Αφηρημένο

Ιστορικό

Για να βελτιωθεί η έκβαση των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), ένας βιοδείκτης που μπορεί να προβλέψει απαιτείται η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ο ρόλος των μεταλλάξεων του EGFR και ERCC1 στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και την έκβαση των ασθενών με NSCLC.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη να αναλύσει τις σχέσεις μεταξύ των μεταλλάξεων του EGFR ή έκφραση ERCC1 και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας το πεπτίδιο πολυμεράση νουκλεϊνικού οξέος αλυσιδωτή αντίδραση μέθοδος σφιγκτήρα νουκλεϊκού οξέος-κλειδωμένη, και ανοσοϊστοχημεία χρησιμοποιήθηκε για την εξέταση της έκφρασης του ERCC1 σε δείγματα όγκων που λαμβάνονται από τους ασθενείς.

Αποτελέσματα

Μεταξύ των ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά καλύτερη σε αυτούς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ και εκείνοι με εξόνιο 19 διαγραφή, και η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν σημαντικά καλύτερη σε αυτούς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ, εκείνα με εξόνιο 19 διαγραφή, και τις γυναίκες. ανάλυση παλινδρόμησης Cox αποκάλυψε ότι εξόνιο 19 διαγραφή και αφού δεν είχαν καπνίσει ποτέ είχαν σημαντικά σχετίζονται τόσο με PFS και OS. ανάλυση υποσύνολο αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ERCC1 και μετάλλαξης του EGFR, και οι ασθενείς ERCC1 αρνητικά με εξόνιο 19 διαγραφή είχαν μεγαλύτερο PFS από τους άλλους ασθενείς? ασθενείς ERCC1 θετικά χωρίς εξόνιο 19 διαγραφή είχε μικρότερη PFS από τους άλλους ασθενείς.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, εκείνοι με το εξόνιο 19 διαγραφή έχουν πλέον PFS και OS. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι πιο αποτελεσματική ενάντια ERCC1-αρνητικών και εξόνιο 19-θετικό NSCLC

Παράθεση:. Yamashita F, Azuma Κ, Yoshida Τ, Yamada Κ, Kawahara Α, Hattori S, et al . (2013) προγνωστική αξία της EGFR Mutation και ERCC1 σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα καρκίνο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με πλατίνα. PLoS ONE 8 (8): e71356. doi: 10.1371 /journal.pone.0071356

Επιμέλεια: Karl X. Chai, University of Central Florida, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Απρ, 2013? Αποδεκτές: 28, Ιουνίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Yamashita et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από Φουκουόκα Ίδρυμα για καλή υγεία, την Ιαπωνία (https://www.sukoken.or.jp/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο. σε όλο τον κόσμο [1]. Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) θεωρείται ότι είναι ένα σημαντικό μοριακό στόχο στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. Σωματικές μεταλλάξεις ενεργοποίησης του

EGFR

γονίδιο έχουν αναγνωριστεί ως ένα σημαντικό καθοριστικό παράγοντα της κλινικής ανταπόκρισης στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR (TKIs) όπως gefitinib και erlotinib σε ασθενείς με NSCLC. Οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις συμβαίνουν στα εξόνια 19 έως 21, οι οποίες κωδικοποιούν την περιοχή κινάσης τυροσίνης του υποδοχέα, τα πιο κοινά είναι διαγραφές στο εξόνιο 19 (όπως delE746-A750) και το σημείο L858R μετάλλαξη στο εξώνιο 21. Αυτές οι μεταλλάξεις βρέθηκαν περισσότερα συχνά σε γυναίκες ασθενείς, σε άτομα που δεν έχουν καπνίσει ποτέ, και σε ασθενείς ασιατικής καταγωγής Ανατολή [2] – [5]. Υποψήφιοι κλινικές δοκιμές θεραπείας του EGFR ΤΚΙ για ασθενείς με NSCLC με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR, όπως delE746-A750 (εξόνιο 19) και L858R (εξόνιο 21), έχουν καταδείξει υψηλά ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης της τάξης του 80% [4] – [7]. Στη μελέτη IPASS σύγκριση gefitinib με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε Ασιάτες ασθενείς, ασθενείς με NSCLC με μετάλλαξη του EGFR είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από τους ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις του EGFR, όταν έλαβαν καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Η αποτελεσματικότητα του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ήταν καλύτερη σε ασθενείς που ήταν θετικοί για μετάλλαξη του EGFR σε σχέση με εκείνους που ήταν αρνητική [8]. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς με NSCLC με μεταλλάξεις του EGFR μπορεί να έχουν την τάση να ανταποκριθεί σε κυτταροτοξικά σχήματα, όπως με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Μερικοί ερευνητές έχουν αναφέρει ότι οι ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR ανταποκρίνονται στην συμβατική χημειοθεραπεία [9] – [13]. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που διέπουν αυτές τις αποκρίσεις σε χημειοθεραπεία έχουν παραμείνει ασαφής.

Από την άλλη πλευρά, ERCC1 είναι ένα συστατικό της οδού επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων εκτομή, η οποία είναι απαραίτητη για την επισκευή των προϊόντων προσθήκης λευκοχρύσου-ϋΝΑ και σχετίζεται με αντίσταση στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση [13]. Μερικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση του ERCC1 τείνει να συνδέεται με την αντίσταση στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση [14] – [15]. Προηγουμένως, ανέφερε επίσης ότι η έκφραση ERCC1 υπολογίζεται με ανοσοϊστοχημεία ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας από την άποψη τόσο proression-free επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με ΜΜΚΠ υποτροπής που είχε λάβει με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [16]. Συνολικά, οι ασθενείς με NSCLC χαμηλό επίπεδο ERCC1 είχαν μακρύτερη επιβίωση μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία από εκείνα με υψηλό επίπεδο ERCC1. Gandara et al. ανέφεραν σημαντική συσχέτιση μεταξύ μετάλλαξης EGFR και ένα χαμηλό επίπεδο ERCC1 mRNA σε δείγματα όγκων NSCLC [17]. Αυτά τα σημαντικά ευρήματα μας ώθησε να διερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ των μεταλλάξεων του EGFR και ERCC1 σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη για την αξιολόγηση της χρησιμότητας της μετάλλαξης του EGFR ως προγνωστικός δείκτης της αποτελεσματικότητας του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και την έκβαση των ασθενών με NSCLC. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε ανοσοϊστοχημεία για να εξετάσει την έκφραση του ERCC1 σε δείγματα όγκων από ασθενείς με NSCLC που λαμβάνουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και ανέλυσε τις σχέσεις μεταξύ των ERCC1 και EGFR μεταλλάξεις σε όγκους και χρόνο επιβίωσης να καθοριστεί εάν ή όχι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί η έκφραση αυτών των μορίων να προβλέψει PFS και OS.

Υλικά και Μέθοδοι

NSCLC ασθενείς και η θεραπεία

Αυτή η αναδρομική μελέτη συμπεριέλαβε περιπτώσεις ιστολογικά ή κυτταρολογικά διάγνωση NSCLC, που έχει προκαταβάλει (στάδιο ΙΙΙΒ ή IV) ή επαναλαμβανόμενες κατά την αρχική διάγνωση. Θα προβληθεί 206 ασθενείς με NSCLC αγωγή με gefitinib ή ερλοτινίμπη μεταξύ Σεπτεμβρίου 2002 και Μαρτίου 2011 Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kurume. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 103 έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και EGFR-TKIs. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εμφάνιση των μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, την εξέλιξη της νόσου ή θανάτου, ή απόσυρση από την μελέτη. Οι κλινικές πληροφορίες για κάθε υπόθεση που λαμβάνονται από τα ιατρικά αρχεία? οι παράμετροι που περιλαμβάνονται φύλο, την ηλικία, την Ανατολική Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (PS), ιστολογία του όγκου, το στάδιο, το κάπνισμα, και τον αριθμό των προηγούμενων μαθημάτων χημειοθεραπείας. χαρακτηριστικά των ασθενών σημείωσε περιλαμβάνονται το φύλο, την ηλικία, PS, ιστολογία του όγκου, το στάδιο της νόσου, μετεγχειρητική υποτροπή της νόσου, το ιστορικό καπνίσματος, πριν από τη χημειοθεραπεία, και το είδος της μετάλλαξης του EGFR.

Η απόκριση όγκου εξετάστηκε από αξονική τομογραφία και αξιολογούνται σύμφωνα με το Κριτηρίων αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST). Απόκριση επιβεβαιώθηκε τουλάχιστον 4 εβδομάδες (για μια πλήρη ή μερική απόκριση) ή 6 εβδομάδες (για σταθερή νόσος) μετά την πρώτη τεκμηριωμένη. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Kurume.

DNA Εξόρυξη και PNA-LNA PCR σφιγκτήρας Δοκιμασία

Για

EGFR

ανάλυση μετάλλαξης, το πεπτικό νουκλεϊκών οξύ- κλειδωμένο νουκλεϊκό οξύ (ΡΝΑ-LNA) αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) μέθοδος σφιγκτήρα εγκρίθηκε, χρησιμοποιώντας πρωτόκολλα που περιγράφηκαν προηγουμένως [18]. Ειδικά σύνολα ανιχνευτή PNA-LNA για δύο θέσεις μετάλλαξης, εξόνιο 19 (delE746-A750) και το εξόνιο 21 (L858R), αναπτύχθηκαν και αυτά που καλύπτονται & gt? 90% των

EGFR

μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί στο παρελθόν στην Ιαπωνία. Εν συντομία, γενωμικό DNA καθαρίστηκε από ιστούς παραφίνης χρησιμοποιώντας ένα κιτ QIAamp DNA Micro (QIAGEN). Οι εκκινητές PCR που χρησιμοποιούνται συνετέθησαν από την Invitrogen Inc. PNA εκκινητές και ανιχνευτές σύσφιξης μεταλλαγμένο LNA αγοράστηκαν από FASMEC (Kanagawa, Ιαπωνία) και IDT (Coralville, ΙΑ), αντίστοιχα. δοκιμασία σφιγκτήρα PNA-ΕΝΑ PCR εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας το Σύστημα SDS-7500 (Applied Biosystems). Το εξόνιο αλληλουχίες για την περιοχή της κινάσης του EGFR ενισχύθηκαν με ένθετη PCR χρησιμοποιώντας ένα ειδικό εκκινητή.

Ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση των εγκλεισμένα σε παραφίνη ιστούς όγκων

Επαρκείς δείγματα όγκων ήταν διαθέσιμα για 51 από αυτούς τους ασθενείς και υποβάλλεται σε ανίχνευση ERCC1, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [16]. Τα δείγματα ιστού σταθεροποιήθηκαν σε 10% ουδέτερη ρυθμισμένου φορμαλίνη και εγκλείστηκαν σε παραφίνη. τομές παραφίνης στη συνέχεια κόπηκαν σε πάχος 4 μm, τοποθετημένο στο επιστρωμένο γυαλί διαφάνειες, και επισημαίνονται με ένα αντίσωμα έναντι ERCC1 (κλώνος 8F1? NeoMarkers, Fremont, CA). Αφού τα τμήματα είχαν αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο και αφυδατώθηκαν σε διαβαθμισμένη σειρά αιθανόλης, η ενδογενής δράση υπεροξειδάσης αποκλείστηκε με H

2O

2 σε μεθανόλη. Για τη χρώση ERCC1, αντιγόνα ανακτώνται από θέρμανση σε κιτρικό οξύ (ρΗ 6.0) για 10 λεπτά. Οι τομές επωάστηκαν με διάλυμα αποκλεισμού (10% Block Ace? Yukijirushi, Tokyo, Japan) και στη συνέχεια αντιδρά με μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-ERCC1. Μετά περίσσεια αντισώματος είχε πλυθεί με PBS, τα δείγματα επωάστηκαν με υπεροξειδάση (HRP) -επισημασμένο κατσίκας αντι-ποντικού ή αντι-κουνελιού αντίσωμα (Nichirei, Tokyo, Japan) για 60 λεπτά. Η αντίδραση έγινε ορατή χρησιμοποιώντας 3,3 ‘διαμινοβενζιδίνη (DAB) ως υπόστρωμα (ϋΑΚΟ, Glostrup, Denmark), και τα πλακίδια με αιματοξυλίνη. Κάθε διαφάνεια υπέστη θερμική κατεργασία χρησιμοποιώντας Target Ανάκτηση Solution, pH 9,0 (ϋΑΚΟ, Glostrup, Denmark) για 30 λεπτά, και επωάζονται με το αντίσωμα σε 4 ° C όλη τη νύκτα. ERCC1 πυρηνική έκφραση κατατάσσονται σε τέσσερις κατηγορίες: σκοράρει 0, καμία χρώση σε όλα & lt? 10% των κυττάρων του όγκου? σκοράρει 1+, αμυδρή /μόλις αντιληπτή μερική πυρηνική έκφραση σε & gt? 10% των κυττάρων του όγκου? στείλει 2+, αδύναμη έως μέτρια χρώση ολόκληρου του πυρήνα σε & gt? 10% των κυττάρων του όγκου? και σκοράρει 3+, ισχυρή χρώση ολόκληρου του πυρήνα σε & gt? 10% των κυττάρων του όγκου. Η έκταση της ανοσοϊστολογική χρώση για ERCC1 ορίστηκε ως ακολούθως: δεκάδες 1+, 2+, 3+ και θεωρήθηκαν ως θετικά, και μία βαθμολογία 0 θεωρήθηκε ως αρνητική. Όλες οι μελέτες IHC αξιολογήθηκαν από δύο IHC-έμπειρους παρατηρητές που δεν γνώριζαν τις συνθήκες των ασθενών (AK και ΜΚ).

Στατιστική Ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε το ακριβές τεστ του Fisher για να αξιολογήσει τη σημασία της σχέσεων μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR και άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών. Για τη θεραπεία του EGFR-TKIs, PFS ήταν υπολογίζονται από την ημερομηνία έναρξης του EGFR-TKIs μέχρι την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου. Για βάση την πλατίνα χημειοθεραπείες, PFS ήταν υπολογίζονται από την ημερομηνία έναρξης της με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μέχρι την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου. OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία έναρξης της με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μέχρι την ημερομηνία του θανάτου. Ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου και οι οποίοι ήταν ακόμα ζωντανοί αντιμετωπίστηκαν ως λογοκρισία στην τελευταία επαφή τους για την ανάλυση της PFS και OS, αντίστοιχα. Οι καμπύλες επιβίωσης για PFS και OS εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier, και η διαφορά μεταξύ των καμπυλών για τους ασθενείς με και χωρίς μεταλλάξεις του EGFR αξιολογήθηκε με την δοκιμασία log-rank. Η Cox μοντέλο αναλογικών κινδύνων εφαρμόστηκε για να εξετάσει αν η μετάλλαξη του EGFR σχετίζεται με PFS ή OS ακόμα και μετά την προσαρμογή για άλλους προγνωστικούς παράγοντες. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και οι διαφορές στο

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η στατιστική ανάλυση έγινε με JMP έκδοση 10.0.0 και SAS έκδοση 9.2 του λογισμικού (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

Οι σχέσεις μεταξύ EGFR μεταλλάξεις και Χαρακτηριστικά Ασθενών

τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών 103 παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και είχε μια καλή PS (0-1). μεταλλάξεις του EGFR ταυτοποιήθηκαν σε 46 ασθενείς. Όσον αφορά τον τύπο του

EGFR

μετάλλαξη, 26 ασθενείς είχαν διαγραφές στο εξόνιο 19, και 20 ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη L858R στο εξόνιο παρερμηνεύσιμη 21. Πενήντα έξι ασθενείς ήταν γυναίκες και 51 δεν είχαν καπνίσει ποτέ? Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 63 συνολικά (εύρος, 33 έως 78) χρόνια. Ογδόντα εννέα ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα. ενώσεις Platinum χρησιμοποιήθηκαν για χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής στα περισσότερα (99/103) των ασθενών. Από την άλλη τα χέρια, 4 ασθενείς έλαβαν gefitinib ως πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή που ακολουθείται από τις ενώσεις λευκόχρυσου ως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία. Τα σχήματα χημειοθεραπείας αποτελούνταν από καρβοπλατίνη-πακλιταξέλη σε 55 ασθενείς, καρβοπλατίνη-γεμσιταβίνη σε 12, καρβοπλατίνη-πεμετρεξίδης σε 4, καρβοπλατίνη-βινορελβίνη σε 1, σισπλατίνη βινορελβίνη σε 18, σισπλατίνη docetaxel σε 4, σισπλατίνη γεμσιταβίνη σε 4, σισπλατίνη βινορελβίνη-gemcitabine σε 3, σισπλατίνη πεμετρεξίδης σε 1, και σισπλατίνη ετοποσίδη σε 1. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων χημειοθεραπείας ήταν τρεις (εύρος 1-4). Στην ομάδα με θετικό στη μετάλλαξη EGFR, 17 ασθενείς (36,9%) διατήρησε μια μερική απόκριση (PR), 25 (54,3%) διατηρήθηκε σταθερή νόσος (SD), και 4 (8,8%) που διατηρείται προοδευτική ασθένεια (PD), ενώ στην EGFR μετάλλαξη-αρνητική ομάδα, 10 ασθενείς (17,5%) διατήρησε PR, 28 (49,1%) διατηρήθηκε SD, και 19 (32,2%) διατηρήθηκε PD. Γυναικείο φύλο (P = 0,072), η ανταπόκριση του όγκου (P = 0.005), και τη θεραπεία gefitinib (P & gt? 0.001) ήταν σημαντικά συχνότερες στην ομάδα των ασθενών με μεταλλάξεις του EGFR, ενώ άλλα χαρακτηριστικά δεν έδειξε διαφορές μεταξύ των ομάδων (Πίνακας 1) .

Η

Ανάλυση επιβίωσης

Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 565 (εύρος 31 – 3367) ημερών. Μεταξύ των 103 ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, 101 υπέστησαν την εξέλιξη της νόσου και 73 πέθαναν. Για τη θεραπεία του EGFR-TKIs, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο EGFR με θετικό στη μετάλλαξη σε σχέση με το EGFR μετάλλαξη αρνητικές περιπτώσεις (P & lt? 0.001, P & lt? 0.001) (Εικ. 1Α και 1Β), ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη μέση OS μεταξύ των δύο ομάδων (

P

= 0,126, P = 0,122), αντίστοιχα.

οι διαφορές στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση μεταξύ των υποομάδων αναλύθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Α, Β: Για τη θεραπεία EGFR-TKIs, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε EGFR-μετάλλαξη θετικά από ό, τι στην μετάλλαξη-αρνητικούς ασθενείς EGFR (P & lt? 0.001, P & lt? 0.001) C: Μεταξύ των ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά καλύτερη για τα άτομα με μεταλλάξεις του EGFR ό, τι για εκείνους που δεν έχουν. D: Μεταξύ των ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά καλύτερη για εκείνους με εξόνιο 19 διαγραφή ή L858R

Η

Μεταξύ των ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η διάμεσος. PFS ήταν σημαντικά καλύτερη για εκείνους που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (P = 0,003) και για τα άτομα με εξόνιο 19 διαγραφή ή L858R (P = 0,040) (Εικ. 1C και Εικ. 1D). Ωστόσο, PFS δεν συσχετίστηκε με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, ιστολογία, το στάδιο, και θεραπεία EGFR-ΤΚΙδ (Πίνακας 2). Επίσης, μεταξύ των ασθενών με NSCLC που έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η διάμεση OS ήταν σημαντικά καλύτερη για τις γυναίκες ασθενείς (P = 0,020), οι ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (P = 0,03), οι ασθενείς με σταδίου IV ή υποτροπιάζουσα νόσο (P = 0,010) , και οι ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή (Ρ = 0,028). Ωστόσο, OS δεν συσχετίστηκε με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, ιστολογία, και θεραπεία EGFR-ΤΚΙδ (Πίνακας 2). Τέλος, η ανάλυση παλινδρόμησης κατά Cox, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που φαίνεται να σχετίζεται σημαντικά με PFS ή OS από τη δοκιμασία log-rank, αποκάλυψε ότι EGFR μετάλλαξη και το κάπνισμα (ποτέ δεν έχουν καπνίσει) συσχετίστηκε σημαντικά με τον PFS (P = 0,036 για την ετερογένεια μεταξύ εξόνιο 19 διαγραφή, L858R και άγριου τύπου? P = 0,024 για το κάπνισμα με αναλογία κινδύνου (HR) 0,427 και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 0,213 – 0,892). Με σύγκριση ανά ζεύγος σε σχέση με τον άγριο τύπο, οι ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS από αυτούς με τον άγριο τύπο (HR, 0.566? 95% CI, 0,340 έως 0,911?

P

= 0,019), ενώ οι ασθενείς με L858R δεν είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (HR, 1.073? 95% CI, 0,621 – 1,780) (Πίνακας 3). Για το OS, ελήφθησαν παρόμοια αποτελέσματα: EGFR μετάλλαξη σχετίζεται σημαντικά με το OS (P = 0,010 για την ετερογένεια) και το κάπνισμα ήταν κοντά στο στατιστικής σημαντικότητας (P = 0,082? ΥΕ, 0.523? 95% CI, 0,256 – 1,086). Ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή είχαν σημαντικά μεγαλύτερο OS ότι εκείνοι με τον άγριο τύπο (HR, 0.452? 95% CI, 0,242 έως 0,811?

P

= 0,007), ενώ αυτοί με L858R λένε το αντίθετο (HR, 1.176? 95% CI, 0,628 έως 2,100, P = 0,600) (Πίνακας 4).

Η

Η

Ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση των ERCC1 και Συσχέτιση μεταξύ ERCC1 και επιβίωση

Η επαρκής όγκου δείγματα ήταν διαθέσιμα από 51 από αυτούς τους ασθενείς, και υποβλήθηκαν σε ανίχνευση ERCC1. Η έκφραση του ERCC1 εκτιμήθηκε με ανοσοϊστοχημεία (Εικ. 2Α). Η έκφραση της πρωτεΐνης ERCC1 ανιχνεύθηκε στους πυρήνες των καρκινικών κυττάρων. Ο Πίνακας 5 δείχνει τις σχέσεις μεταξύ έκφρασης ERCC1 και άλλων κλινικοπαθολογική παράγοντες. Πυρηνική έκφραση ERCC1 ταξινομήθηκε σε τέσσερις κατηγορίες. Είκοσι τρεις ασθενείς είχαν σκορ 0, 12 είχαν βαθμολογία 1+, 8 είχαν 2+, και 8 είχαν αποτέλεσμα 3+ (διάμεσος 1). Επειδή η μέση βαθμολογία έκφραση ERCC1 είναι σκοράρει 1+, δεκάδες 1+, 2+ και 3+ θεωρήθηκαν ως θετική και η βαθμολογία των 0 ως αρνητική. έκφραση ERCC1 ήταν θετική σε 28 ασθενείς και αρνητική σε 23. έκφραση ERCC1 συσχετίστηκε σημαντικά με μετάλλαξη του EGFR (P = 0,030) (Εικ. 2Β), αλλά όχι με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία (

P

= 1.000) , το φύλο (

P

= 1.000), ιστολογία (

P

= 1.000), το κάπνισμα (

P

= 0.773), ή ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία (

P

= 0,374)

Α:. Έκφραση των ERCC1 εκτιμήθηκε με ανοσοϊστοχημεία. Η έκφραση της ERCC1 πρωτεΐνη ανιχνεύθηκε στους πυρήνες των καρκινικών κυττάρων (χ400). Β: Καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier σύμφωνα με την βαθμολογία έκφραση ERCC1. C:. Ασθενείς ERCC1 αρνητικά με εξόνιο 19 διαγραφή είχε πλέον PFS από τους άλλους, και οι ασθενείς ERCC1 θετικών χωρίς εξόνιο 19 διαγραφή είχαν μικρότερη PFS από τους άλλους

Η

Η διάμεση PFS ήταν σημαντικά καλύτερα σε ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (P = 0,027) και σε ασθενείς οι οποίοι ήταν ERCC1 αρνητικά (P = 0,039), ενώ ήταν άσχετο με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, ιστολογία, και μετάλλαξης του EGFR (Πίνακας 6). Η διάμεση επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (P = 0.014) και σε ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (P = 0,040), ενώ ήταν άσχετο με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, η μετάλλαξη του EGFR, και ERCC1 (Πίνακας 6). Το Σχήμα 2C δείχνει Kaplan-Meier για κατασκευαστεί χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό έκφραση ERCC1 και την κατάσταση EGFR. Ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή και χαμηλή έκφραση ERCC1 έδειξε πλέον PFS, ενώ αυτοί χωρίς εξόνιο 19 διαγραφή και εμφανίζει υψηλή έκφραση των ERCC1 είχαν μικρότερη PFS. Εξετάσαμε τις επιπτώσεις της κατάστασης μετάλλαξης και ERCC1 ταυτόχρονα με τη χρήση Cox παλινδρόμησης προσαρμογή για τους παράγοντες που είχε αποδειχθεί ότι σχετίζονται σημαντικά με PFS ή OS από τη δοκιμασία log-rank. ανάλυση παλινδρόμησης Cox αποκάλυψε ότι EGFR μετάλλαξη και την κατάσταση καπνίσματος (που έχει καπνίσει ποτέ) ήταν σημαντικά σχετίζεται με PFS (P = 0,045 για την ετερογένεια μεταξύ εξόνιο 19 διαγραφή, L858R και άγριου τύπου? P = 0,013 για το κάπνισμα). Σύγκριση ανά ζεύγος σε σχέση με τον άγριο τύπο έδειξε ότι οι ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS από αυτούς με τον άγριο τύπο (HR, 0.484? 95% CI, 0,227 έως 0,984?

P

= 0,045), ενώ οι ασθενείς με L858R δεν είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (HR, 1.050? 95% CI, 0,486 έως 2,163? P = 0,897) (Πίνακας 7). Όπως προτείνεται από το σχήμα 2Γ, Cox παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι οι ασθενείς ERCC1 αρνητικά με εξόνιο 19 διαγραφή είχε πλέον PFS, ενώ ERCC1-θετικούς ασθενείς χωρίς εξόνιο 19 διαγραφή είχαν μικρότερη PFS από τους άλλους. Από την άλλη πλευρά, ούτε έκφραση ούτε ERCC1 κατάσταση μετάλλαξης συσχετίστηκε σημαντικά με το OS. ανάλυση παλινδρόμησης κατά Cox, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που φαίνεται να σχετίζεται σημαντικά με λειτουργικό σύστημα από τη δοκιμασία log-rank, αποκάλυψε ότι ποτέ δεν έχουν καπνίσει και με αδενοκαρκίνωμα συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με το OS (P = 0,021 για το κάπνισμα, P = 0,047 για ιστολογία). Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις ήταν εμφανής για την κατάσταση της μετάλλαξης ERCC1 και EGFR (Πίνακας 8).

Η

Η

Συζήτηση

Υποψήφιοι κλινικές δοκιμές της θεραπείας του EGFR ΤΚΙ για NSCLC ασθενείς με ενεργοποίηση μεταλλάξεων EGFR, όπως delE746-A750 (εξόνιο 19) και L858R (εξόνιο 21), έχουν καταδείξει υψηλά ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης της τάξης του 80%. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα του EGFR-ΤΚΙδ ή ενώσεις με βάση την πλατίνα, όπως χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με NSCLC που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR [4] – [7] έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με NSCLC με μεταλλάξεις του EGFR δείχνουν μια δραματική απόκριση σε EGFR- TKIs και ένα μεγαλύτερο PFS από εκείνους που δεν

EGFR

μεταλλάξεις. Συμπίπτει με τα αποτελέσματα αυτά, παρούσα μελέτη μας έδειξε ότι η διάμεση PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο EGFR με θετικό στη μετάλλαξη από ό, τι σε ασθενείς με μετάλλαξη αρνητική EGFR. Στη μελέτη IPASS, οι ασθενείς με NSCLC με μετάλλαξη του EGFR παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη του EGFR όταν έλαβαν καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Ωστόσο, PFS δεν διέφεραν μεταξύ των ασθενών με NSCLC με και χωρίς μεταλλάξεις του EGFR που έλαβαν κυτταροτοξικών παραγόντων [8]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με NSCLC με μεταλλάξεις του EGFR μπορεί να έχει μια τάση να ανταποκριθεί σε κυτταροτοξικούς παράγοντες όπως οι ενώσεις με βάση την πλατίνα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτά, βρήκαμε επίσης ότι οι ασθενείς με NSCLC που φέρουν EGFR μεταλλάξεις είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από τους ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις του EGFR (36,9% έναντι 17,5%). Lin και Kalikaki et al. έχουν αναφέρει ότι οι ασθενείς με NSCLC που φέρουν EGFR μεταλλάξεις εμφανίζουν καλύτερη ανταπόκριση σε χημειοθεραπεία, ενώ άλλοι ερευνητές έχουν αναφέρει ότι η παρουσία μεταλλάξεων EGFR δεν συσχετίζεται με χημειοθεραπεία ανταπόκριση [9] – [13]. Στη συνέχεια εξέτασαν τη σχέση μεταξύ της μετάλλαξης του EGFR και την επιβίωση, και διαπίστωσε ότι η διάμεση PFS και OS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με εξόνιο 19 διαγραφή που έλαβαν χημειοθεραπεία με πλατίνα. Επιπλέον, η ανάλυση παλινδρόμησης Cox αποκάλυψε ότι η μετάλλαξη του EGFR συσχετίστηκε σημαντικά με την PFS και OS. Έχει υπάρξει κάποια διαφωνία μεταξύ των ερευνητών σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR και την επιβίωση μετά από συμβατική χημειοθεραπεία. Hotta et al. έδειξε ότι η μετάλλαξη του EGFR που πλήττονται PFS, ενώ άλλοι ερευνητές δεν βρήκαν καμία τέτοια συσχέτιση [9] – [13]. Δύο προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που φέρουν το εξόνιο 19 διαγραφές φαίνεται να είναι πιο δεκτικά σε EGFR-TKIs [19] – [20]. Τα ευρήματά μας ευνοούν την ερμηνεία ότι η χημειοθεραπεία είναι πιο αποτελεσματική για τους ασθενείς οι οποίοι τρέφουν μετάλλαξη του EGFR ό, τι για εκείνους που είναι αρνητικά. Οι περαιτέρω έρευνες για να επιβεβαιώσουν ή όχι μετάλλαξη του EGFR μπορεί να είναι προγνωστική της ανταπόκρισης σε κυτταροτοξικών παραγόντων.

Για να βελτιωθεί η πρόγνωση των ασθενών με NSCLC, μια βιοδεικτών που μπορεί να προβλέψει είναι απαραίτητη η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. ERCC1 είναι ένα συστατικό της οδού επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων εκτομή, η οποία είναι απαραίτητη για την επισκευή των προϊόντων προσθήκης λευκοχρύσου-ϋΝΑ. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση του ERCC1 τείνει να συσχετίζεται με την ανθεκτικότητα στην πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση [14] – [15]. NSCLC ασθενείς με χαμηλή έκφραση των ERCC1 δείχνουν πλέον την επιβίωση μετά από πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση την από εκείνους που δείχνουν μια υψηλή έκφραση ERCC1. Gandara et al. διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ ERFR μετάλλαξη και τα επίπεδα ERCC1 mRNA σε 1207 δείγματα όγκων NSCLC, και ανέφερε ότι οι όγκοι φιλοξενούν ενεργοποιώντας μεταλλάξεις του EGFR είχαν περισσότερες πιθανότητες να εκφράζουν χαμηλά επίπεδα ERCC1 mRNA [17]. Re et al. ανέφεραν επίσης ότι τα δείγματα που φέρουν EGFR μεταλλάξεις ήταν πιθανό να έχουν χαμηλή έκφραση του ERCC1 [21], και ο Lee et al., χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημεία, βρήκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ μετάλλαξης EGFR και χαμηλά επίπεδα ERCC1 σε κύτταρα όγκου [22]. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα αυτά, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ERCC1 και μετάλλαξης του EGFR (P = 0,030). Αν και η συσχέτιση μεταξύ μετάλλαξη EGFR και ERCC1 ήταν ασαφές, μπορεί να υποτεθεί ότι ένας εξασθενημένη ικανότητα για την επισκευή και τη σύνθεση του DNA μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένη γονιδίωμα αστάθεια και μεταλλάξεις του όγκου [23] – [24]. Η οξειδωτική βλάβη του DNA και επιδιόρθωση συμβάλλουν στην ανάπτυξη διαφόρων ανθρώπινων παθολογιών, συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών [25]. Σε προηγούμενες μελέτες, έχουμε αποδείξει ότι η ενεργοποίηση μεταλλάξεις του EGFR σε NSCLC συνδέονται στενά με μειωμένη ικανότητα να επισκευάσει βλάβη του DNA που προκαλείται από 8-υδροξυ-2′-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG). Ένας πιθανός μηχανισμός με τον οποίο 8-OHdG επηρεάζει μεταλλάξεις του EGFR σε NSCLC θα μπορούσε να είναι αποτυχία της διαδικασίας επιδιόρθωσης με εκτομή βάσης για την εξάλειψη των οξειδωμένων DNA, οδηγώντας έτσι σε αύξηση των μεταλλάξεων του EGFR και την προώθηση των πνευμόνων καρκινογένεση [25]. Μένει να μελετηθεί περαιτέρω πώς ERCC1 θα μπορούσε να επηρεάσει μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR στον καρκίνο του πνεύμονα.

Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ PFS ή OS και μετάλλαξης EGFR και ERCC1, και διαπίστωσε ότι η διάμεση PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς που ήταν ERCC1 αρνητικά (P = 0,039). Όπως προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει, οι ασθενείς με NSCLC οι οποίοι είναι αρνητικοί για ERCC1 δείχνουν πλέον PFS [16]. Παρά το γεγονός ότι η ανάλυση Cox παλινδρόμησης μας έδειξε καμία σημαντική επίδραση της κατάστασης ERCC1 στο PFS ή OS, αυτή ήταν μια αναδρομική μελέτη και ο αριθμός των ασθενών ήταν πολύ μικρό για να αποδείξει οποιεσδήποτε σημαντικές ενώσεις. Ανάλυση υποσυνόλου έδειξαν ότι οι ασθενείς ERCC1 αρνητικά με εξόνιο 19 διαγραφή είχε πλέον PFS από τους άλλους, ενώ ERCC1-θετικούς ασθενείς χωρίς εξόνιο 19 διαγραφή είχαν μικρότερη PFS από τους άλλους. Είναι ενδιαφέρον, Gandara et al. Διαπιστώθηκε ότι οι καρκίνοι με εξόνιο 19 διαγραφές είχε την τάση να εκφράζουν χαμηλότερα επίπεδα ERCC1 από καρκίνους με τον άγριου τύπου ή L858R [17]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η διάμεση PFS και OS είναι σημαντικά καλύτερη σε ασθενείς οι οποίοι φέρουν το εξόνιο 19 διαγραφή που λαμβάνουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Δύο προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που φέρουν το εξόνιο 19 διαγραφές φαίνεται να είναι πιο δεκτικά σε EGFR-TKIs [19] – [20]. Παράλληλα, οι μελλοντικές κλινικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με ΜΜΚΠ, όπως η βέλτιστη και EURTAC, έχουν δείξει ότι exon19 ασθενείς έχουν μια πιο ευνοϊκή αναλογία κινδύνου από εκείνες με exon21 μεταλλάξεις. Από την άλλη πλευρά, προοπτικές κλινικές δοκιμές της θεραπείας του EGFR ΤΚΙ για τους ασθενείς με NSCLC με

EGFR

μεταλλάξεις, όπως NEJ002 και WJTOG3405, δεν έχουν αποδειχθεί διαφορές στην ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών που φέρουν exon19 και exon21 μεταλλάξεις. Λαμβάνοντας υπόψη αυτή την κατάσταση, εξακολουθεί να είναι άλυτο αν διαγραφές EGFR exon19 είναι αντιπροσωπεύουν ένα γενικά θετικό προγνωστικό παράγοντα, ανεξάρτητα από το που χρησιμοποιείται χημειοθεραπεία. Είμαστε υπέρ της ερμηνείας ότι με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι πιο αποτελεσματική ενάντια ERCC1-αρνητικών και εξόνιο 19-θετικό NSCLC.

Ενώ οι περισσότεροι ασθενείς με NSCLC με

EGFR

μεταλλάξεις ωφεληθούν από τη θεραπεία με EGFR-TKIs, κλινική τους αποτελεσματικότητα του EGFR-TKIs διαφέρει μεταξύ αυτών των ασθενών, και σχεδόν όλα τα άτομα τελικά αναπτύσσουν αντίσταση σε αυτά τα φάρμακα. Η επίκτητη αντίσταση σε φάρμακα που στοχεύουν EGFR είναι ένα από τα σημαντικότερα εμπόδια για την περαιτέρω βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων σε αυτόν τον τομέα. Ανοσοχρώση για ERCC1 μπορεί να είναι χρήσιμη για τη διαστρωμάτωση των ασθενών με NSCLC για εξατομικευμένη χημειοθεραπείες. Λόγω ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της πρωτεΐνης ERCC1 είναι απλή και εφικτή σε ένα κλινικό περιβάλλον, τα ευρήματά μας θα μπορούσε να εφαρμοστεί ευρέως σε αυτό το πλαίσιο. Η μελέτη μας δείχνει ελπιδοφόρων θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με NSCLC που υποτροπιάζουν μετά από θεραπεία με EGFR ΤΚΙ.

Υπήρχαν περιορισμοί στην παρούσα μελέτη. Πρώτον, ο αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν ήταν σχετικά μικρή. Δεύτερον, η αναδρομική φύση της μελέτης δεν επιτρέπει την τυποποιημένη μέτρηση της PFS. Τρίτον, υιοθετήσαμε το πεπτίδιο νουκλεϊκών οξέων (ΡΝΑ) -locked οξύ (LNA) μέθοδος σφιγκτήρα PCR νουκλεϊκών για τον εντοπισμό των μεταλλάξεων του EGFR. Αυτή η μέθοδος είναι σε θέση να ανιχνεύσει 11 διαφορετικές μεταλλάξεις σε παρουσία ενός 100- έως 1000-πλάσια φόντο EGFR φυσικού τύπου [16]. Αυτές οι 11 μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν το 95% όλων των μεταλλάξεων του EGFR βρέθηκε σε Ιάπωνες ασθενείς, υποδηλώνοντας ότι το υπόλοιπο 5% δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τη μέθοδο σφιγκτήρα PNA-LNA PCR [21]. Ως εκ τούτου, είναι δυνατόν μερικοί ασθενείς στους οποίους δεν ανιχνεύθηκαν μπορεί στην πραγματικότητα να φιλοξενούνται μεταλλάξεις μεταλλάξεις.

Εν κατακλείδι, έχουμε βρει ότι το εξώνιο 19 διαγραφή συνδέεται με μεγαλύτερη PFS σε ασθενείς που λαμβάνουν NSCLC με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι πιο αποτελεσματική ενάντια ERCC1-αρνητικών και εξόνιο 19-θετικό NSCLC. Περαιτέρω μελέτη είναι αναγκαία για να διευκρινιστεί η κλινική χρησιμότητα των ανοσοϊστοχημική ανάλυση των ERCC1 για τον προσδιορισμό της βέλτιστης αντικαρκινική θεραπευτική αγωγή με τη χρήση ναρκωτικών EGFR-στόχευση.