ορίων που χρησιμοποιούνται για την dichotomise κατάσταση ERCC1. Ενώ η πλειοψηφία (10/15) των μελετών αξιολογήθηκαν τόσο χρώση έκταση και η ένταση, κατώφλια ποικίλη? μια μελέτη χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό του αναλυτή εικόνα για να αξιολογήσει τα δείγματα [34]? τρεις μελέτες που προέρχεται ένα σύνθετο (H) βαθμολογία από τον πολλαπλασιασμό βαθμό βαθμολογίας κυττάρων-βαφή (0-3? 0 = κανένα, 1 = 1-9%, 2 = 10-49%, 3≥50%) με αποτέλεσμα την ένταση (0- 3? 0 = κανένα, 1 = ασθενής, 2 = μέτρια, 3 = ισχυρή) με Η-βαθμολογία πάνω από διάμεση [41], [44] ή ≥2 [23] έχει οριστεί ERCC1 υψηλό? επιπλέον τέσσερις μελέτες χρησιμοποίησαν σκοράρει η ίδια ένταση, αλλά σε διαφορετικό βαθμό σκορ (0-1? 0 = κανένα, 0.1 = 1-9%, 0,5 = 10-49%, 1≥50%) με Η-βαθμολογία & gt? 1 [ ,,,0],21], [28], [36] ή & gt? 0 [43] έχει οριστεί ERCC1 υψηλό? μια μελέτη [29] βαθμολογούνται ένταση όπως παραπάνω, πολλαπλασιαζόμενο αυτό από το ποσοστό των κυττάρων βάφονται και να χρησιμοποιηθεί το διάμεσο H-βαθμολογία (10, εύρος 0-240)? ενώ το υπόλοιπο μελέτη [22] υπολογίζεται ένα H-σκορ 0-3 (0 = καμία χρώση, 1 = λιποθυμούν στο & lt? 10% των κυττάρων, 2 = ασθενές /μέτρια σε & gt? 10% των κυττάρων, 3 = ισχυρή & gt? 10% των κυττάρων) με ≥2 οριστεί ERCC1 υψηλή. Στις υπόλοιπες πέντε μελέτες, το ποσοστό των κυττάρων που χρωματίζονται εξετάστηκε μόνο, με τα δείγματα & gt? 10% [26], [40], [42], & gt? 25% [33], ή πάνω από διάμεση ποσοστό [32] που ορίζεται ERCC1 υψηλής .

στις οκτώ μελέτες RTqPCR με βάση έξι [24], [27], [31], [35], [38], [39] που χρησιμοποιούνται δείγματα σταθερής όγκου, ενώ δύο [30], [37 ] χρησιμοποιείται κατεψυγμένο υλικό. Σε όλες εκτός από μία μελέτη χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος deltaCt mRNA, συγκρίνοντας γονίδιο ενδιαφέροντος σε μια εσωτερική αναφορά (APPBP2 [31], β-ακτίνης [24], [27], [35], [38], [39], ή 18S ριβοσωμικό [37]). Στο υπόλοιπο μελέτη Rosell et al. [30] κανονικοποιημένη σε αμφότερες τις ριβοσωματικές 18S και ένα εμπορικά διαθέσιμο δείγμα βαθμονομητή. Και πάλι, μεταβάλλοντας τα κατώτατα όρια χρησιμοποιήθηκαν για να διχοτομήσει ERCC1. Αμερόληπτη κατώτατα όρια που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνονται διάμεσος [24], [27], [30], [31], [35], [39] (όριο (Τ) εύρος τιμών 1,4 – 9,0), ή κατά προσέγγιση μεσαίο [37] (Τ- τιμή 50) έκφραση του mRNA, ενώ σε μία μελέτη η μέγιστη χ

2 μέθοδος για τον προσδιορισμό της βέλτιστης cut-off ενδεχόμενη αξία στο

υστέρων

αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε [38].

Η παρατηρούμενη διάμεση αναλογία NSCLCs με έκφραση υψηλού ERCC1 ήταν 46% (εύρος 17-65%), και 50% (εύρος 41-56%) αντίστοιχα σε μελέτες με IHC και RTqPCR. Σε SCLC, οι δύο μελέτες που χρησιμοποιούν IHC ανέφεραν 17% [23] και 28% [40] υψηλή έκφραση, και 51% στη μελέτη, χρησιμοποιώντας RTqPCR [27].

στοιχεία επιβίωσης που προέρχονται από μελέτες

Από τις 23 μελέτες που παρέχουν δεδομένα για την μετα-ανάλυση, υπήρχαν 16 μελέτες σε σχέση OS σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν χημειοθεραπεία που περιέχει λευκόχρυσο? μία μελέτη όσον αφορά ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή μη περιέχουν λευκόχρυσο? επτά μελέτες σε σχέση ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση NSCLC και μόνο, και πέντε μελέτες για SCLC ασθενείς (Πίνακας 2). Αν και οι περισσότερες μελέτες (n = 23) που παρέχονται αδιόρθωτη αποτελέσματα [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [30], [31] , [32], [33], [34], [35], [37], [38], [39], [40], [41], [44], λιγότερες μελέτες (n = 17) που παρέχονται προσαρμοσμένη αποτελέσματα [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [33], [36], [37], [ ,,,0],39], [41], [42], [43]. Έντεκα σύνολα δεδομένων ήταν διαθέσιμα για τη συγκέντρωση EFS, όλα με αδιόρθωτη [21], [22], [24], [26], [30], [32], [33], [34], [38], και πέντε με προσαρμοσμένη [21], [22], [24], [26], [33] datapoints (Πίνακας 2). Νοούνται τα δεδομένα παρακολούθησης του χρόνου παρουσιάστηκαν από τους περισσότερους ερευνητές, με διάμεση τιμή 15 μηνών για μη εκτομή NSCLC (εύρος 11-24), και 48 μήνες για εκτομή NSCLC (εύρος 30 έως 106). Στις τρεις μελέτες για τη διερεύνηση SCLC, μέση παρακολούθηση ήταν λαθραία [27], 12 μήνες [23], και 100 μήνες [40]

Η

Άμεσες αποδείξεις για την προγνωστική επίδραση του ERCC1

Μόνο μία μελέτη [36], που βασίζεται σε ένα υποσύνολο 761 του 1867 ασθενών δοκιμής, υπό την προϋπόθεση άμεσες αποδείξεις για ERCC1 ως προγνωστική βιοδείκτη με τη μορφή μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ των τυχαιοποιημένων θεραπεία και την κατάσταση ERCC1 η οποία ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,009), με ανοσοενισχυτικό σισπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την παράταση της επιβίωσης σε σύγκριση με την παρατήρηση σε ασθενείς με ERCC1-αρνητικούς όγκους (προσαρμοσμένη HR = 0,65? 95% CI: 0,50 – 0,86), αλλά όχι σε ασθενείς με ERCC1-θετικούς όγκους (προσαρμοσμένη HR = 1,14? 95% CI : 0,84 – 1,55)

Έμμεση απόδειξη για την προγνωστική επίδραση του ERCC1

i) Σχέση μεταξύ της κατάστασης ERCC1 και την επιβίωση σε NSCLC χωρίς συστηματική θεραπεία

Επτά σύνολα δεδομένων [24].. [28], [29], [30], [34], [36], [37] την αξιολόγηση 896 ασθενείς, με υψηλή έκφραση ERCC1 παρατηρήθηκε στο 48% των όγκων, ήταν διαθέσιμα για τις εκτιμήσεις συγκέντρωση της επιβίωσης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική μόνος χωρίς συστηματική θεραπεία. Ούτε η μετα-ανάλυση των αδιόρθωτη ούτε μετα-ανάλυση των προσαρμοσμένων εκτιμήσεων στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το καθεστώς ERCC1 έχει προγνωστική αξία είτε για λειτουργικό σύστημα ή EFS σε αυτούς τους ασθενείς (Πίνακας 3 και Σχήμα 2).

Η

ii) Σχέση μεταξύ της κατάστασης ERCC1 και την επιβίωση σε NSCLC με βάση την πλατίνα συστηματική θεραπεία.

εκτιμήσεις OS HR λαμβάνονται από 1.391 ασθενείς με NSCLC που έλαβαν πλατίνα ήταν διαθέσιμα για μετα-ανάλυση, 640 (46%) από τους οποίους είχαν όγκους με υψηλή έκφραση ERCC1. Μετα-ανάλυση των μη προσαρμοσμένων εκτιμήσεις ανέφεραν σημαντικά φτωχότερη OS σε ασθενείς με υψηλή έκφραση ERCC1 (μέσος HR = 1,61, 95% CI: 01.23 – 02.10). Το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε κατά την ομαδοποίηση προσαρμοστεί εκτιμήσεις (μέσος HR = 1,57, 95% CI: 1,24 – 1,99), και παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία τόσο στην επικουρική και προηγμένες ρυθμίσεις της νόσου (Σχήμα 3). Ωστόσο, οι μεγάλες ετερογένεια παρατηρήθηκε σε τόσο αδιόρθωτη και ρυθμίστηκε αναλύσεις (Ι

2 = 52% και I

2 = 83%, αντίστοιχα), με αποτέλεσμα ευρεία διαστήματα πρόβλεψη για το προγνωστικό επίδραση σε ένα άτομο κλινικό περιβάλλον, και ενώ δεν υπήρχε καμία απόδειξη των μικρών αποτελέσματα μελέτης με τη χρήση μη προσαρμοσμένες εκτιμήσεις (δοκιμή Egger είναι: p = 0.72), υπήρχε σαφής απόδειξη αυτών χρησιμοποιώντας προσαρμοστεί εκτιμήσεις (δοκιμή Egger είναι: p & lt? 0,0001). Μετα-ανάλυση για το EFS έδειξε μια σχέση με την κατάσταση ERCC1 χρησιμοποιώντας προσαρμοστεί εκτιμήσεις (μέσος HR = 1,46, 95% CI: 1,09 – 1,95, I

2 = 32%), αλλά όχι με αδιόρθωτη (πίνακας 3), και τη διερεύνηση μικρά αποτελέσματα της μελέτης δεν ήταν δυνατή λόγω του μικρού αριθμού των μελετών.

η

iii) σχέση μεταξύ της κατάστασης ERCC1 και την επιβίωση σε SCLC.

Πέντε μελέτες ήταν διαθέσιμες σε σχέση SCLC ασθενείς που λαμβάνουν πλατίνα με έδρα τη χημειοθεραπεία (Πίνακας 2), συμβάλλοντας δεδομένα για 292 ασθενείς, από τους οποίους 92 (32%) είχαν όγκους που εκφράζουν υψηλά ERCC1. Μετα-ανάλυση ούτε αδιόρθωτη ούτε ρυθμίζεται εκτιμήσεις έδειξαν ότι η συσχέτιση μεταξύ του λειτουργικού συστήματος και υψηλή έκφραση ERCC1 (Πίνακας 3). Σε μια διερευνητική στρωματοποίηση ανάλυση από το στάδιο της νόσου, υπήρχαν ενδείξεις συσχέτισης υψηλή έκφραση ERCC1 και η κακή OS σε ασθενείς με περιορισμένη στάδιο, αν και αυτό βασίστηκε σε μόνο 2 μελέτες.

iv) Σχέση μεταξύ της κατάστασης ERCC1 και όγκου ανταπόκριση.

H ανταπόκριση του όγκου στρωματοποιημένη κατά την έκφραση ERCC1 αναφέρθηκε από δέκα [21], [22], [26], [31], [32], [33], [39], [41], [42] NSCLC σύνολα δεδομένων που περιλαμβάνει 656 ασθενείς, 328 (50%) από τους οποίους είχαν υψηλή έκφραση. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πλατίνα χημειοθεραπεία που περιέχει. υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία ότι η υψηλή ERCC1 σχετίστηκε με μειωμένη ανταπόκριση στην πλατίνα (μέση RR = 0,80? 95% CI: 0,64 – 0,99, Σχήμα 4) με μέτρια ετερογένεια (Ι

2 = 25,3%) και δεν υπάρχουν στοιχεία μικρή μελέτη επιδράσεις (δοκιμή Egger είναι: p = 0.36). Μετα-ανάλυση τριών μελετών σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (292 ασθενείς), επίσης προσκόμισε αποδεικτικά στοιχεία για μια τάση προς αύξηση της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία που περιέχουν λευκόχρυσο σε υψηλή όγκους ERCC1 έκφραση (μέσος RR = 1,14? 95% CI: 0,99 – 1,31, p = 0,08? I

2 = 0%), αν και αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

η

Συζήτηση

σωματικά μοριακό φαινότυπο έχει εδραιωθεί καλά ως καθοριστικό παράγοντα στην NSCLC όσον αφορά τόσο έκβαση και την αποτελεσματικότητα της συστηματικής θεραπείας [46], [47], [48]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα σωματικά επίπεδο έκφρασης ERCC1 είναι και προγνωστική στον καρκίνο του πνεύμονα, και προβλεπτική της έκβασης με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Μάλιστα, μελέτες έχουν ήδη αναφερθεί τυχαιότητας ασθενών εξαρτάται από την σωματική κατάσταση ERCC1 [49], [50], με άλλα ενεργά προκύπτουν. Ωστόσο, η ανάλυση μας έχει δείξει ότι πολλές από τις δημοσιευμένες σειρές αξιολόγηση της χρησιμότητας ERCC1 ήταν μικρό σε μέγεθος, ανέφερε αντικρουόμενα αποτελέσματα, και χρησιμοποιούνται ευρέως διαφορετικές μεθοδολογία έκφρασης και, ιδίως, τα οριακά επίπεδα.

Μόνο μία μελέτη [ ,,,0],36] αξιολογούνται άμεσα την προγνωστική χρησιμότητα της κατάστασης ERCC1 για την πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση το NSCLC, και αυτό ήταν αναδρομική στο σχεδιασμό και σε μια υποομάδα ασθενών που προσλαμβάνονται σε μια κλινική δοκιμή. Μια σχέση μεταξύ ERCC1 και την επιβίωση σε ασθενείς πλατίνα αγωγή αλλά όχι σε ασθενείς που δεν έλαβαν πλατίνα παρέχει έμμεση απόδειξη ότι ERCC1 είναι προγνωστική, αν και η ευρωστία του συμπεράσματος αυτού είναι σε κίνδυνο, λόγω της μη-τυχαιοποιημένες φύση των ομάδων θεραπείας. Με βάση τα δεδομένα από ασθενείς με NSCLC χωρίς θεραπεία με συστηματική θεραπεία, οι αναλύσεις μας δεν υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η έκφραση ERCC1 είναι προγνωστική σε NSCLC. Ωστόσο, δειλά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι, κατά μέσο όρο, υψηλή έκφραση ERCC1 προσδιορίζει φτωχότερη επιβίωση σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, προέβλεπε την έμμεση απόδειξη μιας πρόβλεψης επιρροή, αν και αυτό μπορεί να είναι απλώς ένα προγνωστικό αποτέλεσμα σε αυτή την ομάδα ασθενών. Η χαμηλότερη πιθανότητα ανταπόκρισης στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση την υψηλή ERCC1 εκφράζοντας όγκους παρατηρείται περαιτέρω υποστηρίζει την ιδέα ότι ERCC1 θα μπορούσε να είναι προγνωστική της έλλειψης όφελος πλατίνα.

Η μελέτη μας έχει εντοπίσει αρκετές μεθοδολογικές αδυναμίες που πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, παρατηρείται αξιοσημείωτη μεταβολή στο cut-offs στην έκφραση ERCC1, οι οποίες αντιπροσωπεύουν εν μέρει για την ετερογένεια που παρατηρείται. Δεύτερον, έχει σημειωθεί σημαντική συζήτηση ως προς το κατά πόσον ο κλώνος 8F1 αντίσωμα δεσμεύεται ειδικά ERCC1 μόνα ή άλλα επιτόπια μη ERCC1 [51], [52]. Τρίτον, δεν είναι σαφές εάν η ανάλυση της έκφρασης ERCC1 με IHC και RTqPCR διαστρωμάτωση των ασθενών σε παρόμοιες ομάδες [34], και στην απουσία ενός αποδεδειγμένη συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο μεθόδων συνιστούμε τη χρήση των IHC, δεδομένου ότι είναι πιο εύκολα διαθέσιμα και πιο εύκολα τυποποιημένο στα εργαστήρια. Για ERCC1 να είναι ένα χρήσιμο προγνωστικό βιοδείκτη στην κλινική πράξη, ένα ενιαίο σαφώς καθορισμένο πρωτόκολλο πρέπει να αναπτυχθεί και να επικυρώνεται για να επιτρέπουν τη σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ των μελετών. Ικανοποιητικό μέγεθος δείγματος ήταν επίσης ένα συχνό πρόβλημα στις μελέτες που περιλαμβάνονται στις αναλύσεις μας, με μόνο οκτώ από τις 23 μελέτες που ανέφεραν τα αποτελέσματα από πάνω από 100 ασθενείς. Ενώ συγκέντρωση δεδομένων μπορεί εν μέρει ελλείψεις διεύθυνση σε επιμέρους μεγέθη του δείγματος της μελέτης, μικρότερες μελέτες είναι πιο πιθανό να δημιουργήσει ετερογένεια, όπως παρατηρήσαμε. Αρκετές ανεξάρτητες μελέτες, κάθε μία τάξη μεγέθους μεγαλύτερη από ό, τι οι περισσότερες δημοσιευμένες σειρές, υποχρεούνται να επιτρέπει την ακριβή εκτίμηση των πραγματικών συσχετίσεων μεταξύ της έκφρασης ERCC1 και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ιδίως σε SCLC.

Πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνουν η ανάλυση των δύο τελικών σημείων επιβίωσης και απόκρισης χημειοθεραπεία, η χωριστή μετα-ανάλυση των μελετών στις οποίες οι ασθενείς έκαναν ή δεν έλαβαν χημειοθεραπεία που επιτρέπουν την αξιολόγηση των δύο προγνωστικά και έμμεσων προγνωστική επιρροές, ο υπολογισμός των διαστημάτων πρόβλεψης για την εκτίμηση του εύρους των πιθανών επιπτώσεων σε οποιαδήποτε μία ατομική μελέτη και εκτεταμένη σύγκριση των μεθοδολογιών μελέτης. Σε αντίθεση, ένα παρόμοιο πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση [53] δεν έκανε καμία αξιολόγηση της επίδρασης της κατάστασης ERCC1 σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία ή SCLC ασθενείς, δεν ευθύνονται για τη ρύθμιση και δεν έκανε καμία αξιολόγηση μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ συμβάλλοντας μελέτες, απέτυχαν να χρησιμοποιήσουν το δημοσιευμένο ΥΕ και ΠΙ για μία μελέτη, η οποία διακυβεύεται η αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευση, χρησιμοποιείται σταθερό αποτέλεσμα μετα-αναλύσεις που παρά τις σημαντικές μεταξύ μελέτη ετερογένεια, και περιελάμβανε πιθανώς επικαλυπτόμενα σύνολα δεδομένων. Στη μελέτη μας δεν αξιολογεί την ποιότητα των πρωτογενών μελετών, ωστόσο, τα εργαλεία αξιολόγησης της ποιότητας για την εξέταση προγνωστικά και προγνωστικά μελέτες βιοδεικτών δεν υπάρχουν σήμερα, και μόλις τώρα αρχίζουν να συζητηθούν για σπουδές πρόγνωση σε γενικές γραμμές [54].

Μεγάλες ετερογένεια, μεθοδολογικά προβλήματα, και το δυναμικό για μεροληψία δημοσίευσης αποκαλύφθηκε από τις αναλύσεις μας δείχνουν ότι παρόλο που ERCC1 δείχνει σημαντική υπόσχεση ως προγνωστικό βιοδείκτη σε ασθενείς με NSCLC πλατίνα-θεραπεία, δεν είναι έτοιμο για «στο prime time». Η διεθνής συναίνεση απαιτείται επειγόντως να αναθέσει ομοιογενή μεθοδολογία αξιολόγησης ERCC1, όπως είναι προοπτικές μελέτες επαρκώς κινούνται για την ανίχνευση μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ χημειοθεραπεία πλατίνα και έκφραση ERCC1, και εν τω μεταξύ, η έναρξη των μεγάλων, προγραμματισμένη προοπτική ατομικά στοιχεία του ασθενούς μετα-αναλύσεις. Μέχρι τότε, η έκφραση ERCC1 δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται συνήθως στην κλινική λήψη αποφάσεων.