Αφηρημένο

Ιστορικό

Ογκογόνος μεταλλάξεις του

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

), και

BRAF

έχουν εντοπιστεί σε διάφορες κακοήθειες, και την ενεργοποίηση των PI3K /AKT /mTOR και RAS /RAF /MEK μονοπάτια , αντίστοιχα. Και οι δύο οδοί είναι κρίσιμες οι οδηγοί της ογκογένεσης.

Μέθοδοι

ιστούς όγκων από 504 ασθενείς με ποικίλες καρκίνους που αναφέρονται στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένη Θεραπεία στο MD Anderson Cancer Κέντρο αρχίζουν τον Οκτώβριο του 2008 αναλύθηκαν για

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

), και

BRAF

μεταλλάξεων με τη χρήση της αλληλουχίας του DNA αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης που βασίζονται.

Αποτελέσματα

PIK3CA

μεταλλάξεις βρέθηκαν σε 54 (11%) των 504 ασθενών δοκιμαστεί?

KRAS

σε 69 (19%) του 367?

NRAS

σε 19 (8%) του 225? και

BRAF

σε 31 (9%) από 361 ασθενείς.

PIK3CA

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε πλακώδη τραχήλου (5/14, 36%), της μήτρας (7/28, 25%), του μαστού (6/29, 21%), και του παχέος εντέρου (18/105 , 17%)?

KRAS

σε παγκρεατικά (5/9, 56%), ορθοκολικό (49/97, 51%), και καρκίνους μήτρας (3/20, 15%)?

NRAS

σε μελάνωμα (12/40, 30%), και του καρκίνου της μήτρας (2/11, 18%)?

BRAF

σε μελάνωμα (23/52, 44%), και του παχέος εντέρου (5/88, 6%). Ανεξάρτητα από την ιστολογία,

KRAS

μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 38% των ασθενών με

PIK3CA

μεταλλάξεις σε σύγκριση με το 16% των ασθενών με άγριου τύπου (wt)

PIK3CA

(p = 0,001). Συνολικά,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 47% των ασθενών με

PIK3CA

μεταλλάξεις έναντι 24% των ασθενών κατά βάρος

PIK3CA

(p = 0,001).

PIK3CA

μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 28% των ασθενών με

KRAS

μεταλλάξεις σε σύγκριση με το 10%, με βάρος

KRAS

(p = 0,001) και στο 20% των ασθενών με

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις σε σύγκριση με το 8% με βάρος

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή κατά βάρος

BRAF

(p = 0,001).

Συμπεράσματα

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

), και

BRAF

μεταλλάξεις είναι συχνές σε διάφορους όγκους. Σε μια ευρεία ποικιλία των όγκων,

PIK3CA

μεταλλάξεις συνυπάρχουν με

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) και

BRAF

μεταλλάξεις .

Παράθεση: Γιάνκου F, Lee JJ, Tsimberidou AM, Χονγκ DS, Naing Α, Falchook GS, et al. (2011)

PIK3CA

Μεταλλάξεις Συχνά συνυπάρχει με

RAS

και

BRAF

μεταλλάξεις σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους. PLoS ONE 6 (7): e22769. doi: 10.1371 /journal.pone.0022769

Επιμέλεια: Μιχαήλ Β Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 18, 2011? Αποδεκτές: 29 του Ιουνίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 29 του Ιούλη 2011

Copyright: © 2011 Γιάνκου et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από Grant Αριθμός RR024148 από το Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων, ένα συστατικό του ΝΙΗ χάρτη πορείας για την Ιατρική Έρευνα (https://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp). Δεν υπήρξε καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Πρόσφατα, σημαντικές ανακαλύψεις στη μοριακή βιολογία των ανθρώπινων καρκίνων, μαζί με αυξημένη κατανόηση ογκογόνων μεταλλάξεων και κυτταρικής σηματοδότησης οδών οδήγησε στην επιτυχημένη εφαρμογή των νέων στοχευμένων θεραπειών σε διάφορες μορφές καρκίνου. [1], [2], [3], [4] Αυτές περιλαμβάνουν τη χρήση των αναστολέων της κινάσης ΚΙΤ στο

KIT

μεταλλαγμένου στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού (GIST), οι αναστολείς της κινάσης ABL στο

BCR-ABL

-θετικό χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (CML), EGFR αναστολείς κινάσης τυροσίνης σε

EGFR

μεταλλαγμένου καρκίνους του πνεύμονα, και αναστολείς BRAF σε

BRAF

μεταλλαγμένου μελανωμάτων. [2], [3], [4], [5 ] φαίνεται εύλογο ότι οι πιο κοινούς καρκίνους ήταν δύσκολο να αντιμετωπιστεί, εν μέρει επειδή είναι ετερογενή, με κάθε υποσύνολο ασθενών που έχουν διαφορετικά μοριακά ανωμαλίες. Προσδιορισμός των σχετικών μοριακών υποτύπων εντός ετερογενούς καρκίνοι είναι ζωτικής σημασίας για τη μελλοντική στοχευμένη θεραπευτική πρόοδο. [6], [7]

Βασικά σήματα που πιθανώς ενεργοποιούνται σε διαφορετικούς τύπους όγκων είναι στην φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3-κινάση (PI3K) /ΑΚΤ /mTOR και RAS /RAF /MEK οδούς, οι οποίες ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την ανάπτυξη, την απόπτωση, αυτοφαγία, εισβολή, και τη μετανάστευση σηματοδότησης. [8], [9] η ενεργοποίηση συχνά διαμεσολαβείται από μεταλλάξεις στο ρ110α υπομονάδα του

ΡΙ3Κ, PIK3CA

, με τις περισσότερες μεταλλάξεις (& gt? 80%) παρατηρείται είτε στο εξόνιο 9, το οποίο κωδικοποιεί για την ελικοειδή τομέα ή εξόνιο 20, η οποία κωδικοποιεί το πεδίο κινάσης [8] Οι προκλινικές μελέτες πρότειναν ότι

PIK3CA

μεταλλάξεις θα μπορούσαν να προβλέψουν την ανταπόκριση στην αναστολείς PI3K, αν και ταυτόχρονη μεταλλάξεις στο

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μπορεί να μεσολαβήσει αντίσταση. [10]

Παρά το γεγονός ότι αρκετές προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι εκτροπές στο /AKT /mTOR και η οδός κινάσης ΜΑΡ μπορεί να συνυπάρχουν PI3K, μόνο περιορισμένες μελέτες σε ασθενείς έχουν αναληφθεί, και ως επί το πλείστον επικεντρώθηκε σε καρκίνο του παχέος εντέρου. [8], [10], [11] Εμείς, ως εκ τούτου, διερευνήθηκε η

PIK3CA, RAS

(

KRAS

και

NRAS

) και

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης του μια μεγάλη ομάδα ασθενών (Ν = 504) με προχωρημένους καρκίνους που αναφέρονται στο Κέντρο Κλινικής για Στοχευμένη θεραπεία (CCTT) στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου (MD Anderson). Έχουμε αποδείξει ότι σε όλους τους τύπους όγκων, οι ασθενείς που φιλοξενούν συχνά ταυτόχρονα

PIK3CA

μεταλλάξεις και

RAS

/

BRAF

μεταλλάξεις. Αυτά τα ευρήματα στο κλινικό περιβάλλον έχουν σημαντικές επιπτώσεις για το σχεδιασμό των κλινικών δοκιμών και θεραπείες με PI3K /AKT /mTOR και BRAF ή ΜΕΚ αναστολείς.

Μέθοδοι

Ασθενείς

διερευνήθηκε η

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

),

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης των ασθενών με προχωρημένους όγκους και διαθέσιμες ιστού που αναφέρεται στο MD Anderson CCTT (Ι κλινική φάση) που αρχίζει τον Οκτώβριο του 2008. Η εγγραφή των ασθενών στη βάση δεδομένων, αξιολόγηση παθολογία, και η ανάλυση μετάλλαξης διεξήχθησαν στο MD Anderson. Επιλέξιμες ασθενείς εκείνους που αναφέρονται για κλινικές δοκιμές φάσης Ι των στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων οι οποίοι είχαν επαρκή ποσότητα του ιστού του όγκου που διατίθενται για

PIK3CA

και, αν είναι δυνατόν, για αναλύσεις άλλη μετάλλαξη. Η μελέτη διεξήχθη κάτω από την ομπρέλα του πρωτοκόλλου IMPACT, η οποία εγκρίθηκε από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο Institutional Review Board Ι

δείγματα ιστών και μετάλλαξης αναλύει

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

),

BRAF

μεταλλάξεις ερευνήθηκαν σε αρχειακό φορμόλη σταθερό, τμήματα ιστού σε παραφίνη ενσωματωμένο ή υλικό από βιοψία με λεπτή βελόνα αναρρόφηση που λαμβάνονται από τις διαγνωστικές και /ή θεραπευτικές διαδικασίες. Όλα τα ιστολογίες ήταν κεντρικά επανεξετάζονται σε MD Anderson. δοκιμή μετάλλαξης διεξήχθη στο Κλινικό Εργαστήριο Βελτίωσης Τροποποίηση-πιστοποιημένα Διαγνωστικό Εργαστήριο Μοριακής του Τομέα Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής στο MD Anderson. DNA εκχυλίστηκε από μικροδιατομή τομές όγκων εγκλεισμένους σε παραφίνη και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μία μέθοδο προσδιορισμού αλληλουχίας DNA αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης που βασίζονται για

PIK3CA

μεταλλάξεις στα κωδικόνια [c] 532-554 του εξονίου 9 (έλικας) και c1011-1062 της εξώνιο 20 (περιοχή κινάσης). Αυτό περιελάμβανε την μετάλλαξη hot spot περιοχή του

PIK3CA

πρωτο-ογκογονίδιο συμβολίζεται με αλληλουχίας Sanger, μετά την ενίσχυση των 276 bp και 198 bp αναδιπλασιασμού, αντίστοιχα? χρησιμοποιώντας εκκινητές που σχεδιάστηκαν από το MD Anderson Μοριακής Διαγνωστικό Εργαστήριο. Όποτε είναι δυνατόν, εκτός από

PIK3CA

, ανάλυση μετάλλαξης έγινε για

KRAS

και

NRAS

C12, C13, C61 και μεταλλάξεις του εξώνια 1-2? και

BRAF

κωδικόνιο 595-600 μεταλλάξεις του εξονίου 15 από Pyrosequencing όπως περιγράφηκε προηγουμένως. [12]

Η στατιστική ανάλυση

ακριβές τεστ του Fisher χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ κατηγορηματική μεταβλητές και την κατάσταση μετάλλαξης. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και μια τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS 17 το λογισμικό του υπολογιστή (SPSS Chicago, IL).

Αποτελέσματα

Ασθενείς

Ένα σύνολο 504 ασθενών με ποικίλα προχωρημένους καρκίνους αναλύθηκαν για η παρουσία του

PIK3CA

μεταλλάξεις. Από αυτούς τους 504 ασθενείς, οι 367 (73%) ασθενείς εξετάστηκαν επίσης για

KRAS

μεταλλάξεις, 225 (45%) για την παρουσία του

NRAS

μεταλλάξεις, και 361 (72%) για

BRAF

μεταλλάξεις. Δύο εκατό και-ενενήντα (58%) ήταν γυναίκες και 214 (42%) ήταν άνδρες. Η μεσαία ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος, 13 έως 91 ετών). Εκατόν-και-πέντε (21%) ασθενείς είχαν παχέος εντέρου, 62 (12%) των καρκίνων των ωοθηκών, 55 (11%) των μελανωμάτων, 34 (7%) πλακωδών κυττάρων καρκίνους της κεφαλής και του αυχένα, 29 (6%) του μαστού καρκίνους, 28 (6%) καρκίνους της μήτρας, 26 (5%) σαρκώματα, 22 (4%) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), 16 (3%) των καρκίνων του θυρεοειδούς, 15 (3%) μη πλακώδους καρκίνους κύτταρο του κεφαλιού και του λαιμού, 14 (3%) πλακωδών καρκίνους του τραχήλου κυττάρων, 12 (2%) τα αδενοκαρκινώματα του οισοφάγου και του στομάχου, 11 (2%) καρκίνους του παγκρέατος, 8 (2%) του τραχήλου της μήτρας αδενοκαρκινώματα, 8 (2%) νεφρική καρκίνους και 59 (11%) είχαν άλλους τύπους όγκων. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Η

PIK3CA μεταλλάξεις

PIK3CA

πρωτο-ογκογονίδιο μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν σε 54 (11%) από τους 504 ασθενείς.

PIK3CA

κατάσταση μετάλλαξης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, το φύλο ή τη φυλή. Σε τύπους όγκων με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν,

PIK3CA

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνή σε πλακωδών κυττάρων του καρκίνου του τραχήλου, σε 5 (36%) από τους 14 ασθενείς. Οι μεταλλάξεις ήταν επίσης παρόντες σε 7 (25%) από 28 ασθενείς με καρκίνο της μήτρας, 6 (21%) από τους 29 ασθενείς με καρκίνο του μαστού, 18 (17%) του 105 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, 5 (15%) του 34 ασθενείς με πλακωδών καρκίνοι της κεφαλής και του τραχήλου, 7 (11%) του 62 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, 1 (9%) από τους 11 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, 1 (6%) από τους 16 ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς, 1 (5%) 22 ασθενών με NSCLC, και 1 (2%) του 55 ασθενείς με μελάνωμα (Σχήμα 1Α). Μεταξύ νοσολογικές οντότητες με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν, δεν

PIK3CA

μεταλλάξεις βρέθηκαν σε σαρκώματα, και αδενοκαρκινώματα του στομάχου και του οισοφάγου.

A.

PIK3CA

μεταλλάξεις. Β

KRAS

μεταλλάξεις. Γ

NRAS

μεταλλάξεις. Δ

BRAF

μεταλλάξεις.

Η

Οι μεταλλάξεις στο εξώνιο 9 κωδικοποίησης για την ελικοειδή τομέα (E545K, E542K, E545G, E545K /D549H, Q546K) βρέθηκαν σε 28 ασθενείς. Το εξόνιο 20 μεταλλάξεις που κωδικοποιούν την περιοχή κινάσης (H1047R, H1047L, G1049R, M1043V, M1043I) βρέθηκαν σε 26 ασθενείς. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν H1047R (μετάλλαξη στο κωδικόνιο 1047 του

PIK3CA

που αλλάζει το κωδικοποιημένο αμινοξύ από ιστιδίνη σε αργινίνη) και E545K (μια μετάλλαξη στο κωδικόνιο 545 του

PIK3CA

που αλλάζει η κωδικοποιημένο αμινοξύ από γλουταμικό οξύ σε λυσίνη), το καθένα που συμβαίνουν σε 16 (30%) από 54 ασθενείς με

PIK3CA

μεταλλάξεις (Εικόνα 2Α). Σε τύπους όγκων με τουλάχιστον 5

PIK3CA

μεταλλάξεις εντοπίστηκαν, ανάλυση συχνότητας των μεταλλάξεων στην ελικοειδή vs. πεδίο κινάσης διεξήχθη. Μια επικράτηση του ελικοειδούς τομέα

PIK3CA

μεταλλάξεις παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου πλακώδες (100% έναντι 0%), ορθοκολικό (67% έναντι 33%), και καρκίνο πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του λαιμού (60% έναντι 40%), ενώ

PIK3CA

μεταλλάξεις της περιοχής της κινάσης ήταν κυρίαρχη σε ασθενείς με μήτρας (86% έναντι 14%), του μαστού (83% έναντι 17%), και τον καρκίνο των ωοθηκών (71% vs. 29%? p = 0,002)

Α..

PIK3CA

μεταλλάξεις (n = 54). Β

KRAS

μεταλλάξεις (n = 69). Γ

NRAS

μεταλλάξεις (n = 19). Δ

BRAF

μεταλλάξεις (n = 31).

Η

Αναλύσαμε συχνότητες

PIK3CA

μεταλλάξεις σε διαφορετικούς τύπους ασθενειών στις οποίες συγκεκριμένες μεταλλάξεις εντοπίστηκαν σε τουλάχιστον 5 δείγματα όγκων. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, η πιο διαδεδομένη μετάλλαξη ήταν E545K (8/18, 44%)? στον καρκίνο της μήτρας, H1047R (4/7, 57%)? στον καρκίνο των ωοθηκών, H1047R (3/7, 43%), σε H1047R καρκίνο του μαστού (4/6, 67%), του τραχήλου της μήτρας E545K καρκίνου (4/5, 80%), και σε καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του λαιμού E542K (2/5, 40%). Ο μικρός αριθμός των ασθενών σε κάθε υποομάδα δεν επέτρεψε την εκτέλεση μιας πιο λεπτομερή στατιστική ανάλυση.

μεταλλάξεις KRAS

KRAS

πρωτο-ογκογονίδιο μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν σε 69 (19%) της 367 ασθενείς που εξετάστηκαν.

σε τύπους όγκων με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν,

KRAS

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε καρκίνο του παχέος εντέρου, σε 49 (51%) του 97 δοκιμάστηκαν ασθενών.

KRAS

μεταλλάξεις ήταν επίσης παρόντες σε 3 (15%) του 20 ασθενείς εξετάστηκαν με καρκίνο της μήτρας, σε 5 (11%) του 46 δοκιμάστηκε σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, 2 (9%) της 22 αξιολογήθηκαν ασθενείς με NSCLC , 1 (6%) από 17 ασθενείς εξετάστηκαν με καρκίνο του μαστού, 1 (5%) του 22 δοκιμάστηκε σε ασθενείς με μελάνωμα, και σε 1 (4%) της 28ης δοκιμάζονται σε ασθενείς με καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου (Εικόνα 1Β). Μεταξύ νοσολογικές οντότητες με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν, δεν

KRAS

μεταλλάξεις βρέθηκαν σε σαρκώματα, και αδενοκαρκινώματα του στομάχου και του οισοφάγου.

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, το φύλο ή τη φυλή.

Οι μεταλλάξεις στο C12 βρέθηκαν σε 53 ασθενείς, C13 μεταλλάξεις σε 10 ασθενείς, και C61 μεταλλάξεις σε 6 ασθενείς. Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν G12D (μια μετάλλαξη στο κωδικόνιο 12 του

KRAS

που αλλάζει το κωδικοποιημένο αμινοξύ από γλυκίνη σε ασπαραγίνη) ανιχνεύθηκαν σε 21 ασθενείς (Σχήμα 2Β). Αναλύσαμε τις συχνότητες των συγκεκριμένων

KRAS

μεταλλάξεις σε διαφορετικούς τύπους της νόσου, με μεταλλάξεις εντοπίζονται σε τουλάχιστον 5 δείγματα όγκων. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, η πιο διαδεδομένη μετάλλαξη ήταν G12D (15/49, 31%)? σε Q61H καρκίνο ωοθηκών (2/5, 40%), και σε παγκρεατικά G12V καρκίνου (2/5, 40%) και G12R (2/5, 40%). Οι μικροί αριθμοί των ασθενών σε κάθε υποομάδα δεν επέτρεψε την εκτέλεση μιας πιο οριστική στατιστική ανάλυση.

NRAS μεταλλάξεις

NRAS

πρωτο-ογκογονίδιο μεταλλάξεις βρέθηκαν σε 19 (8%) του 225 ασθενών που αναλύθηκαν. Σε τύπους όγκων με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν,

NRAS

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε μελάνωμα, σε 12 (30%) του 40 δοκιμάστηκαν ασθενείς. Οι μεταλλάξεις ήταν επίσης παρόντες σε 2 (18%) από τους 11 ασθενείς εξετάστηκαν με καρκίνο της μήτρας και σε 2 (6%) της 31 δοκιμάστηκε σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο (Σχήμα 1 C). Μεταξύ νοσολογικές οντότητες με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν, δεν

NRAS

βρέθηκαν μεταλλάξεις στον καρκίνο των ωοθηκών, και πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του λαιμού.

NRAS

κατάσταση μετάλλαξης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, το φύλο ή τη φυλή.

Οι μεταλλάξεις στο C61 βρέθηκαν σε 18 ασθενείς, και 1 ασθενής είχε μια μετάλλαξη C13. Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν Q61R (μια μετάλλαξη στο κωδικόνιο 61 του

NRAS

που αλλάζει το κωδικοποιημένο αμινοξύ από γλουταμίνη σε αργινίνη) ανιχνεύθηκαν σε 10 ασθενείς (Σχήμα 2C).

μεταλλάξεις BRAF

BRAF

πρωτο-ογκογονίδιο μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν σε 31 (9%) από 361 ασθενείς που εξετάστηκαν. Σε τύπους όγκων με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν,

BRAF

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε μελάνωμα, σε 23 (44%) του 52 ασθενείς που εξετάστηκαν. Οι μεταλλάξεις ήταν επίσης παρόντες σε 1 (8%) του 12 ασθενείς εξετάστηκαν με καρκίνο του θυρεοειδούς, σε 5 (6%) της 88 δοκιμάστηκε σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, και σε 2 (5%) του 43 δοκιμάστηκε σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών (Εικόνα 1 D) . Μεταξύ νοσολογικές οντότητες με περισσότερα από 10 ασθενείς που εξετάστηκαν, δεν

BRAF

μεταλλάξεις βρέθηκαν σε πλακωδών κυττάρων καρκίνους της κεφαλής και του αυχένα, καρκίνοι της μήτρας, καρκίνοι του μαστού, NSCLC, σαρκώματα, και αδενοκαρκινώματα του στομάχου και του οισοφάγου.

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, το φύλο ή τη φυλή.

Όλοι οι μεταλλάξεις ήταν C600. Η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν V600E (μια μετάλλαξη στο κωδικόνιο 600 του

BRAF

που αλλάζει την κωδικοποίηση αμινοξέος από βαλίνη σε γλουταμικό οξύ) σε 26 ασθενείς (Σχήμα 2D).

Ταυτόχρονη PIK3CA και RAS (KRAS, ΕΡΑ) ή BRAF μεταλλάξεων

είτε

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

σε σχέση με εκείνους με άγριου τύπου (wt)

PIK3CA

(p = 0,001) (Σχήμα 3Α). Αυτές οι μεταλλάξεις βρέθηκαν σε 24 (47%) από τους 51 ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

, οι οποίοι ελέγχθηκαν επίσης για

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις, αλλά μόνο σε 94 (24%) των 385 ασθενείς με βάρος

PIK3CA

, οι οποίοι ελέγχθηκαν επίσης για

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις (Πίνακας 2). Παρόμοια συσχέτιση μεταξύ του ποσοστού των

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις στα μεταλλαγμένα

PIK3CA

και

wtPIK3CA

, αν και όχι πάντα στατιστικά σημαντική, βρέθηκαν σε συγκεκριμένες ασθένειες υποανάλυση σε ορθοκολικό καρκίνο (14/18 [78%] έναντι 42/86 [49%]? p = 0.04), ο καρκίνος των ωοθηκών (5 /7 [71%] έναντι 2/43 [5%]? ρ & lt? 0.001), και όλα τα ελεγμένα καρκίνους του παχέος εξαίρεση (10/33 [30%] έναντι 52/299 [17%]? ρ = 0,1) ( Εικόνα 3Β-D) Εμείς ανέλυσε επίσης τη συχνότητα του

PIK3CA

μεταλλάξεις σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς να

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις. Οι ασθενείς με

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις είχαν υψηλότερη συχνότητα

PIK3CA

μεταλλάξεις (24 των 118 ασθενών, 20%) σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις (27 από 318 ασθενείς, 8%?. p = 0,001)

Άγρια τύπου

RAS

(

KRAS, οι ΕΡΑ

) ή

BRAF

(μπλε γραμμή) και μεταλλαγμένων

RAS

(

KRAS, οι ΕΡΑ

) ή

BRAF

(κόκκινη γραμμή) σε: Α Όλοι οι τύποι όγκων (δοκιμαστεί, n = 436)? B. Όλες οι καρκίνοι του παχέος εξαίρεση καρκίνους (που δοκιμάστηκαν, n = 332)? καρκίνους του παχέος Γ (που δοκιμάστηκαν, n = 104)? Δ ωοθηκών καρκίνους (δοκιμαστεί, n = 50).

Η

Κατά την ανάλυση

KRAS

μόνο, αυτές οι μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν σε 19 (38%) των 50 ασθενών με

PIK3CA

μεταλλάξεις, οι οποίοι ελέγχθηκαν επίσης για

KRAS

. Σε ασθενείς με

wtPIK3CA

,

KRAS

μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 50 (16%) του 317 ασθενείς που εξετάστηκαν και για τα δύο ογκογονίδια (Πίνακας 2). Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,001) (Σχήμα 4Α). Παρόμοια συσχέτιση μεταξύ του ποσοστού των

KRAS

μεταλλάξεις σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

και βάρος

PIK3CA

, αν και όχι πάντα στατιστικά σημαντική, ίσως λόγω του μικρότερου αριθμού των ασθενών, βρέθηκαν σε συγκεκριμένες ασθένειες υποανάλυση σε ορθοκολικό καρκίνο (13/18 [72%] έναντι 36/79 [46%]? p = 0.07), ο καρκίνος των ωοθηκών (4/7 [57%] έναντι 1/39 [3%] ? p = 0,001), και όλα τα ελεγμένα καρκίνους του παχέος εξαίρεση (6/32 [19%] έναντι 14/238 [6%]? ρ = 0,02) (Σχήμα 4Β-D). Αναλύσαμε επίσης τη συχνότητα του

PIK3CA

μεταλλάξεις σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

KRAS

εναντίον ασθενείς

wtKRAS

. Οι ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις είχαν υψηλότερη συχνότητα

PIK3CA

μεταλλάξεις σε σύγκριση με εκείνους

wtKRAS

(19/69 [28%] έναντι 31/298 [10%] ? p = 0,001). Τέλος, αναλύσαμε τις ενώσεις μεταξύ εξόνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις και μεταξύ εξόνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις. Το εξόνιο 9

PIK3CA

μεταλλάξεις συνδέονται στενά με το

KRAS

μεταλλάξεων (12/62 [19%] στο

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 16/283 [6%] σε βάρος

KRAS

? p = 0,001), ενώ η συσχέτιση ανάμεσα στο εξώνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική (7/57 [12%] σε

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 15/282 [5%] σε βάρος

KRAS

? p = 0.07). Επιπλέον, αναλύσαμε τις ενώσεις μεταξύ εξόνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις και μεταξύ εξόνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις σε παχέος εντέρου και των ωοθηκών καρκίνους , οι οποίες ήταν οι δύο μεγαλύτερες υποομάδες της νόσου. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, το εξόνιο 9

PIK3CA

μεταλλάξεις έδειξε μια τάση προς αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις (9/45? 20%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με βάρος

KRAS

(3/46? 6%) (p = 0.07), ενώ η συχνότητα των εξόνιο 20

PIK3CA

μεταλλάξεις δεν διέφερε σημαντικά (4/40 [10%] στο

KRAS

μεταλλαγμένα έναντι 2/45 [4%] σε βάρος

KRAS

? p = 0,4). Στον καρκίνο των ωοθηκών, υπήρχε μια ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στο εξώνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις (3/4 [75%] στο

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 2/40 [5%] σε βάρος

KRAS

? p = 0,003), ενώ η συσχέτιση μεταξύ εξόνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική (1/2 [50%] στο

KRAS

μεταλλαγμένο εναντίον 1/39 [3%] σε βάρος

KRAS

? p = 0.1). Ωστόσο, οι αριθμοί των ασθενών σε αυτές τις υποομάδες ήταν μικρές, γεγονός που υποδηλώνει προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων.

Άγρια τύπου

KRAS

(μπλε γραμμή) και μεταλλαγμένων

KRAS

(κόκκινη γραμμή ) σε: Α Όλοι οι τύποι όγκων (που δοκιμάστηκαν, n = 367)? B. Όλες οι καρκίνοι του παχέος εξαίρεση καρκίνους (που δοκιμάστηκαν, n = 270)? καρκίνους του παχέος Γ (που δοκιμάστηκαν, n = 97)? Δ ωοθηκών καρκίνους (δοκιμαστεί, n = 46).

Η

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επικράτηση του

NRAS

μεταλλάξεις μεταξύ

wtPIK3CA

και μεταλλαγμένα

PIK3CA

ομάδες, ωστόσο, ο μικρός αριθμός των ασθενών που εξετάστηκαν στο μεταλλαγμένο

PIK3CA

ομάδα δεν επέτρεψε την κατάρτιση οριστικά συμπεράσματα.

το ποσοστό των

BRAF

μεταλλάξεις ήταν παρόμοια (8-9%) και στις δύο

wtPIK3CA

και μεταλλαγμένα

PIK3CA

ομάδες. Χαμηλοί αριθμοί των ασθενών στο μεταλλαγμένο

PIK3CA

Ομάδα κατέστησε προβληματική για να καταλήξουμε σε οριστικά συμπεράσματα.

Συζήτηση

Σε όλη τύπους όγκων, δείξαμε μια υψηλότερη επικράτηση της

RAS

(

KRAS

,

NRAS

) ή

BRAF

μεταλλάξεις (47%) και

KRAS

μεταλλάξεις (38%) σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

σε σύγκριση με εκείνους με

wtPIK3CA

(μεταλλαγμένο

RAS

ή

BRAF

παρούσα σε 24%, p = 0,001? μεταλλαγμένο

KRAS

παρόν σε 16%, ρ = 0,001). Οι περισσότεροι προηγουμένως δημοσιευθεί μελέτες που διερευνούν την ταυτόχρονη

PIK3CA

, και

RAS

ή

BRAF

μεταλλάξεις συγκεντρώνονται σε καρκίνο του παχέος εντέρου. [11], [13], [14], [15 ], [16] Ορισμένες μελέτες πρότειναν ότι

οι PIK3CA

μεταλλάξεις που σχετίζονται με

KRAS

μεταλλάξεις, [11], [13], [15] ενώ άλλοι δεν αναφέρουν ότι. [16] [17] Μια μεγάλη αναδρομική μελέτη που ανέλυσε 1.022 δείγματα DNA των όγκων από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με cetuximab σε πολλαπλά ευρωπαϊκά θεσμικά όργανα αποκάλυψε συσχέτιση ανάμεσα στο εξώνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις (14,7% στο

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 6,8% στο βάρος

KRAS

? p = 0,0006), αλλά όχι μεταξύ εξόνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις ( 3,8% το

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 2,3% στο βάρος

KRAS

?. p = 0.27) [11] σε συμφωνία με αυτό το χαρτί, όταν εξετάσαμε όλα τα ιστολογίες, βρήκαμε επίσης μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ εξόνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις (19% το

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 6% σε βάρος

KRAS

? p = 0,001) ωστόσο, η συχνότητα των εξόνιο 20

PIK3CA

μεταλλάξεις έδειξε επίσης μια τάση να είναι πιο συχνή σε ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις σε σύγκριση με το βάρος

KRAS

(12% σε

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 5% σε βάρος

KRAS

), αν και δεν φθάνουν στατιστική σημαντικότητα (p = 0.07). Σε συγκεκριμένες ασθένειες υποανάλυση στην παχέος εντέρου και των ωοθηκών καρκίνο έχουμε παρατηρήσει μια τάση προς μια συσχέτιση μεταξύ εξόνιο 9

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις σε καρκίνο του παχέος εντέρου (20% το

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 6% σε βάρος

KRAS

? p = 0.07) και μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο εξώνιο 20

PIK3CA

και

KRAS

μεταλλάξεις στον καρκίνο των ωοθηκών (75% στο

KRAS

μεταλλαγμένων έναντι 5% σε βάρος

KRAS

? p = 0,003). Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που είναι χαμηλά σε παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του καρκίνου υποομάδα αναλύσεις που υποδηλώνει ότι επιπλέον επιβεβαιωτικές μελέτες θα είναι αναγκαίο.

Μια ένωση μεταξύ

PIK3CA

και

RAS

ή

BRAF

μεταλλάξεις έχει συνέπειες για τη θεραπεία του καρκίνου. Τα προκλινικά μοντέλα πρότειναν ότι προέρχεται από κυτταρική σειρά ξενομοσχευμάτων με

PIK3CA

μεταλλάξεις είναι ευαίσθητος στους αναστολείς PI3K PX-866, εκτός εάν έχουν

RAS

μεταλλάξεις. [10] Σχεδόν ταυτόσημη ευρήματα αναφέρθηκαν από προκλινικές και πρώιμες κλινικές πειράματα με το everolimus αναστολέα mTOR. [18] Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν αναφερθεί από τις αρχές κλινικά πειράματα όταν

RAS

ή

BRAF

μεταλλάξεις σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

ήταν που συνδέονται με την αντίσταση στην PI3K /AKT /mTOR σε διάφορους καρκίνους, εκτός από τον καρκίνο των ωοθηκών. [19], [20] Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το

PIK3CA

μεταλλάξεις μπορεί να προβλέψει μια απάντηση σε αναστολείς /AKT /mTOR μονοπάτι PI3K μόνο ένα τμήμα των ασθενών. Σε ασθενείς με ταυτόχρονη

PIK3CA

και

RAS

ή

BRAF

μεταλλάξεις, PI3K /AKT /mTOR αναστολή μπορεί να μην είναι επαρκής για την επίτευξη μια σημαντική αντικαρκινική δράση, και από το

RAS

ή

BRAF

μεταλλάξεις είναι συχνή σε ασθενείς με μεταλλαγμένο

PIK3CA

είναι σκόπιμο να καθοριστεί η κατάστασης μεταλλάξεων του

RAS

και

BRAF

εκτός από

PIK3CA

κατάσταση. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, οι κλινικές δοκιμές που συνδυάζει ΜΕΚ και /ΑΚΤ /αναστολείς mTOR ΡΙ3Κ είναι σε πρώιμο στάδιο κλινικής ανάπτυξης. [21] Επιπλέον, ορισμένες προκλινικές πειράματα πρότειναν ότι η αναστολή της ΡΙ3Κ θα μπορούσε να μειώσει την μετανάστευση και την προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων και κατά συνέπεια αναστέλλουν τη μετάσταση αντί του πρωτογενούς όγκου, που μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις για την θεραπεία? Ωστόσο, οι παρατηρήσεις αυτές πρέπει να επιβεβαιωθούν σε επιπλέον πειράματα. [22], [23]

Όσον αφορά τις επιμέρους εκτροπές, ογκογόνων μεταλλάξεων σε δύο θερμές περιοχές spot (εξόνια 9 και 20) του

PIK3CA

έχουν ταυτοποιηθεί σε διάφορες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των κοινών όγκων όπως του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και της μήτρας. [11], [24], [25], [26], [27], [28], [29 ] σε αυτή τη μελέτη,

PIK3CA

μεταλλάξεις ταυτοποιήθηκαν στο 11% των διαφόρων τύπων όγκου. Όγκοι με υψηλό επιπολασμό του

PIK3CA

μεταλλάξεις ήταν πλακωδών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας (36%), της μήτρας (25%), του μαστού (21%), του παχέος (17%), πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του λαιμού (15%) , και καρκίνους των ωοθηκών (11%). Τα στοιχεία αυτά είναι παρόμοια με εκείνα που προηγουμένως δημοσιευθεί, εκτός από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, η οποία φαίνεται να έχει μια επικράτηση του

PIK3CA

μεταλλάξεις που κυμαίνονται από 8% (8/98) στην κοσμική βάση δεδομένων έως 16% (2/12) . δημοσιεύθηκε από Miyake et al [29], [30] και του παχέος πλακώδη καρκίνων του τραχήλου της μήτρας βρέθηκαν να έχουν μια κυρίαρχη E545K (εξόνιο 9) μετάλλαξη (44%, 80%, αντίστοιχα)? της μήτρας, των ωοθηκών, και του μαστού, ένα κυρίαρχο H1047R (εξόνιο 20) μετάλλαξη (57%, 43%, 67%, αντίστοιχα)? και πλακωδών κυττάρων καρκίνους της κεφαλής και του λαιμού, ένα E542K (εξόνιο 9) μετάλλαξη (40%). Αυτές οι διαφορές μπορεί να έχουν κλινική σημασία καθώς ορισμένες προκλινικά δεδομένα που παράγονται μια υπόθεση ότι όταν το εξώνιο 20 μεταλλάξεις είναι παρόντα στο πεδίο κινάσης, θα μπορούσαν να είναι πιο ευαίσθητα σε ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /αναστολείς mTOR από εξώνιο 9 μεταλλάξεις στην ελικοειδή τομέα. [18]

KRAS

μεταλλάξεις συμβαίνουν σε διαφορετικούς τύπους όγκων, και είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ορθοκολικό, του παγκρέατος, και NSCLC καρκινογένεση. [11], [31], [32], [33], [34 ]

KRAS

μεταλλάξεις προβλέπουν έλλειψη θεραπευτικό όφελος των αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα σε ορθοκολικό, αλλά όχι πειστικά, στον καρκίνο του πνεύμονα. [35], [36], [37] Λειτουργική RAS μπορεί επίσης να είναι δυνητικά σημαντικό για τη ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης, η οποία προτάθηκε ως μια κρίσιμη οδηγός της ογκογόνο μετασχηματισμό. [38] στη μελέτη μας, υψηλό επιπολασμό του

KRAS

μεταλλάξεις βρέθηκε σε παγκρεατικά (56%), του παχέος εντέρου (51% ), της μήτρας (15%), και των ωοθηκών (11%) καρκίνους, το οποίο είναι παρόμοιο με το παρελθόν που δημοσιεύθηκε ευρήματα και τα στοιχεία από την κοσμική βάση δεδομένων. [11], [29] του παχέος εντέρου βρέθηκαν να έχουν μια κυρίαρχη μετάλλαξη G12D (31% )? παγκρέατος, G12V και G12R μεταλλάξεις (40% το καθένα)? και καρκίνων των ωοθηκών, μεταλλάξεις Q61H (40%). Αυτές οι διακρίσεις μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι ορισμένα προκλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι διαφορετικές μεταλλάξεις θα μπορούσαν να ενεργοποιούν διαφορετικές οδούς. Ihle et al. [39] κατέδειξε ότι μια μετάλλαξη G12D ενεργοποιεί και PI3K /AKT /mTOR και ΜΑΡΚ μονοπατιών, ενώ μια μετάλλαξη G12C προκαλεί ισχυρή σηματοδότησης RAL.

NRAS

μεταλλάξεις έχουν περιγραφεί κυρίως σε μελανώματα και λευχαιμίες και προγνωστική σημασία τους ήταν ασαφής, με ορισμένα στοιχεία που υποδηλώνουν κάποια σχέση μεταξύ μεταλλαγμένο

NRAS

και χειρότερη πρόγνωση σε μελάνωμα. [40], [41], [42] στη μελέτη μας, υπάρχει ήταν μια υψηλή επικράτηση του

NRAS

μεταλλάξεις σε μελάνωμα (44%), και του καρκίνου της μήτρας (15%). Η επικράτηση του

NRAS

μεταλλάξεις ήταν υψηλότερη από ό, τι έχει αναφερθεί σε άλλες μελέτες ή στην κοσμική βάση δεδομένων (14-20%). [29], [43]

BRAF

οι μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί κυρίως σε μελάνωμα, ορθοκολικό, θηλώδες θυρεοειδούς, και τον καρκίνο των ωοθηκών. [44], [45] σε καρκίνο του παχέος εντέρου που συνδέονται με μια μελαγχολική πρόγνωση, ωστόσο, σε αντίθεση

KRAS

μεταλλάξεις,

BRAF

μεταλλάξεις μπορεί να μην είναι προγνωστικά της έλλειψης του cetuximab όφελος. [46] Στο μελάνωμα, η προγνωστική σημασία της

BRAF

μεταλλάξεις είναι λιγότερο προφανής, αν και οι ασθενείς με

BRAF

μεταλλαγμένο μελανώματος φαίνεται να ανταποκριθεί πολύ καλά να

BRAF

αναστολείς. [4], [42], [47] σε θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς,

BRAF

μεταλλάξεις βρέθηκαν να ρυθμίζει αυξητικά microenviromental γονίδια, τα οποία ενδεχομένως να αυξάνει την επιθετικότητα του όγκου . [48] σε συμφωνία με παλαιότερα δημοσιευμένα στοιχεία, η μελέτη μας έδειξε ένα υψηλό επιπολασμό της

BRAF

μεταλλάξεις στο μελάνωμα (44%) και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, στο θυρεοειδή, του παχέος εντέρου και του καρκίνου των ωοθηκών (8% , 6% και 5%, αντίστοιχα). Αν και η επικράτηση της

BRAF

μεταλλάξεις στον καρκίνο του θυρεοειδούς ήταν πολύ χαμηλότερο από το 51% που ήταν προηγουμένως δημοσιευθεί, αυτή η διαφορά θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παρουσία ιστολογίες άλλα στη συνέχεια, θηλώδες. [49]

Εν κατακλείδι , μελετήσαμε την επικράτηση του

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

NRAS

), και

BRAF

μεταλλάξεις σε διαφορετικά δείγματα όγκων και προσδιόρισε μια υψηλή συχνότητα συνυπάρχουν

PIK3CA

και

BRAF

ή

RAS

μεταλλάξεις. Ταυτόχρονη ενεργοποίηση της PI3K /AKT /mTOR και RAS /RAF /MEK μονοπάτια μπορεί να σχετίζεται με την αντίσταση στην PI3K /AKT /mTOR αναστολείς. [10], [18] Τα αποτελέσματα αυτά είναι ιδιαίτερα σημαντικά, λόγω των πολλών PI3K /AKT /mTOR και RAS /RAF /MEK παράγοντες που στοχεύουν επί του παρόντος στο στάδιο των κλινικών δοκιμών και δείχνουν ότι το μοριακό προφίλ και ταιριάζουν ασθενείς με συνδυασμούς αυτών των στοχευμένων φαρμάκων θα πρέπει να διερευνηθεί σε βάθος.

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε την κα Joann Aaron για την επιστημονική επανεξέταση και επεξεργασία αυτού του άρθρου.