Αφηρημένο

Στόχοι

πεμετρεξίδη είναι μια θυμιδυλική συνθάση (TS) αναστολέα και είναι αποτελεσματική σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). 3′-δεσοξυ-3 ‘- [18F] φθοροθυμιδίνη (

18F-FLT), ένας δείκτης του πολλαπλασιασμού, θα μπορούσε δυνητικά να προσδιορίσει όγκου ειδικό TS-αναστολής. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της πεμετρεξίδης που προκαλείται από TS-αναστολή σε

πρόσληψη 18F-FLT 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε NSCLC ασθενείς με μεταστατικό.

Μέθοδοι

Δεκατέσσερις NSCLC ασθενείς υποβλήθηκαν σε δυναμική

18F-FLT τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σαρώσεις κατά την έναρξη και 4 ώρες μετά την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης. Όγκοι ενδιαφέροντος ορίστηκαν με 41%, 50% και 70% όριο της μέγιστης pixel. Διεξήχθησαν κινητική ανάλυση και απλοποιημένα μέτρα. Σε ένα, δύο, τέσσερις και έξι ώρες μετά πεμετρεξίδη, δεοξυουριδίνη πλάσματος μετρήθηκε ως δείκτης της συστημικής TS-αναστολής. ανταπόκρισης του όγκου μετριέται με κριτήρια αξιολόγησης απάντηση σε συμπαγείς όγκους (RECIST), ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν αποφασισμένοι.

Αποτελέσματα

Έντεκα ασθενείς είχαν αξιολογήσιμες

18F -FLT PET σαρώνει κατά την έναρξη και 4 ώρες μετά την πεμετρεξίδη. Δύο ασθενείς είχαν αυξηθεί

πρόσληψη 18F-FLT 35% και 31% μετά την πεμετρεξίδη, ενώ δύο άλλοι ασθενείς είχαν μειωμένη πρόσληψη του 31%. Στις υπόλοιπες επτά ασθενείς

πρόσληψη 18F-FLT δεν άλλαξε πέρα ​​ελέγχου-επανελέγχου των συνόρων. Σε όλους τους ασθενείς δεοξυουριδίνη επίπεδα έθεσε μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης, εμπλέκοντας πεμετρεξίδη που προκαλείται από TS-αναστολή.

πρόσληψη 18F-FLT στο μυελό των οστών αυξήθηκε σημαντικά 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Έξι εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας 5 ασθενείς είχαν μερική απόκριση, 4 σταθερή ασθένεια και 2 προοδευτική ασθένεια. Διάμεσο TTP ήταν 4,2 μήνες (εύρος 3,0 έως 7,4 μήνες)? διάμεση OS ήταν 13,0 μήνες (εύρος 5,1 έως 30,8 μήνες). Αλλαγές στο

πρόσληψη 18F-FLT δεν προδικάζουν την ανταπόκριση του όγκου, TTP ή OS.

Συμπεράσματα

Μέτρηση TS-αναστολή σε μια κλινική ρύθμιση 4 ώρες μετά την πεμετρεξίδη αποκάλυψε μια μη συστηματική αλλάξει σε

πρόσληψη 18F-FLT εντός του όγκου. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ανταπόκριση του όγκου, TTP ή OS

Παράθεση:. Frings V, van der Veldt AAM, Boellaard R, Herder GJM, Giovannetti Ε, Honeywell R, et al. (2013) Πεμετρεξίδη Induced Αναστολή της θυμιδυλικής συνθάσης σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς: μια πιλοτική μελέτη με 3′-δεσοξυ-3 ‘- [

18F] φθοροθυμιδίνη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων. PLoS ONE 8 (5): e63705. doi: 10.1371 /journal.pone.0063705

Επιμέλεια: Xiaoyuan Chen, ΝΙΗ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Ιαν. 2013? Αποδεκτές: πέμπτης Απριλίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 24, 2013

Copyright: © 2013 Frings et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς αναγνωρίσει την ποσοτική απεικόνιση στον Καρκίνο: Σύνδεση κυτταρικές διεργασίες με το έργο Therapy (έργο quic-Concept) από την Πρωτοβουλία για τα Καινοτόμα Φάρμακα (IMI) για την εν μέρει χρηματοδότηση του έργου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) παρουσιάζει συχνά σε προχωρημένο στάδιο. Δυστυχώς, οι θεραπευτικές επιλογές περιορίζονται σε αυτό το στάδιο, συμπεριλαμβανομένων των χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία [1] και στοχευμένες θεραπείες [2]. Κατά συνέπεια, παρά τα νέα φάρμακα και την εξατομικευμένη θεραπεία, θεραπεία του μεταστατικού NSCLC παραμένει μια πρόκληση.

Πεμετρεξίδη, ένα αντικαρκινικό φάρμακο με την κλινική αποτελεσματικότητα σε μη πλακώδους NSCLC, αναστέλλει θυμιδυλική συνθάση (TS) [3], διϋδροφολική αναγωγάση (DHFR ), και γλυκιναμίδιο ριβονουκλεοτιδίου φορμυλοτρανσφεράσης (GARFT) [4]. Χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη και ως μονοθεραπεία σε θεραπεία δεύτερης γραμμής σε μεταστατικό NSCLC. Στη βιβλιογραφία, τα ποσοστά ανταπόκρισης των πεμετρεξίδη κυμαίνεται μεταξύ 10-30% [5]. Επίπεδο έκφρασης TS έδειξε μια αντίστροφη συσχέτιση με πεμετρεξίδη ευαισθησία [6]. Η πεμετρεξίδη έχει αρκετές παρενέργειες όπως ναυτία, αναιμία, καταστολή του μυελού των οστών, στοματίτιδα, φαρυγγίτιδα και εξάνθημα [7], [8], η οποία μπορεί να είναι σοβαρές. Τοξικότητες θα μπορούσε να μειωθεί σε μη ανταπόκριση των ασθενών εάν η αποτελεσματικότητα θα είναι προβλέψιμη, κατά προτίμηση σε ένα πρώιμο στάδιο, π.χ. από τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) μετρήσεις

3′-δεσοξυ-3 ‘-. [

18F] φθοροθυμιδίνη (

18F-FLT) PET θα μπορούσε να λειτουργήσει ως μη-επεμβατική βιοδεικτών της TS-αναστολής πραγματοποιείται από πεμετρεξίδη. TS είναι ένα ένζυμο κλειδί για τη σύνθεση δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) και ως τέτοιο στόχο για αντικαρκινικά φάρμακα. Το Σχήμα 1 απεικονίζει την κυτταρική οδό θυμιδίνης, το οποίο αποτελείται από την de novo και την οδό διάσωσης. TS είναι το βασικό ένζυμο στη de novo οδό νουκλεοτιδίων θυμιδίνης. Όταν η de novo οδό ρυθμίζεται προς τα κάτω από έναν αναστολέα TS (πεμετρεξίδη), τη σύνθεση του DNA θα εξαρτηθεί από την οδό διάσωσης, η οποία θα είναι μέχρι ρυθμίζονται, διευκολύνεται από ανακατανομή της εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού μεταφορέα (ΕΝΤ) προς την κυτταρική μεμβράνη [9]. Το Σχήμα 1 δείχνει την αλληλεπίδραση της πεμετρεξίδης, η οποία είναι η αναστολή TS.

18F-FLT ακολουθεί τη διάσωση μονοπάτι της ενδογενούς θυμιδίνης, το οποίο παρέχει επίσης νουκλεοτιδίων θυμιδίνης. Ωστόσο, σε αντίθεση ενδογενή θυμιδίνη,

18F-FLT είναι παγιδευμένος στο κυτοσόλιο και δεν έχει ενσωματωθεί στο DNA. Η πρόσληψη

18F-FLT θα αυξηθεί ως αποτέλεσμα της μέχρι ρύθμιση του μονοπατιού διάσωσης, όταν TS αναστέλλεται αποτελεσματικά. Επιπλέον, η αναστολή της θυμιδυλικής συνθάσης θα οδηγήσει σε συσσώρευση μονοφωσφορικής δεοξυουριδίνης που θα κατανέμονται σε δεοξυουριδίνη και απελευθερώνεται στο εξωκυτταρικό διαμέρισμα και το πλάσμα. Μια αύξηση του δεοξυουριδίνης στο πλάσμα μετά τη θεραπεία αναστολή TS μπορεί να θεωρηθεί ως μια συστημική υποκατάστατος δείκτης του TS-αναστολής.

18F-FLT PET θα μπορούσε να παρακολουθεί όγκου συγκεκριμένες αλλαγές του

πρόσληψη 18F-FLT μετά TS-αναστέλλοντας τη θεραπεία [9].

18F-FLT δεν έχει ενσωματωθεί στο DNA, όπως φαίνεται από η διακεκομμένη βέλος. Συντομογραφίες: ΩΡΛ, εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού μεταφορέα? TMP, μονοφωσφορική θυμιδίνη? TDP, θυμιδίνης Διφοσφωριχό? TTP, θυμιδίνης τριφωσφορική? DNT, deoxyribonucleotidase.

Η

Η πρώτη κλινική μελέτη της απεικόνισης που προκαλείται από φάρμακα TS-αναστολή έδειξε αυξημένη [11C] θυμιδίνης μία ώρα μετά nolatrexed (TS-αναστολέας) χορήγηση σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντερικού [10] . Ένα μοντέλο ποντικού (ινοσάρκωμα) έδειξε ότι

18F-FLT ΡΕΤ επιτρέπει την έγκαιρη μέτρηση του TS-αναστολή που προκαλείται από την 5-φθοριοουρακίλη, με 1,8 φορές αύξηση του

πρόσληψη 18F-FLT 1-2 ώρες μετά την αγωγή [11] . Η αύξηση αυτή συνέπεσε με μια διπλή αύξηση της συσσώρευσης δεοξυουριδίνη στο πλάσμα. Ως εκ τούτου,

18F-FLT PET φαίνεται κατάλληλο για την μη επεμβατική αξιολόγηση της TS-αναστολή σε όγκους.

Από

λιμάνια σήματος 18F-FLT συνδυασμένες πληροφορίες του πολλαπλασιασμού και TS-αναστολής, η κατάλληλη χρονική στιγμή της ΡΕΤ μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδη είναι σημαντικό: εάν εφαρμοστεί πάρα πολύ αργά, το σήμα του πολλαπλασιασμού μπορεί να κυριαρχήσει (μείωση σε περίπτωση ανταπόκρισης), ενώ η πραγματική TS-αναστολής μπορεί να είναι πιο σημαντικό μέσα στις πρώτες 24 ώρες. Τα προκλινικά δεδομένα

18F-FLT PET προήλθε δύο ώρες μετά την επέμβαση. Νωρίτερα δεδομένα [12] πρότεινε ότι αυτό το χρονοδιάγραμμα θα μπορούσε να επεκταθεί σε ασθενείς αφού η συσσώρευση δεοξυουριδίνη είναι παρόν μέχρι και έξι ώρες, ως εκ τούτου, ένα ΡΕΤ scan μετά από 4 ώρες επιλέχθηκε ως το βέλτιστο χρονικό διάστημα.

Η σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της πεμετρεξίδης που προκαλείται από TS-αναστολή σε

18F-FLT πρόσληψη 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ.

Υλικά και Μέθοδοι

οι ασθενείς

Δεκατέσσερις ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη NSCLC αδενοκαρκίνωμα περιελήφθησαν προοπτικά. Οι ασθενείς είχαν προσληφθεί από το Πανεπιστήμιο VU Medical Center στο Άμστερνταμ, Ολλανδία. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι ≥18 ετών, που έχει προγραμματιστεί για θεραπεία με πεμετρεξίδη και είχε έναν όγκο των ≥3 cm σε διάμετρο μέσα στο στήθος. Πριν από την εγγραφή στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς υπέγραψαν πρωτόκολλο ειδικά ενημερωμένη συγκατάθεση. Οι ασθενείς είχαν ανεβεί σύμφωνα με την 7

ου συστήματος ταξινόμησης TNM που αναπτύχθηκε από τη Διεθνή Ένωση για τη Μελέτη του Καρκίνου του Πνεύμονα [13] και την κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [14] προσδιορίστηκαν. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε

σάρωσης 18F-FLT ΡΕΤ μέσα σε μία εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας με πεμετρεξίδη και 4 ώρες μετά την πρώτη θεραπευτική πεμετρεξίδη δόση, η οποία αποτελούνταν από 500 mg · m

-2.

σαρώνει 18F-FLT PET και μετρήσεις δεοξυουριδίνη έγιναν μετά την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία. Η συνδυασμένη θεραπεία με σισπλατίνη (75 mg · m

-2) ή καρβοπλατίνη (AUC 5) δόθηκε μία ημέρα αργότερα για να αποφευχθεί η παρεμβολή με

πρόσληψη 18F-FLT. πρόγραμμα θεραπείας ήταν σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική, η οποία είναι κάθε 3 εβδομάδες. Η μελέτη εγκρίθηκε από την ιατρική επιτροπή επανεξέτασης δεοντολογίας του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου VU.

απεικόνισης PET

σαρώσεις PET πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση ενός ECAT EXACT HR + σαρωτή (Siemens /CTI), η οποία αποτελείται από 32 δαχτυλίδια του βισμουθίου, γερμανικό oxyorthosilicate (BGO) ανιχνευτές [15]. Αυτό το scanner επιτρέπει την απόκτηση του 63 αεροπλάνα των δεδομένων πάνω από ένα 15,5 εκατοστά αξονική οπτικό πεδίο. Δύο φλεβικό σωληνίσκο εισήχθησαν:. Ένα χρησιμοποιήθηκε για έγχυση του ιχνηθέτη και το άλλο για δειγματοληψία αίματος

Πρώτον, μια σάρωση μετάδοση 10 λεπτό ήταν πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τρία ανασυρόμενη πηγές περιστρεφόμενες γραμμή. Αυτά τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για τη διόρθωση των μετέπειτα σαρώσεις εκπομπής για φωτονίων εξασθένησης. Μετά τη σάρωση μετάδοσης, μια δόση στόχος των 250 MBq

18F-FLT εγχύθηκε ενδοφλεβίως, 30 δευτερόλεπτα μετά την έναρξη μιας δυναμικής σάρωσης εκπομπή σε 3D ρύθμιση με συνολικό χρόνο σάρωσης 60,5 λεπτά και με τα ακόλουθα μήκη πλαισίου: 6 × 5 s, 6 × 10 s, 3 χ 20 s, 5 χ 30 s, 5 χ 60 s, 8 × 150 s, και 6 × 300 s. Όλες οι σαρώσεις εκπομπής ανοικοδομήθηκαν χρησιμοποιώντας φιλτράρεται οπίσθιας προβολής (FBP) με ένα φίλτρο 0,5 Hanning, με αποτέλεσμα ένα εγκάρσιο χωρική ανάλυση ~ 7 mm στο κέντρο του οπτικού πεδίου.

Τα φλεβικά δείγματα ελήφθησαν σε 5, 10, 20, 30, 40 και 60 λεπτά μετά

ένεση 18F-FLT. Ολικού αίματος και δραστικότητας στο πλάσμα μετρήθηκε αμέσως, όπως ήταν κλάσματα μεταβολίτη στο πλάσμα.

PET Ανάλυση Δεδομένων

Η κύρια βλάβη εντοπίστηκε σε όλους τους ασθενείς. Όγκου ενδιαφέροντος (VOI) ορίστηκαν χρησιμοποιώντας μια τεχνική ημιαυτόματα όριο για τις συνόψισε τελευταία 3 καρέ, που ανακατασκευάστηκαν με τη χρήση διέταξε υποσύνολο ανασυγκρότηση προσδοκία μεγιστοποίηση με 2 επαναλήψεις και 16 υποσύνολα και πλήρες πλάτος 5 mm σε μισό μέγιστο (FWHM) Gaussian εξομάλυνσης. Το VOI κατώφλια 41% και 70% της μέγιστης pixel διορθωμένη για το φόντο, και 50% διορθωμένη και μη διορθωμένη για το φόντο αναλύθηκαν, μαζί με τη μέγιστη pixel στο VOI. Όγκου VOI με μεταφέρθηκαν σε FBP ανακατασκευάστηκε δυναμική

εικόνες 18F-FLT να δημιουργήσει καμπύλες χρόνου-δραστηριότητας (TAC).

Μια λειτουργία εισόδου εικόνας που προέρχεται από (IDIF) ελήφθη με το χέρι σχεδίασης 2 διαστάσεων περιοχές συμφέρον πάνω από το αορτικό τόξο, κατιόντα αορτή και την αορτή descendens για FBP ανακατασκευάστηκε εικόνες, αυτά στη συνέχεια εφαρμόζονται σε όλα τα πλαίσια να δημιουργήσει μια IDIF. Οι IDIFs διορθώθηκαν για κλάσματα αναλογία και η μητρική πλάσματος προς αίμα για να ληφθεί μεταβολίτη διορθωθεί λειτουργίες εισόδου στο πλάσμα.

Για κάθε VOI, αρκετές (ημι) ποσοτικές μέθοδοι υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας Matlab (Natick, ΜΑ). Τυποποιημένες τιμές πρόσληψης (SUV) υπολογίσθηκαν για το διάστημα 40-60 λεπτών και 50-60 λεπτών, κανονικοποιημένη προς το σωματικό βάρος, μυϊκή μάζα σώματος και της επιφάνειας σώματος. Σύνολο βλάβη πολλαπλασιασμό (TLP) υπολογίστηκε ως μεταβολικό όγκο * SUV. Πλήρης κινητική ανάλυση με μη γραμμική παλινδρόμηση (NLR), χρησιμοποιώντας αμετάκλητη και αναστρέψιμη μοντέλα διαμέρισμα δύο ιστού με 3 και 4 παραμέτρους, αντίστοιχα, συμπεριλήφθηκαν, μαζί με κλάσμα όγκου του αίματος. Patlak ανάλυση [16], υποθέτοντας μια μη αναστρέψιμη μοντέλο και ως αποτέλεσμα το καθαρό ποσοστό πρόσληψης Κ

i, με τα χρονικά διαστήματα 10-60 λεπτών, 10-45 λεπτά, 10-30 λεπτά, 20-60 λεπτά και 30-60 λεπτά αξιολογήθηκαν. Ο όγκος κατανομής υπολογίστηκε ως K

1 /k

2 * (1 + k

3 /k

4), με τις παραμέτρους που λαμβάνονται από NLR με 4 σταθερές κινητικής ρυθμό.

Επιπλέον, οι μέσες SUV διορθωμένο για σωματικού βάρους υπολογίστηκαν για τους μυς, το ήπαρ, μυελό των οστών και τον πνευμονικό ιστό, όπως ιστός αναφοράς μη-όγκου. Αυτά VOI τοποθετήθηκαν με το χέρι πάνω από το καθορισμένο ιστό με τυποποιημένο τρόπο (μυϊκή 3 × 3 voxels σε 5 επίπεδα, το συκώτι 7 × 7 voxels σε 5 επίπεδα, μυελού των οστών 2 × 2 voxels σε 5 επίπεδα, πνεύμονα 3 × 3 voxels σε 5 αεροπλάνα ).

μετρήσεις δεοξυουριδίνη στο πλάσμα

δείγματα

Plasma για δεοξυουριδίνη ελήφθησαν τουλάχιστον μία εβδομάδα και ένα λεπτό πριν την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης, λειτουργώντας ως μετρήσεις διπλής βάσης. Ακολούθως, δείγματα ελήφθησαν μία, δύο, τέσσερις και έξι ώρες μετά πεμετρεξίδη να προσδιοριστεί η συγκέντρωση δεοξυουριδίνης στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου. Δεοξυουριδίνης (ng /ml) μετρήθηκε με μια επικυρωμένη υγρής χρωματογραφίας με ανίχνευση μάζης διαδοχική φασματομετρία ανάλυσης (MS-LC /MS), όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17], [18].

Ανοσοϊστοχημεία

Η διαδικασία για ανοσοϊστοχημεία (IHC) για έκφραση TS τροποποιήθηκε ελαφρώς από Van Triest [19]. Thymilydate μονοκλωνικό συνθάσης ποντίκι Mouse Clone TS106, ϋΑΚΟ, 1/100, για 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου. PowerVision σύστημα ανίχνευσης χρησιμοποιήθηκε. έκφραση TS βαθμολογήθηκε ποσοτικά με το H-βαθμολογία στον πυρήνα και κυτταροπλάσματος. H-score βαθμολογήθηκε ως Σ (

I

× Υ), όπου

I

αντιπροσωπεύει την ένταση χρώσης και PC το ποσοστό των κυττάρων που λεκέ σε κάθε ένταση. Η διάμεση H-score των περιελάμβανε ασθενείς χρησιμοποιήθηκε ως τιμή αποκοπής για χαμηλή και υψηλή κατάταξη έκφραση TS.

TS και μεθυλενετετραϋδροφυλλικό αναγωγάσης (MTHFR) Πολυμορφισμός

TS και MTHFR πολυμορφισμού είναι προγνωστικοί παράγοντες NSCLC [20]. Απομονωμένα λευκοκύτταρα από το πρώτο δείγμα αίματος χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό TS και MTHFR πολυμορφισμού με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο [21]. Ορίσαμε 2R2R, 2R3R και 3R3R πολυμορφισμό για TS και 677C, 677T και C677T για MTHFR.

Κλινική Αποτέλεσμα

Η απόκριση όγκου εκτιμήθηκε μετά από έξι εβδομάδες στην αξονική τομογραφία (CT), σύμφωνα με την αξιολόγηση ανταπόκριση κριτήρια για τους συμπαγείς όγκους (RECIST) [22]. Επιπλέον, ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκαν ως την έναρξη της θεραπείας με πεμετρεξίδη μέχρι την πρώτη παρατήρηση της εξέλιξης του όγκου και την ημέρα του θανάτου, αντίστοιχα.

Στατιστική Ανάλυση

το κύριο αποτέλεσμα ήταν η απόλυτη και σχετική διαφορά των

πρόσληψη 18F-FLT μετριέται με SUV και πλήρη κινητική ανάλυση 4 ώρες μετά την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης πέρα ​​νωρίτερα ιδρύθηκε όρια επαναληπτικών μετρήσεων [23]. Οι διαφορές σε

πρόσληψη 18F-FLT συσχετίστηκαν με την κλινική έκβαση μετράται ως ανταπόκριση του όγκου, ΤΤΡ και OS. Μεταβλητές εξετάστηκαν για την κανονικότητα να αποφασίσει για παραμετρικές ή μη παραμετρικές στατιστικές και μια τιμή p & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Η στατιστική ανάλυση αποτελούνταν από paired t-test, Wilcoxon signed-rank test και τεστ Kruskal-Wallis. Η μέση τιμή για το TTP και OS υπολογίστηκε με Kaplan Meier. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS 15.0.

Αποτελέσματα

Ασθενείς

Δεκατέσσερις ασθενείς με NSCLC με νόσο σταδίου IV είχαν συμπεριληφθεί. βαθμολογία απόδοση ήταν 0-1 για όλους τους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν 59 και έξι ασθενείς ήταν άνδρες. Τρεις ασθενείς είχαν υποβληθεί προηγουμένως θεραπεία, έντεκα ασθενείς είχαν 1 γραμμής θεραπεία

ου και τρεις ασθενείς είχαν 2

ου χημειοθεραπεία γραμμή πριν από τη θεραπεία με πεμετρεξίδη. Κανένας από τους ασθενείς είχαν ακτινοθεραπεία στοχεύουν στις βλάβες δείκτη. Μετά την εγγραφή μελέτη επτά από τους δεκατέσσερις ασθενείς έλαβαν πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, έξι σε συνδυασμό με σισπλατίνη και ένας ασθενής έλαβε πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία.

τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων

Από τα δεκατέσσερα περιελάμβανε ασθενείς, έντεκα ασθενείς ήταν αξιολογήθηκαν για την εξαγωγή αλλαγές στο

18F-FLT (βλέπε πίνακα 1 για την περιγραφική στατιστική). Τρεις ασθενείς δεν είναι αξιολογήσιμα λόγω: (1) τεχνικά σφάλματα με το σαρωτή ΡΕΤ, (2) την παραγωγή ανεπαρκή ιχνηθέτη, και (3) μη αξιολογήσιμα κινητικές παράμετροι για το δεύτερο

18F-FLT ΡΕΤ scan.

18F-FLT δοσολογία κυμαίνονταν 226-278 MBq. Από το δοκιμαζόμενο VOI, 50% διορθωμένη για το φόντο ήταν πιο κατάλληλη, γιατί ήταν εφικτό για όλα εκτός από ένα βλάβης και έχει δειχθεί ότι είναι το VOI προτίμησης, όπως περιγράφεται στην προηγούμενη εργασία [24]. Επιπλέον, τα συμπεράσματα της μελέτης δεν επηρεάστηκαν από τη μέθοδο VOI. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω αποτελέσματα παρουσιάζονται με βάση το VOI 50% με διόρθωση υποβάθρου και ομαλοποιήθηκε ως προς το σωματικό βάρος.

Η

Η κινητική ανάλυση έγινε για την επικύρωση SUV κατά πλήρη ποσοτικά μέτρα (π.χ. Κ

i λαμβάνονται με τη χρήση μη γραμμική παλινδρόμηση και ανάλυση Patlak). Ο Πίνακας 2 δείχνει τις διάμεσες κινητικές παράμετροι για την αναστρέψιμη και μη αναστρέψιμη NLR μοντέλο, ανάλυση Patlak και SUV για τα ζεύγη σαρώσεις. Η αναστρέψιμη μοντέλο διαμέρισμα δύο ιστού με 4 παραμέτρους ήταν το πρότυπο της επιλογής για NLR όπως υποδεικνύεται από τα κριτήρια Akaike και Schwarz [25] σε 7 από τα 11 (64%) για το βασικό σενάριο σαρώσεις. Για τους σαρώσεις 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης Akaike έδειξε την καλύτερη προσαρμογή με την αναστρέψιμη μοντέλο δύο ιστών διαμέρισμα σε 8 από τους 11 (73%) και Schwarz σε 7 από τα 11 (64%) σαρώσεις. NLR K

i αποτελέσματα που παρουσιάζονται στην παρούσα εργασία, επομένως, με βάση το μοντέλο αναστρέψιμη διαμέρισμα δύο ιστού με 4 σταθερές κινητικής ρυθμό.

Η

Ο διάμεσος όγκος κατανομής, που προέρχεται από NLR 4k ήταν 4,1 ml · cm

-3 και 6,7 ml · cm

-3 για την έναρξη και 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης αντίστοιχα (Wilcoxon signed-rank test p = 0.60). Η συσχέτιση μεταξύ SUV και Κ

i προέρχεται από Patlak με διαφορετικά χρονικά διαστήματα ήταν μέτρια, με το R-τετράγωνα ποικίλες 0,7 έως 0,8. Το Σχήμα 2 δείχνει τον συσχετισμό μεταξύ SUV και Patlak K

i 10-60 λεπτά πριν και μετά την αγωγή με πεμετρεξίδη. Στατιστική διαφορά στη συσχέτιση μεταξύ SUV και Patlak βρέθηκε πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας με πεμετρεξίδη. Ως εκ τούτου, SUV θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση

διαφορές πρόσληψη 18F-FLT σε αυτή τη ρύθμιση.

Η

Το μεσαίο πλάσματος προς αίμα και η μητρική κλάσμα για την έναρξη και 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης φαίνονται στον πίνακα 3 . Η διάμεση τιμή πλάσματος προς αίμα κυμαίνονταν 1,075 έως 1,191. Είκοσι τοις εκατό των

18F-FLT είναι γλυκουρονιδιώνεται στο ήπαρ στα εξήντα λεπτά μετά

χορήγηση 18F-FLT. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο πλάσμα σε αναλογία αίματος ή μητρική κλάσμα μεταξύ των δύο σαρώσεων.

Η

Σε δύο ασθενείς,

πρόσληψη όγκου 18F-FLT αυξήθηκε σημαντικά (31 και 35%) 4 ώρες μετά θεραπείας σε σύγκριση με την αρχική τιμή (πέραν των επαναληπτικών μετρήσεων σύνορα του 15% [23]), ενώ οι δύο άλλοι ασθενείς εμφάνισαν σημαντική μείωση (31%). Το Σχήμα 3 δείχνει ένα παράδειγμα ενός

18F-FLT ΡΕΤ scan ενός ασθενή με αυξημένη πρόσληψη

18F-FLT μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Στις υπόλοιπες επτά ασθενείς, η αλλαγή στην

πρόσληψη 18F-FLT ήταν εντός της μεταβλητότητας επαναληπτικών μετρήσεων (βλέπε σχήμα 4). Στον Πίνακα 4 τα αποτελέσματα για τις δύο σαρώσεις

18F-FLT ΡΕΤ και το κλινικό αποτέλεσμα που απαριθμούνται ανά ασθενή. Το μεσαίο SUV κατά την έναρξη και 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης ήταν 3,89 και 3,78 (Wilcoxon signed-rank test p = 0.79). Ο μέσος όγκος του VOI κατά την έναρξη ήταν 11,6 ml και 10,5 ml 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (p = 0,93). Η διάμεση TLP ήταν 38,5 και 37,8 για την έναρξη και 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης, αντίστοιχα (p = 0,42). Η μέση SUV σε μυς, το ήπαρ, μυελό των οστών και των πνευμόνων δείχνονται στο Σχήμα 5. Ο μυελός των οστών έδειξε αποκλειστικά μια σημαντική αύξηση του

πρόσληψη 18F-FLT του 33%, 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (ρ & lt? 0,01).

Παράδειγμα

πρόσληψη 18F-FLT (Α) πριν και (Β) 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης, παρουσιάζοντας αύξηση της τάξης του

πρόσληψη 18F-FLT στον πρωτογενή όγκο (βέλος) του 32% μετά από τη χορήγηση της πεμετρεξίδης .

Η

Αλλαγή

πρόσληψη 18F-FLT σε SUV 40-60 λεπτά κανονικοποιούνται με το σωματικό βάρος (Α) απόλυτη διαφορά, (Β) ποσοστιαία διαφορά.

Η

Η μέση SUV ρυθμίζεται σύμφωνα με το σωματικό βάρος για τους μυς, το ήπαρ, του μυελού των οστών και των πνευμόνων κατά την έναρξη και 4 ώρες μετά την πεμετρεξίδη.

Η

Κλινική Αποτέλεσμα

μετά από έξι εβδομάδες, αξιολόγηση απόκρισης σύμφωνα με RECIST δεν αποκάλυψαν ασθενείς με πλήρη απόκριση (CR), πέντε ασθενείς με μερική ανταπόκριση (PR), επτά με σταθερή νόσο (SD) και δύο με προοδευτική νόσο (PD). Baseline SUV δεν ήταν πρόβλεψης για την ανταπόκριση του όγκου (δοκιμασία Kruskal-Wallis p = 0.86). ανταπόκρισης του όγκου για τα έντεκα αξιολογήσιμους ασθενείς ΡΕΤ αποκάλυψαν 5 ασθενείς με PR, 4 SD και 2 PD. Οι μέσες διαφορές SUV ανά ομάδα ανταπόκριση του όγκου που φαίνεται στο Σχήμα 6Α. ΔSUV δεν ήταν συνδεδεμένη με RECIST (τεστ Kruskal-Wallis p = 0.59). Επιπλέον, οι διαφορές στη Patlak Κ

i, NLR K

i, K3 ή όγκος κατανομής δεν είχε σχέση με RECIST (Kruskal-Wallis test p & gt? 0,05).

SUV 40-60 λεπτά κανονικοποίηση ως προς το σωματικό βάρος για το (Α) ανταπόκριση του όγκου μετά από 6 εβδομάδες, (Β) έκφραση ανοσοϊστοχημεία θυμιδυλικής συνθάσης, (C) θυμιδυλικής συνθάσης πολυμορφισμός, (D) μεθυλεντετραϋδροφυλλικής πολυμορφισμού αναγωγάσης.

Η

Το διάμεσο TTP ήταν 4,3 μήνες , με μια σειρά από 3,0 έως 10,4 μηνών για την πλήρη πληθυσμό της μελέτης. Baseline SUV από αυτές τις δεκατέσσερις ασθενείς και ΤΤΡ δεν συνδέθηκαν (Cox παλινδρόμησης p = 0,54). Για τις έντεκα αξιολογήσιμους ασθενείς PET το διάμεσο TTP ήταν 4,2 μήνες, με μια σειρά από 3,0 – 7,4 μήνες. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της διαφοράς σε SUV και TTP (log rank, p = 0,96). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 9,7 μήνες (εύρος 5,1 έως 32,7 μήνες) για την πλήρη ομάδα και 13,0 μήνες (εύρος 5,1 έως 30,8 μήνες) για τους αξιολογήσιμους ασθενείς PET. SUV βασική ούτε SUV διαφορά συνδέθηκαν με το OS (Cox παλινδρόμησης, log rank p = 0,74 και 0,43, αντίστοιχα).

δεοξυουριδίνη

Αξιόπιστες μετρήσεις αναφοράς δεοξυουριδίνη στο πλάσμα έδειξαν μια συνεπή αξία, με μέση ± τυπική απόκλιση 12,6 ± 7,9 και 11,5 ± 6,0 ng /ml αντίστοιχα (paired t-test ρ = 0,995). Μία ώρα μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης επίπεδα δεοξυουριδίνης αυξήθηκε σημαντικά σε όλους τους ασθενείς (p & lt? 0,05) και αυτό συνεχίστηκε μέχρι έξι ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε σχήμα 7). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην deoxyruridine μεταξύ ενός, δύο, τεσσάρων και έξι ώρες μετά παρατηρήθηκε χορήγηση πεμετρεξίδη

* Σημαντικές διαφορές δοκιμαστεί με paired t-test, p & lt?.. 0.05, που υποδεικνύεται από την επευφημία

η ανοσοϊστοχημεία

IHC για TS πραγματοποιήθηκε σε 12 ασθενείς. Διάμεση H-σκορ ήταν 105 στον πυρήνα και 70 στο κυτταρόπλασμα. Το Σχήμα 8 απεικονίζει IHC χαμηλής και υψηλής έκφρασης TS. Οι μέσες διαφορές SUV για χαμηλή και υψηλή TS έκφραση φαίνεται στο Σχήμα 6Β (Mann Withney U test ρ = 0,91)

(Α) διάσπαρτα πυρηνική χρώση σε & gt?. 50% πυρήνες, και (Β) γύρω από 10% των πυρήνων. Σημείωση στο (Α) και την ταυτόχρονη διάσπαρτα κυτταροπλασματική χρώση.

Η

TS και MTHFR πολυμορφισμού

TS και πολυμορφισμοί MTHFR έχουν καθοριστεί για δώδεκα ασθενείς. Για TS οι πολυμορφισμοί 2R2R, 2R3R και 3R3R ορίστηκαν, με αντίστοιχα πέντε, τριών και τεσσάρων ασθενών ανά ομάδα. MTHFR πολυμορφισμού έδειξαν έξι ασθενείς με 677C, τρεις ασθενείς με 677T και τρεις ασθενείς με C677T. Οι μέσες διαφορές SUV ανά πολυμορφισμό φαίνεται στο Σχήμα 6C-D. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο SUV για TS ή MTHFR πολυμορφισμού παρατηρήθηκε (δοκιμασία Kruskal-Wallis p = 0,11 και p = 0,86 αντίστοιχα). TS ή MTHFR πολυμορφισμού δεν ήταν προγνωστικό για την ανταπόκριση του όγκου, TTP ή OS (πλατεία Chi και p & gt Kruskal-Wallis? 0,05).

Χαμηλή ή υψηλή έκφραση TS μετριέται με IHC συσχετίζονται με το TS πολυμορφισμό (Chi-Square p = 0.03). H-σκορ ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με 2R3R και 3R3R πολυμορφισμός σε σύγκριση με 2R2R (Jonckheere-Terpstra p = 0.04). έκφραση IHC TS δεν σχετίζεται με την MTHFR πολυμορφισμού (Chi-square p = 0.44).

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε τη δυνατότητα μέτρησης TS-αναστολής με

18F-FLT PET σε NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη αναστολέα TS. Από βιολογική κατανόηση και προκλινικές μελέτες, η αύξηση του

πρόσληψη 18F-FLT αναμένεται μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς που ανταποκρίνονται, αν κλινική ανταπόκριση οφείλεται κυρίως στην TS-αναστολή. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι δύο από τους έντεκα ασθενείς είχαν αυξημένη πρόσληψη

18F-FLT 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης πέρα ​​από τα όρια επανελέγχου δοκιμής (15% για το SUV) [23], [24]. Αυτές οι δύο ασθενείς είχαν PR μετριέται με RECIST μετά από 6 εβδομάδες. Ωστόσο, η αυξημένη

πρόσληψη 18F-FLT δεν συσχετίστηκε με μεγαλύτερο TTP ή OS.

Δύο ασθενείς έδειξαν μια απρόσμενη μείωση στην

πρόσληψη 18F-FLT. Η βιολογική εξήγηση για αυτό είναι ασαφής. Το χρονικό διάστημα των 4 ωρών θα πρέπει να είναι πολύ σύντομη για να δείξει την επίδραση της μειωμένης πολλαπλασιασμό, αν και πεμετρεξίδη είναι επίσης γνωστό ότι αυξάνει TS λειτουργία [12], [12,21], μειώνοντας την αναστολή της και, ως εκ τούτου, ενδεχομένως να μειώσουν

18F- πρόσληψη FLT. Η μειωμένη πρόσληψη μπορεί επιπλέον να εξηγηθεί από τη μειωμένη αιμάτωση, αλλά μπορούμε να υποθέσουμε μόνο αυτό αφού δεν μετρούν αιμάτωσης σε αυτή τη μελέτη. K

1 σε αυτούς τους ασθενείς δεν είχαν μειωθεί σημαντικά σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή σε άλλους ασθενείς της μελέτης.

Πλήρης κινητική ανάλυση, NLR και ανάλυση Patlak, αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Συσχέτιση μεταξύ Patlak και SUV ήταν μέτρια, αλλά δεν άλλαξε μεταξύ των δύο σαρώσεων. Χρήση του NLR, Paltak ή όγκος κατανομής δεν άλλαξε τα αποτελέσματα της μελέτης μας, σε σύγκριση με το SUV.

Τα πλήρη κινητικών δεδομένων έδειξε μια αναστρέψιμη μοντέλο διαμέρισμα δύο ιστού με 4 σταθερές ρυθμού, όπως καθορίζεται από Akaike και Schwarz. Στη βιβλιογραφία ένα μη αναστρέψιμο μοντέλο για

18F-FLT έως και 60 λεπτά, έχει αναφερθεί ως προτιμώμενη μοντέλο [26], [27]. Muzi et al. ανέφεραν την επιρροή του k

4 μετά από 90 λεπτά, εμπλέκοντας ένα αναστρέψιμο μοντέλο σε αυτό το χρονικό σημείο [28]. Στη μελέτη μας, 7 από τους 11 ασθενείς είχαν μια καλύτερη τακτοποίηση με έναν αναστρέψιμο μοντέλο διαμέρισμα δύο ιστών. Αυτό υποδηλώνει ότι k

4 είναι διαφορετικό από το μηδέν στην πλειονότητα των ασθενών στη μελέτη πληθυσμού μας μέσα σε 60 λεπτά μετά την ένεση.

επίπεδα στο πλάσμα δεοξυουριδίνη αυξηθεί μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε όλους τους ασθενείς, η οποία εμπλέκει την παγκόσμια TS- αναχαίτηση. Αυτό είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες σχετικά με πεμετρεξίδη και άλλους αναστολείς TS [29] – [31]. Καθώς αυτή η αύξηση εμφανίστηκε σε όλους τους ασθενείς, τα επίπεδα πλάσματος δεοξυουριδίνη δεν ήταν σε θέση να διακρίνει ποια ασθενής είχε θεραπευτική TS-αναστολής εντός του όγκου. Η αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα δεοξυουριδίνη οφείλεται πιθανότατα στην αποτελεσματική TS-αναστολή σε φυσιολογικό ιστό. Αυτό υποστηρίζεται από την αυξημένη [18F] πρόσληψη FLT στο μυελό των οστών 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης, υποδεικνύοντας αποτελεσματική αναστολή TS σε αυτού του χρονικού διαστήματος. Ο μυελός των οστών έχει χαμηλή έκφραση της TS και πεμετρεξίδη επάγεται TS-αναστολή έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματική σε ιστό με χαμηλή έκφραση TS [6]. Νωρίτερα είχε παρατηρηθεί σε ένα ζωικό μοντέλο στο μυελό των οστών, ότι TS ανεστάλη αποτελεσματικά με επεξεργασία 5FU, αλλά η ίδια δόση δεν επηρέασε το ήπαρ [32], [33]. Ως εκ τούτου, το μυελό των οστών είναι πιθανόν να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην αναστολή TS με πεμετρεξίδη. Ως αποτέλεσμα, αιματολογικές τοξικότητες είναι επίσης συχνή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη. Η μελέτη μας επιβεβαιώνει νωρίς αποτελεσματική TS-αναστολή στο μυελό των οστών υποδεικνύεται από την αυξημένη [18F] πρόσληψη FLT 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Αυτή η μη-όγκου ειδική επίδραση του TS-αναστολής στο μυελό των οστών μπορεί να χρησιμεύσει ως υποκατάστατο για άλλες πολλαπλασιαζόμενα ιστούς που διευκρινίζει τα αυξημένα επίπεδα δεοξυουριδίνη σε όλους τους ασθενείς.

Μια προηγούμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού (n = 6 ) αποκάλυψε μια αύξηση σε ποσοστό

πρόσληψη 18F-FLT σε όλα εκτός από ένα ασθενή μία ώρα μετά την αγωγή με καπεσιταβίνη [34]. Δεν στατιστική σύγκριση με την κλινική έκβαση εκτελέστηκε. Αυτή η μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού είναι η μόνη μελέτη με

18F-FLT PET σαρώνει εκτελούνται μέσα σε μια ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα ευρήματα σε

πρόσληψη 18F-FLT διαφέρουν από τα αποτελέσματα της μελέτης μας. Ωστόσο, οι μελέτες δεν μπορούν να συγκριθούν επειδή αξιολογούν διαφορετικά είδη όγκων, διαφορετικά χρονικά διαστήματα και διαφορετικές θεραπείες. Επιπλέον, ως προφάρμακο 5-FU, καπεσιταβίνη έχει διάφορες δράσεις δίπλα TS-αναστολή? μεταβολικό μονοπάτι της μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό θυμιδίνης.

Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι η έλλειψη συσχετισμού μεταξύ

18F-FLT PET και της κλινικής έκβασης προέκυψαν από ακατάλληλη χρονική στιγμή της απεικόνισης. Το χρονικό διάστημα για 4 ώρες βασίστηκε σε προηγούμενες μελέτες με διάφορους αναστολείς αντιφολικού TS, η οποία έδειξε μια βέλτιστη αύξηση μεταξύ 1-4 ώρες για BGC9331 αλλά μεταξύ 4-24 ώρες για ένα άλλο αντιφολικός BGC 945 [

31

]. Ωστόσο, το βέλτιστο χρονικό σημείο της σάρωσης μπορεί να μην είναι 4 ώρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Επιπλέον, απέκτησε ανθεκτικότητα στα φάρμακα για τη θεραπεία μπορεί να επηρεάσει τη σχέση μεταξύ κατ ‘αρχήν μια αποτελεσματική φαρμακοδυναμική βιοδείκτη απεικόνισης και την τελική κλινική έκβαση χρόνος εξέλιξης και συνολική επιβίωση.

Η αξιολόγηση απάντηση έχει περιορισμούς, όπως μόνο ένας ασθενής έλαβε πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία και οι άλλοι ασθενείς είχαν συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη. Αυτές οι διαφορές στη θεραπεία επηρεάζει την κλινική έκβαση. PD μετά από έξι εβδομάδες αποδείξεις για την έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματος πεμετρεξίδη, αλλά PR θα μπορούσε να αποδοθεί στην συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη. Επιπλέον, η κλινική έκβαση μπορεί να επηρεαστεί από βλάβες έξω από το οπτικό πεδίο της δυναμικής

18F-FLT ΡΕΤ, το οποίο είναι 15,5 εκατοστά στη θωρακική περιοχή.

Οι περιορισμοί του ιχνηθέτη

18F-FLT θα πρέπει να θεωρείται.

18F-FLT μπορεί να είναι σε ανταγωνισμό με ενδογενή θυμιδίνης. Επιπλέον, η πρόσληψη του

18F-FLT είναι S-φάσεως ειδική και εξαρτάται από την παρουσία του μεταφορέα ENT1 και την έκφραση και δράση της κινάσης θυμιδίνης 1. αντισυμβαλλόμενος et al. [35] δημοσιευμένα αποτελέσματα του ρόλου των επάνω και προς τα κάτω ρύθμιση του μεταφορέα ΩΡΛ, το πιο σημαντικό μεταφορέας του

18F-FLT εντός του κυττάρου. Soloviev et al. [11] υπογράμμισε την περιορισμένη γνώση των πιθανών αλλαγών στους όγκους των βασικών ενζύμων και μεταφορέων που εμπλέκονται στην διάσωση μονοπάτι της θυμιδίνης μετά τη θεραπεία.