Αφηρημένο

σχετίζονται με τη θεραπεία θανάτου (TRD) είναι η χειρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια σε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία για τους ασθενείς με καρκίνο, οι εκθέσεις για TRDs ήταν σποραδικά. Έχουμε ως στόχο να μελετήσει TRDs σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CCRT), και να καθορίσει εάν υψηλής δόσης ακτινοβολίας και νεότερα σχήματα χημειοθεραπείας συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο της TRD. Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για τοπικά προχωρημένο /ανεγχείρητο ΜΜΚΠ ασθενείς αναλύθηκαν. Επιλέξιμες μελέτες έπρεπε να έχουν τουλάχιστον ένα βραχίονα με CCRT. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν TRD. υπολογίστηκαν συγκεντρωτικά αναλογίες πιθανοτήτων (OR) για TRDs. Σε αυτή τη μελέτη, συνολικά πενήντα τρεις μελέτες (8940 ασθενείς) ήταν επιλέξιμες. Η συγκεντρωτική TRD ποσοστό (αντιπροσωπεύοντας ετερογένεια) ήταν 1,44% για όλους τους ασθενείς. Σε 20 μελέτες στις οποίες ήταν η σύγκριση των TRDs μεταξύ CCRT και μη CCRT δυνατόν, το OR (95% CI) της TRDs ήταν 1,08 (0,70 – 1,66) (

P

= 0,71). Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία τρίτης γενιάς και ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία είχαν μια αύξηση της TRDs σε σύγκριση με εκείνους με άλλα σχήματα σε CCRT (2,70% έναντι 1,37%, OR = 1.50, 95% CI: 01.09 έως 02.07,

P

= 0,008). Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά σε TRDs μεταξύ υψηλά (≥ 66 Gy) και χαμηλής (& lt? 66 Gy) δόση ακτινοβολίας κατά τη διάρκεια CCRT (

P

= 0,605). Ούτε ενοποίησης (

P

= 0,476), ούτε χημειοθεραπεία εφόδου (

P

= 0.175) είχαν σημαντικές επιπτώσεις με αυξημένη TRDs σε αυτή τη μελέτη. Καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι CCRT δεν συνδέεται σημαντικά με τον κίνδυνο TRD σε σύγκριση με μη-CCRT. Τα σχήματα χημειοθεραπείας τρίτης γενιάς μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου με μεγαλύτερη TRDs στο CCRT, αν και η ακτινοβολία υψηλής δόσης δεν συνδέεται σημαντικά με πιο TRDs. Η παρατήρηση αυτή αξίζει περαιτέρω μελέτης

Παράθεση:. Zhao J, Xia Υ, Kaminski J, Hao Ζ, Mott F, Campbell J, et al. (2016) Θεραπεία σχετίζονται με το θάνατο κατά τη διάρκεια Ταυτόχρονη Χημειοραδιοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών. PLoS ONE 11 (6): e0157455. doi: 10.1371 /journal.pone.0157455

Επιμέλεια: Shian-Ying Σουνγκ, Ταϊπέι Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Ταϊβάν

Ελήφθη: 26, Φεβ 2016? Αποδεκτές: 31 Μάη, 2016? Δημοσιεύθηκε: 14 του Ιουνίου 2016

Copyright: © 2016 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας R01 CA142840 επιχορήγηση Δρ Feng-Ming (άνοιξη) Κονγκ. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικές ενδιαφέρον

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1]. Όπως αναφέρεται στις κατευθυντήριες γραμμές του Εθνικού Γενικού Δίκτυο Καρκίνου (NCCN) [2], η τυπική θεραπεία για τοπικά προχωρημένο και ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είναι η ταυτόχρονη χορήγηση με βάση την πλατίνα σχήματα χημειοθεραπείας και των θωρακικών εξωτερική ακτινοβολία. Συστάσεις για ταυτόχρονη σχήματα περιλαμβάνουν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη με ετοποσίδη /βινβλαστίνη /πεμετρεξίδη /πακλιταξέλη, και την οριστική συνιστώμενη δόση ακτινοβολίας 60-70 Gy σε 2 καθημερινές κλάσματα Gy.

Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ένα πλεονέκτημα επιβίωσης ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CCRT) για τοπικά προχωρημένο NSCLC ασθενείς σε σύγκριση με μη-CCRT (διαδοχική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνο) [3, 4]. Ωστόσο, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών παρέμεινε στο 15% μόνο για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CCRT [5]. Ορισμένες πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τοπικό έλεγχο του όγκου και η επιβίωση θα μπορούσε να βελτιωθεί περαιτέρω με πιο εντατική θεραπεία όπως μία δόση υψηλής ακτινοβολίας σε όγκους μέσω υπερ- ή υποκαταμερισμένη παράδοσης [3, 6, 7], ή νέες αγωγές για ταυτόχρονη χημειοθεραπεία [8, 9 ]. Επιπλέον, η χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT θεωρήθηκε επίσης για τη βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Αναπόφευκτα, τοξικότητες σχετιζόμενες με την αγωγή μετά CCRT μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα ζωής και θα μπορούσε ακόμη και να θέσει τους ασθενείς σε κίνδυνο θανάτου. Οι κοινές αιτίες του θανάτου σχετίζονται με τη θεραπεία (TRD), συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας των πνευμόνων, του οισοφάγου, και τα συστήματα αιμοποιητικών, δεν έχουν αναλυθεί διεξοδικά οφείλεται εν μέρει σε σποραδικές εμφανίσεις σε κάθε δοκιμή.

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να 1) συγκρίνετε τιμές TRD μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CCRT ή μη CCRT σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, και 2) να διαπιστωθεί εάν παράγοντες θεραπείας, όπως η υψηλή δόση ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας σχήματα κατά τη διάρκεια CCRT έχουν αντίκτυπο στις τιμές TRD.

Υλικά και Μέθοδοι

Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (S1 πίνακα) [10].

Μελέτη Σχεδιασμός, στρατηγική Αναζήτηση και επιλογής Μελέτη

Επιλέξιμες δοκιμές περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες με τουλάχιστον ένα βραχίονα CCRT για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή ανεγχείρητο ΜΜΚΠ. Όλοι οι ασθενείς ήταν σε χημειοθεραπεία /ακτινοθεραπεία αφελής πριν από την εγγραφή. TRD ορίστηκε ως ένα θανατηφόρο ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν οφείλονται στην εξέλιξη του όγκου ή άλλες γνωστές αιτιολογίες, που συμβαίνουν εντός 30 ημερών από την ολοκλήρωση της θεραπείας. TRD αναφέρθηκε από τους ερευνητές ως «ενδεχομένως», «πιθανώς» ή «σίγουρα» τοξικότητας που σχετίζονται με θεραπείες [11, 12].

Επιλέξιμες δοκιμές που προσδιορίζονται από την αναζήτηση ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (PubMed, Cochrane και Embase) με ένας χρόνος δημοσίευσης πριν από 31 Μάη 2015, χρησιμοποιώντας το Cochrane Collaboration στρατηγική βέλτιστη αναζήτηση. Οι λέξεις-κλειδιά για τη λογοτεχνία η αναζήτηση περιλαμβάνονται: μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τοπικά προχωρημένο, η θνησιμότητα /death /Βαθμός 5, χημειοραδιοθεραπεία και τυχαία. Αυτό συμπληρώθηκε με χειροκίνητη αναζητήσεις (καταλόγους αναφοράς των εκδόσεων δίκη, άρθρα ανασκόπησης, σχετικά βιβλία, και πρακτικά συνεδρίασης της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας και η Διεθνής Ένωση για τη Μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα). Οι ερευνητές και οι εμπειρογνώμονες κλήθηκαν επίσης να βοηθήσει στον εντοπισμό δοκιμές.

Δεδομένα συλλογή

Τα δεδομένα που συλλέγονται περιλαμβάνονται η ηλικία, το φύλο, το σκορ Zubrod, την κατάσταση, τον τύπο παθολογίας, απώλεια βάρους πριν από τη θεραπεία, το κλινικό στάδιο κάπνισμα, διάμεση συνολική επιβίωση, διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η ανταπόκριση του όγκου, και τα κριτήρια αξιολόγησης μετά τις θεραπείες. Ολική δόση ακτινοβολίας και τα κλάσματα σε κάθε δοκιμή καταγράφηκαν. Τα δεδομένα χημειοθεραπεία, όπως τα σχήματα και τη συμμόρφωση συλλέχθηκαν επίσης. Αιτίες της TRDs καταγράφηκαν από κάθε δοκιμή.

Δύο συγγραφείς (JZ και YX) ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα. Όλα τα στοιχεία ελέγχονται για εσωτερική συνοχή και σε σύγκριση με το πρωτόκολλο της δίκης και δημοσιεύονται εκθέσεις. Τα δεδομένα ελέγχθηκαν για τις τιμές που λείπουν, κύρος, και η συνέπεια στις μεταβλητές με τα κριτήρια του Εγχειριδίου Cochrane για συστηματικές ανασκοπήσεις των Παρεμβάσεων Έκδοση 5.1.0. Η επάρκεια της μεθόδου της τυχαιοποίησης αξιολογήθηκε επίσης όπως περιγράφεται (από JZ και ΥΧ). Οι διαφωνίες μεταξύ των δημιουργών επανεξέταση επιλύθηκαν από συζήτηση με τον τρίτο συγγραφέα (JK).

Η στατιστική ανάλυση

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν TRD. Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανή προκατάληψη λόγω της ετερογένειας, η συγκεντρωτική εκτίμηση για TRD λήφθηκε με Bayesian ιεραρχικό μοντέλο. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν για TRDs. χ

2 δοκιμές και I

2 χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθεί κατά πόσο υπήρξε ή όχι ετερογένεια στα ποσοστά TRD σε όλες τις μελέτες. Εάν η δοκιμή έδειξε ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

P

& lt? 0.10 ή I

2 & gt? 50%) [13], επιλέχθηκε η τυχαία εφέ μοντέλο (μέθοδος Der Simonian-Laird). Σε αντίθετη περίπτωση, το σταθερό εφέ μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για τη διάκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Όλες οι δοκιμές υπόθεση ήταν δύο όψεων, και

P

= 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε οπτικά χρησιμοποιώντας οικόπεδα χωνί και στατιστικά με τη χρήση μοντέλων παλινδρόμησης Begg και Egger του, στην οποία ένας

P

-τιμή & lt? 0,10 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. RevMan έκδοση 5.2 και GraphPad Prism έκδοση 6.0 του λογισμικού χρησιμοποιήθηκαν για στατιστικές αναλύσεις.

Αποτελέσματα

Μελέτες

Ένα σύνολο 139 κλινικών δοκιμών εντοπίστηκαν κατά την αρχική έρευνα των τυχαιοποιημένων δοκιμών συμπεριλαμβανομένων CCRT για τοπικά προχωρημένο NSCLC. Ογδόντα έξι δοκιμές εξαιρέθηκαν λόγω 1) δεδομένα TRD λείπει, 2) επαναλήψεις της δημοσίευσης ή δημοσιεύσεις με δεδομένα επικάλυψη, 3) αγωγές πριν από CCRT, ή 4) μελέτες με μικτή διαγνώσεις όπως μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Τέλος, 53 δοκιμές με 8940 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για αυτή την ανάλυση (Σχήμα 1). Κάθε δοκιμή είχε ένα ή περισσότερους βραχίονες ενός συγκεκριμένου παράγοντα, όπως η δόση της ακτινοβολίας, σχήματα χημειοθεραπείας, χημειοθεραπεία εφόδου και χημειοθεραπεία ενοποίησης. Η καταμέτρηση των αριθμό των όπλων που βασίζονται σε παράγοντες που εξετάζονται. Για παράδειγμα, μια μελέτη που συνέκρινε την επαγωγή χημειοθεραπεία έναντι μη χημειοθεραπεία εφόδου με τα δύο χέρια, χρησιμοποιώντας δόση ακτινοβολίας υψηλής δόσης (≥ 66 Gy) μετρήθηκαν ως δύο βραχίονες για την ακτινοβολία υψηλής δόσης. Ως αποτέλεσμα, χημειοθεραπεία εφόδου πριν CCRT και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT παρατηρήθηκαν στις 20 και 14 όπλα, αντίστοιχα. Μερικά νεότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα (3η γενιά), όπως βινορελβίνη, πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη, ιρινοτεκάνη, γεμσιταμπίνη και πεμετρεξίδη χρησιμοποιήθηκαν σε 46 όπλα και 32 CCRT όπλα περιλαμβάνονται η θεραπεία με υψηλή δόση (≥ 66 Gy) ακτινοθεραπεία. χαρακτηριστικά των ασθενών πριν θεραπείες ήταν ισορροπημένα μεταξύ CCRT και μη CCRT βραχίονες (Πίνακας 1)

Συντομογραφίες

:. τυχαιοποιημένες μελέτες, τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές? NSCLC, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? CCRT, ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία.

Η

TRDs σε όλες τις μελέτες

Συνολικά, υπήρχαν 214 TRDs. Η πιο κοινή αιτία της TRDs ήταν πνευμονίτιδας από ακτινοβολία (αντιπροσωπεύοντας το 33,2% των TRDs). Η δεύτερη πιο κοινές αιτίες, με κάθε αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 5% των TRDs, περιλαμβάνονται ουδετεροπενία, πνευμονία, αιμορραγία, μόλυνση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και καρδιακών ασθενειών (Πίνακας 2). Το προσαρμοσμένο ποσοστό συγκεντρώθηκαν TRD από όλες τις δοκιμές σε αυτή τη μελέτη ήταν 1,44% (95% CI: 1,03 – 1,98%).

Η

Σύγκριση του ρυθμού TRD σε δοκιμές τόσο με CCRT και μη CCRT όπλων

Είκοσι δοκιμές [3, 4, 9, 14-30] (3.306 ασθενείς) συμπεριλήφθηκαν συγκρίνοντας TRDs μεταξύ των ασθενών που έλαβαν CCRT και μη CCRT (S2 ​​πίνακα). Ένα σύνολο 65 TRDs (2,1%) αναφέρθηκε, συμπεριλαμβανομένων 39 ασθενείς στην ομάδα CCRT (2,16%) και 26 ασθενείς στην μη-CCRT ομάδα (1,73%). Το OR (95% CI) της TRDs για CCRT vs μη CCRT ήταν 1,08 (0,70 – 1,66),

P

= 0,71. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη στατιστικά σημαντική ετερογένεια με I

2 τιμή 0% (χ

2 τεστ για ετερογένεια,

P

= 1.00). Το οικόπεδο δάσος φαίνεται στο οικόπεδα χωνί σχήμα 2. Begg είχαν χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση με log-μετασχηματιστεί ΕΑΠ υπολογίζεται από TRDs (οριζόντιος άξονας) ως αποτέλεσμα και τα τυπικά σφάλματα τους (SES) (κάθετος άξονας) ως δείκτη για την ακρίβεια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλα τα σημεία στα οικόπεδα χοάνη ήταν συμμετρικά κατανεμημένα με

P

τιμές 0.363, 0.754 και 0.858 για όλες τις 20 μελέτες και δύο υποομάδες, αντίστοιχα, η οποία έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική προκατάληψη (S1 Σχήμα).

δεδομένα CCRT στη μελέτη Dasgupta του (*) υπολογίστηκαν δύο φορές, δεδομένου ότι περιλαμβάνονται και τα δύο σκέλη της διαδοχικής χημειοραδιοθεραπεία και RT και μόνο.

Συντομογραφίες

: TRD, θανάτου σχετιζόμενη με τη θεραπεία? CCRT, ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία? RT, ακτινοθεραπεία? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

4 μελέτες που περιλάμβαναν τα όπλα τόσο υψηλότερη και η χαμηλότερη δόση ακτινοβολίας, η OR (95% CI) της TRDs ήταν 0,60 (0,25 – 1,43),

P

= 0,25. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη στατιστικά σημαντική ετερογένεια με I

2 τιμή του 34% (χ

2 τεστ για ετερογένεια,

P

= 0,22) (Σχήμα 3Α). Τα νεότερα σχήματα χημειοθεραπείας έδειξαν αυξημένη TRDs σε CCRT σε σύγκριση με άλλα σχήματα με οριακή σημασία (OR = 0.40, 95% CI: 0,14 – 1,15,

P

= 0,09) (Εικ 3Β). Υπάρχουν 3, 3 και 4 δοκιμές με τα χέρια του τόσο CCRT και CCRT + ενοποίηση χημειοθεραπεία, CCRT και χημειοθεραπεία εφόδου + CCRT, και χημειοθεραπεία εφόδου + CCRT και CCRT + χημειοθεραπεία ενοποίησης, αντίστοιχα. Μετά τη συγκέντρωση των δεδομένων, δεν σημασία TRDs παρατηρήθηκε σε κάποια από τις ομάδες (Σχήμα 3C-3E).

σύγκριση TRDs σε δοκιμές CCRT με (Α) υψηλότερη έναντι χαμηλότερη δόση ακτινοβολίας, (Β) νεότερα εναντίον άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα, (C) ενοποίησης εναντίον χημειοθεραπεία μη ενοποίηση μετά CCRT, (D) επαγωγή έναντι μη χημειοθεραπεία εφόδου πριν CCRT, και (Ε) επαγωγή εναντίον χημειοθεραπεία ενοποίησης.

Συντομογραφίες

: TRD, θανάτου σχετιζόμενη με τη θεραπεία? RT, ακτινοθεραπεία? CT, η χημειοθεραπεία? CCRT, ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Οι παράγοντες κινδύνου με TRDs σε CCRT χέρια

Η περαιτέρω μελέτη για TRD παράγοντες που συνδέονται με διεξήχθησαν στην αγκαλιά CCRT όλων των 53 δοκιμών. ποσοστά TRD μεταξύ των περιόδων σπουδών δεν ήταν σημαντικά διαφορετική παρουσιάζεται, όπως στο σχήμα 4Α,

P

= 0.234. Στο Σχήμα 4C, οι ασθενείς που λαμβάνουν νεότερα (3η γενιά) σχήμα (46 όπλα, 3115 ασθενείς) με ταυτόχρονη ακτινοβολία είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό TRD σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με άλλα σχήματα (46 όπλα, 4034 ασθενείς)? οι μέσες τιμές TRD ήταν 2,70% έναντι 1,37%, OR = 1.50, 95% CI: 01.09 έως 02.07,

P

= 0,008. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα ποσοστά TRD μεταξύ υψηλής δόσης ακτινοβολίας (≥ 66 Gy, 32 όπλα CCRT, 1945 ασθενείς) από εκείνα με χαμηλή δόση ακτινοβολίας (& lt? 66 Gy, 60 όπλα CCRT, 5204 ασθενείς) όπως φαίνεται στο Σχ 4Β (διάμεσος TRD ποσοστό, 1,31% έναντι 1,06%, OR = 0,92, 95% CI: 0,66 – 1,28,

P

= 0,605). Ομοίως, ούτε η ενοποίηση μετά τη χημειοθεραπεία (

P

= 0,476), ούτε επαγωγή πριν από τη χημειοθεραπεία (

P

= 0.175) είχαν σημαντική επίπτωση με αυξημένη TRDs σε αυτή τη μελέτη (Σχήμα 4D και 4Ε).

ποσοστά (Α) TRD μεταξύ δοκιμές με διαφορετικές περιόδους σπουδών. ποσοστά (Β) TRD μεταξύ των βραχιόνων με την υψηλή και χαμηλή δόση ακτινοβολίας. ποσοστά (C) TRD μεταξύ των βραχιόνων με νεότερα και άλλα σχήματα χημειοθεραπείας. ποσοστά (D) TRD μεταξύ των βραχιόνων με την ενοποίηση και τη χημειοθεραπεία μη ενοποίηση μετά CCRT. ποσοστά (Ε) TRD μεταξύ όπλων επαγωγής και μη-επαγωγής χημειοθεραπεία πριν CCRT. ποσοστά (F) TRD μεταξύ όπλων με επαγωγή και τη χημειοθεραπεία ενοποίησης. Αριθμός των όπλων προστέθηκε και συνδυάζονται από όλες τις δοκιμές. Για παράδειγμα, μια μελέτη που συγκρίνει χημειοθεραπεία εφόδου + CCRT εναντίον CCRT και με τα δύο χέρια, χρησιμοποιώντας δόση ακτινοβολίας υψηλής δόσης (≥ 66 Gy) μετρήθηκαν ως δύο βραχίονες για την ακτινοβολία υψηλής δόσης. Η οριζόντια γραμμή αντιπροσωπεύει την μέση τιμή. Η

P

αξία υπολογίστηκε με τη δοκιμασία log-rank.

Συντομογραφίες

: TRD, σχετιζόμενη με τη θεραπεία θανάτου

Η

Μια μικτή επίδραση γραμμικό μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί αν η περίοδος σπουδών, η δόση της ακτινοβολίας, σχήματα χημειοθεραπείας, χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT και χημειοθεραπεία εφόδου. πριν CCRT είχε σημαντική επίδραση στο ρυθμό TRD. Ως αποτέλεσμα, κανένας από τους παράγοντες που συσχετίστηκε σημαντικά με ρυθμό TRD, με

P

τιμές 0,61, 0,64, 0,37, 0,81 και 0,19, αντίστοιχα.

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, εντοπίσαμε 214 TRDs σε 53 υποψήφιους τυχαιοποιημένες μελέτες. Σε σύγκριση με διαδοχική χημειοραδιοθεραπεία και ακτινοθεραπεία μόνο, CCRT δεν συσχετίστηκε σημαντικά με πιο TRDs. Υψηλότερη δόση ακτινοβολίας, η χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT ή χημειοθεραπεία εφόδου πριν CCRT δεν αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο TRD. Νεότερες θεραπευτικές αγωγές σε ταυτόχρονη πορεία αυξήθηκε σημαντικά TRDs σε σύγκριση με άλλα σχήματα. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή η μελέτη συνοψίζονται περιεκτικά TRDs μετά από τη ραδιοθεραπεία με βάση σε ασθενείς με NSCLC, για πρώτη φορά. Τα δεδομένα TRD είναι κρίσιμης σημασίας για τους γιατρούς και τους ασθενείς για τη λήψη αποφάσεων από επιλογές θεραπείας.

TRD είναι η χειρότερη δυνατή ανεπιθύμητη ενέργεια και θα πρέπει να αποφεύγεται. Το γεγονός ότι CCRT δεν αυξάνει τον κίνδυνο TRD μπορεί να ενθαρρύνει τους γιατρούς να χρησιμοποιούν CCRT πιο συχνά, ιδιαίτερα για τα παραδοσιακά τους γιατρούς οι οποίοι συχνά ανησυχούν για TRD ή τοξικότητες μεταχείριση από CCRT. Βρήκαμε στη μελέτη μας ότι το συνολικό ποσοστό των TRD που σχετίζονται με CCRT ήταν 1,44%. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η πνευμονίτιδα από ακτινοβολία θα μπορούσε να προκαλέσει ο ρυθμός TRD να είναι τόσο υψηλό όπως 10% μετά CCRT [31]. Δυστυχώς, οι παράγοντες κινδύνου με TRDs παραμένουν ελάχιστα κατανοητή. μελέτη Ohe [32] έδειξε ότι η προχωρημένη ηλικία, η κακή κατάσταση απόδοσης, την πνευμονική λειτουργία και αυξημένα επίπεδα της LDH ήταν σημαντικοί παράγοντες με υψηλό κίνδυνο TRDs. Minami-Shimmyo [33] ανέφερε ότι η ταυτόχρονη θεραπεία του gefitinib συσχετίστηκε με πιο TRDs λόγω των υψηλότερων νοσηρότητας των διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΝ). Επιπλέον, παράγοντες δοσιμετρικές ακτινοβολία θα μπορούσε επίσης να συσχετιστούν με TRDs. Σύμφωνα με Song et al [34], το ποσοστό του συνολικού όγκου του πνεύμονα που έλαβαν μια δόση ακτινοβολίας 5 Gy (συνολική πνεύμονα V

5), ετερόπλευρη πνεύμονα V

5 και V

10 ήταν οι κύριοι προσδιοριστικοί παράγοντες της υψηλό κίνδυνο TRDs, στην οποία ετερόπλευρο πνεύμονα V

5 ήταν ο ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για TRD. Παρά το γεγονός ότι ένας περιορισμένος αριθμός συμβάντων από τη μελέτη αυτή δεν μας παρέχει επαρκή δύναμη για να εκτελέσει οποιαδήποτε ουσιαστική ανάλυση, θα πρέπει να δώσουμε ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες υψηλού κινδύνου που έχουν να αναφερθεί στο παρελθόν, όπως η διάμεση πνευμονοπάθεια [35], και την ελαχιστοποίηση της ακτινοβολίας δόση στην κανονική πνευμονικό ιστό.

Το αποτέλεσμα δόση ακτινοβολίας στη συνολική επιβίωση (OS) είναι αμφιλεγόμενη. ακτινοβολία Υψηλή δόση έχει αποδειχθεί ότι είναι επωφελής για την επιβίωση. Σε μια μελέτη από το Michigan [36], το ποσοστό OS 5-χρόνου ήταν 28% στην ομάδα 92-103 Gy, το οποίο είναι σημαντικά υψηλότερο από ότι στο 63-69 ομάδα Gy (4%). Αυτό υποδηλώνει ότι η υψηλή δόση ακτινοβολίας θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη τροπικότητα αν παραδοθεί υπό αυστηρούς περιορισμούς δόσης για τα όργανα βρίσκονται σε κίνδυνο (OARs). Μια δευτερεύουσα ανάλυση RTOG μελέτες (Radiation Therapy Oncology Group) χρησιμοποιώντας CCRT κατέδειξε τα οφέλη επιβίωσης της υψηλής ακτινοθεραπείας δόσης, παρουσιάζοντας μείωση 3% του κινδύνου θανάτου με κάθε Gy της κλιμάκωσης της δόσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην περιοχή των 60-70 Gy σε RTOG μελέτες [37]. Ωστόσο, η υψηλή δόση συχνά θεωρείται ότι είναι ένας παράγοντας κινδύνου για TRDs, και απρόσμενη τοξικότητες κουπιών συχνά περιορίζουν την ευρεία χρήση της. Σε JCOG 8902 [38], μόνο το 30% των ασθενών θα μπορούσε να ανεχθεί 60 Gy και πλήρη ακτινοθεραπεία στην ταυτόχρονη πορεία. Στη μελέτη RTOG 0617, μια σημαντική αύξηση του κινδύνου των θανάτων βρέθηκαν στα χέρια υψηλή δόση (μέση επιβίωση 19,5 μήνες (74 Gy βραχίονα) vs 28,7 μήνες (60 Gy βραχίονα),

P

= 0.0007), και υπήρχαν περισσότερα TRDs στο σκέλος υψηλής δόσης (10 vs 2 περιπτώσεις) [39]. Αυτή η μετα-ανάλυση, που περιλαμβάνει ένα εύρος δόσης 40-74 Gy, δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των συμβατικών και των υψηλότερων ομάδες δόσης. Μέχρι δεδομένα από μια προοπτική μελέτη είναι διαθέσιμη, η υψηλότερη δόση ακτινοβολίας (≥ 74 Gy) θα πρέπει να γίνεται στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής που θέτει με CCRT.

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι τα νεώτερα χημειοθεραπείας αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της TRD σε αυτή η μελέτη. Με βάση την πλατίνα νεότερα σχήματα αναγνωρίστηκαν για να έχουν καλύτερη επιβίωση από τη θεραπεία πρώτης γραμμής για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ ασθενείς? Αυτά τα σχήματα, ωστόσο, έχουν περισσότερες αιματολογικές και γαστρεντερικές τοξικότητες [40]. Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, νεότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα δεν χρησιμοποιούνται συνήθως σε πλήρη δόσεις στην ταυτόχρονη φάση. Αρκετές μη-τυχαιοποιημένες μελέτες, ωστόσο, έχουν δείξει σκοπιμότητα και την ασφάλειά τους. Στη μελέτη ενός σκέλους Mornex του [41], υπάρχουν οξείες ή αργά βαθμού 3 ή 4 τοξικότητες βρέθηκαν μετά από μια πλήρη δόση της πεμετρεξίδης (500 mg /m

2) με CCRT σε εννέα ασθενείς. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιρινοτεκάνη (60mg /m

2 την εβδομάδα) ως ταυτόχρονη χημειοθεραπεία στην JCOG 9706 [42] της μελέτης. Ένα TRD παρατηρήθηκε σε 68 ασθενείς λόγω πνευμονίτιδα ακτινοβολία. Μια ανασκόπηση Cochrane [43] των οποίων πέντε δοκιμές για την αξιολόγηση ταυτόχρονη έναντι διαδοχικής θεραπείας με πλήρη δόση νεότερες χημειοθεραπεία (ντοσεταξέλη ή πακλιταξέλη) ανέφεραν ότι είχαν ελαφρώς υψηλότερο TRDs (4% έναντι 2%) με ταυτόχρονη θεραπεία, αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0,088). Τα αποτελέσματα της μια τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σύγκριση ταυτόχρονη ακτινοβολία με πλήρη δόση σισπλατίνης /πεμετρεξίδη ή σισπλατίνη /ετοποσίδη (η δίκη PROCLAIM) αναμένεται [44]. Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες που απαιτούνται για να αποδειχθεί η ασφάλεια της χρήσης πλήρεις δόσεις των νεότερων σχήματα χημειοθεραπείας σε μια ταυτόχρονη περίοδο.

Αυτή η μελέτη δεν μπορεί να τροφοδοτείται για να διαπιστωθεί αν η χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT και χημειοθεραπεία εφόδου πριν CCRT αυξημένη TRDs. Αρκετές κλινικές μελέτες, όπως η μελέτη HOG LUN 01-24 [45], μελέτη LAMP [9] και CALGB 39.801 μελέτη [46] έχουν δείξει ότι η ενοποίηση /χημειοθεραπεία εφόδου συσχετίστηκε με μεγαλύτερη τοξικότητα, παρόλο που ελήφθησαν καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης. Ωστόσο, λόγω της ετερογένειας του πληθυσμού των ασθενών στις μελέτες, δεν έχουμε ισχυρές ενδείξεις μέχρι τώρα ότι CCRT με επιπλέον χημειοθεραπεία είναι ανώτερη από μόνος CCRT. Έτσι, ενοποίηση ή χημειοθεραπεία εφόδου θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή, και θα πρέπει να θεωρείται κλινικούς παράγοντες και τις προηγούμενες θεραπείες προτού ληφθούν αποφάσεις.

Αυτή η μελέτη είχε κάποιους περιορισμούς. Για παράδειγμα, TRD μπορεί επίσης να συσχετισθεί με ατομικούς παράγοντες του ασθενούς, όπως η αρχική τους κατάσταση και τις απαντήσεις τους στη θεραπεία, η οποία δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί σε αυτό το μετα-ανάλυση. Για πιο επιθετική ακτινοβολία, οι δοκιμές υψηλότερων ακτινοβολία δόσης (≥ 66 Gy) περιορίστηκαν του αριθμού των μελετών, οι ασθενείς και τα επίπεδα δόσης (η υψηλότερη δόση ήταν 74 Gy σε όλες τις δοκιμές). Η ανάλυση αυτή ήταν επίσης περιορισμένη για την εξουσία μελέτη για να ανιχνεύει μικρές διαφορές για χημειοθεραπεία ενοποίησης και τις διάφορες επιλογές των νεότερων παραγόντων (δηλαδή, ποια ήταν πιο τοξικό). Επιπλέον, αυτή η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για την ανίχνευση των θανάτων που συνδέονται με τη θεραπεία που δεν είχαν ταξινομηθεί ως TRDs? καμία σημαντική διαφορά στην TRD δεν είναι ίση με καμία βλάβη ή όφελος. Παρ ‘όλα αυτά, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που συντάχθηκε TRDs μεταξύ CCRT και μη CCRT από τυχαιοποιημένες μελέτες. Οι τοξικότητες και το όφελος της πλήρους δόσης νεότερες χημειοθεραπείας με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία έπρεπε να επικυρωθεί σε υποψήφιους τυχαιοποιημένες μελέτες.

Συμπεράσματα

TRDs συνδέονται με CCRT ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που σχετίζονται με διαδοχική χημειοραδιοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνος. Τα νεότερα σχήματα χημειοθεραπείας μπορεί να αυξήσει σημαντικά TRDs με ταυτόχρονη ακτινοβολία. Η εφαρμογή των υψηλών δόσεων ακτινοβολίας (έως 74 Gy), χημειοθεραπεία σταθεροποίησης μετά CCRT ή χημειοθεραπεία εφόδου πριν CCRT δεν μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναφερθεί TRDs. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο πληθυσμό αναμένεται να κάνει πιο ισχυρό προσδιορισμούς.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. οικόπεδα χοάνη Μπεγκ της αξιολόγησης πιθανή προκατάληψη δημοσίευση.

Η κατανομή σχήμα χωνιού δείχνει καμία προκατάληψη δημοσίευση.

Συντομογραφίες

: CCRT, ταυτόχρονες χημειοραδιοθεραπεία? Ή, λόγος πιθανοτήτων? SE, τυπικό σφάλμα. Συμπληρωματικές πληροφορίες:. Το δελτίο του 86 αποκλείονται μελέτες κατά τη διάρκεια της selction δεδομένων

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s001

(ΔΕΘ)

S1 πίνακα. . PRISMA 2009 κατάλογος

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s002

(DOC)

S2 πίνακα. Χαρακτηριστικά των 20 μελετών, συμπεριλαμβανομένων τόσο CCRT και μη CCRT χέρια

Συντομογραφίες

:. CCRT, ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία? CT, η χημειοθεραπεία? . RT, ακτινοθεραπεία

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες για την εκδοτική αλλαγές και τη διοικητική υποστήριξη από Aimee Barton, Παντρέψου Ann Moores και της Ρέας-Μπεθ Markowitz. Το έργο αυτό παρουσιάστηκε εν μέρει ως μια παρουσίαση poster στο 50ο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας που πραγματοποιήθηκε στο Σικάγο, Ιλλινόις, Μάης 30 – Ιούνιος 3, 2014.