Αφηρημένο

Ιστορικό

Εργαστήριο στοιχεία δείχνουν ότι η βιταμίνη D μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη

μεθοδολογία Κύρια ευρήματα /

Εξετάσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ prediagnostic επίπεδα της 25 (ΟΗ) βιταμίνης D [25 (OH) D] και 1,25 (ΟΗ)

2vitamin D [1,25 πλάσματος (OH )

2D] και θνησιμότητας μεταξύ 1822 συμμετέχοντες των Επαγγελματιών Υγείας Συνέχεια Μελέτη και Μελέτη Υγείας γιατροί »που είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη. Αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) της συνολικής θνησιμότητας (n = 595) και θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη (θάνατος από καρκίνο του προστάτη ή την ανάπτυξη των μεταστάσεων στα οστά? N = 202). Σε μοντέλα προσαρμοστεί για την ηλικία κατά τη διάγνωση, BMI, σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα και, παρατηρήσαμε μια HR 1,22 (95% CI: 0,97, 1,54) για την ολική θνησιμότητα, συγκρίνοντας τους άνδρες στο χαμηλότερο στο υψηλότερο τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D . Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της 1,25 (ΟΗ)

2D και συνολική θνησιμότητα. Οι άνδρες με τα χαμηλότερα 25 (ΟΗ) D τεταρτημόριο είχαν περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν από καρκίνο (HR: 1,59? 95% CI: 1,06, 2,39) σε σύγκριση με εκείνους που στο υψηλότερο τεταρτημόριο (P

τάσης = 0.006). Η ένωση αυτή εξηγείται σε μεγάλο βαθμό από τη σχέση μεταξύ χαμηλής 25 (OH) D στον ορό και προχωρημένο στάδιο καρκίνου και υψηλότερο σκορ Gleason, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι μεταβλητές μπορούν να διαμεσολαβούν την επίδραση της 25 (ΟΗ) D στην πρόγνωση. Ο σύλλογος επίσης έτειναν να είναι ισχυρότερη στους ασθενείς με δείγματα που συλλέχθηκαν εντός πέντε ετών από τη διάγνωση του καρκίνου. 1,25 (ΟΗ)

επίπεδα 2D ήταν που δεν συνδέονται με θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αν και η πιθανή προκατάληψη των λιγότερο προχωρημένη νόσο που οφείλεται σε περισσότερη δραστηριότητα διαλογής μεταξύ των ανδρών με υψηλό 25 επίπεδα (OH) D δεν μπορεί να αποκλειστεί, υψηλότερη prediagnostic πλάσμα 25 (ΟΗ) D μπορεί να σχετίζεται με βελτιωμένη πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Fang F, Kasperzyk JL, Σούι Ι, Hendrickson W, Hollis BW , Πτώση K, et al. (2011) Prediagnostic πλάσματος βιταμίνης D μεταβολιτών και θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 6 (4): e18625. doi: 10.1371 /journal.pone.0018625

Επιμέλεια: Zheng Su, Genentech Inc., Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 26 Γενάρη 2011? Αποδεκτές: 8, Μαρτίου, 2011? Δημοσιεύθηκε: 6η Απριλίου 2011

Copyright: © 2011 Fang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το παρόν έργο υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας επιχορηγήσεις έρευνας CA133891, CA141298, CA34933, CA40360, CA091793, CA055075, CA42182, HL26490 και HL34595? Ίδρυμα Καρκίνου του Προστάτη, Σάντα Μόνικα, Καλιφόρνια, ΗΠΑ και το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Εθνική Υπηρεσία Έρευνας Βραβείο Τ32 CA09001. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η πρώτη πρόταση της υπόθεσης ότι η βιταμίνη D προστατεύει από τον καρκίνο του προστάτη εμφανίστηκε ήδη πριν από δύο δεκαετίες [1], που ακολουθείται από πειραματικές μελέτες προτείνουν ότι η βιταμίνη D μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στη φυσική ιστορία του καρκίνου του προστάτη, δεν μόνο για εμφάνιση, αλλά και για την εξέλιξη της νόσου μέσω της εισβολής, της αγγειογένεσης, και οι μεταστάσεις [2] – [4]. Οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες που εξετάζουν τις συσχετίσεις μεταξύ κυκλοφορούντα επίπεδα prediagnostic μεταβολίτες της βιταμίνης D (25 (OH) βιταμίνης D [25 (OH) D] και 1,25 (ΟΗ)

2vitamin D [1,25 (ΟΗ)

2D]) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη έχουν αναφερθεί null αποτελέσματα [5] – [12]. Ανθρώπινα μελέτες έχουν εστιάσει περισσότερο πρόσφατα για τις πιθανές επιδράσεις της βιταμίνης D στην πρόοδο του καρκίνου του προστάτη, συμπεριλαμβανομένης μιας νορβηγική μελέτη που δείχνει ότι ένα υψηλότερο επίπεδο ορού 25 (ΟΗ) D μετά από τη διάγνωση σχετίστηκε με καλύτερη πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη [13]. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη συλλέχθηκαν δείγματα αίματος μετά τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, και ως εκ τούτου τα επίπεδα D 25 (OH) ενδεχομένως έχει ήδη επηρεαστεί από τον καρκίνο, με επεξεργασία, ή από αλλαγές σε υπαίθριες δραστηριότητες ή διατροφή μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Περαιτέρω υποστήριξη για μια πιθανή επίδραση της βιταμίνης D στην πρόγνωση προέρχεται από μελέτες που δείχνουν ότι οι γενετικές παραλλαγές στον υποδοχέα της βιταμίνης D συνδέεται με σκορ Gleason [14], και γενετικές παραλλαγές στο μονοπάτι της βιταμίνης D σχετίζονται με τον κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης και του προστάτη ειδικής θνησιμότητας λόγω καρκίνου [15]. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε την υπόθεση ότι τα υψηλότερα επίπεδα της prediagnostic μεταβολίτες της βιταμίνης D στο πλάσμα, 25 (ΟΗ) D και 1,25 (ΟΗ)

2D, συνδέονται με καλύτερη πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη σε δύο προοπτικές μελέτες κοόρτης: οι Επαγγελματίες Υγείας Συνέχεια Μελέτη και Μελέτη Υγείας των Ιατρών.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

τα Ανθρώπινα Θέματα Επιτροπή στο Harvard Σχολή Δημόσιας Υγείας και το Ανθρώπινα Θέματα Επιτροπή στο νοσοκομείο Brigham και Γυναικών ενέκρινε την εν λόγω μελέτη. Γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από τους ασθενείς για τις πληροφορίες τους να αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων του νοσοκομείου και να χρησιμοποιηθούν για την έρευνα.

πληθυσμούς Μελέτη

Επαγγελματίες Υγείας Μελέτη Παρακολούθησης (HPFS).

Το HPFS είναι μια διαρκής προοπτική μελέτη κοόρτης 51.529 ΗΠΑ άνδρες οι οποίοι ήταν ηλικίας 40-75 ετών κατά την ένταξη το 1986, και ακολούθησε μέσω διετών ερωτηματολόγια [16]. Οι συμμετέχοντες ανέφεραν πληροφορίες σχετικά με το ύψος (μόνο σε βασική γραμμή), το σωματικό βάρος, τη σωματική δραστηριότητα και τη διατροφή κάθε δύο ή τέσσερα χρόνια. Κατά τα έτη 1993-1995, 18.018 άνδρες στην ομάδα δώρισε ένα δείγμα αίματος. Οι συμμετέχοντες με διάγνωση οποιουδήποτε καρκίνου εκτός από μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος πριν από την κλήρωση του αίματος είχαν αποκλειστεί από την παρούσα ανάλυση.

Για κάθε άνθρωπο που ανέφεραν διάγνωση του καρκίνου του προστάτη σε ένα ερωτηματολόγιο παρακολούθησης ή για τους οποίους πιστοποιητικό θανάτου ανέφερε ότι η αιτία του θανάτου ήταν ο καρκίνος του προστάτη, πήραμε την ιατρική και παθολογία αρχεία μετά την παραλαβή γραπτή άδεια από τους συμμετέχοντες ή δίπλα-of-συγγενείς τους. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 96% για το μη θανατηφόρο περιπτώσεις και εκτιμούμε αφού εξακριβωθεί & gt? 98% των θανατηφόρων περιπτώσεων [17]. Ιατρικά αρχεία και εκθέσεις παθολογίας ελήφθησαν με επιτυχία για το 90% των περιπτώσεων στην ομάδα. Ένας ερευνητής, τυφλή μελέτη στο ερωτηματολόγιο και την ανάλυση πληροφοριών που επανεξέτασε τα ιατρικά αρχεία για να επιβεβαιώσει αδενοκαρκίνωμα του προστάτη και σε αφηρημένες πληροφορίες σχετικά με το στάδιο (σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ) και Gleason άθροισμα του όγκου. Ασθενείς χωρίς παθολογική στάσης ταξινομήθηκαν ως απροσδιόριστο στάδιο, εκτός αν υπήρχαν κλινικές ενδείξεις απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη διάγνωση.

Οι γιατροί «Μελέτη Υγείας (PHS).

Η PHS μου ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή , ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της ασπιρίνης και β-καροτένιο μεταξύ 22.071 υγιείς άνδρες γιατροί των ΗΠΑ, ηλικίας 40 έως 84 ετών, που ξεκίνησε το 1982 [18]. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη παρέχονται βασικές πληροφορίες μέσω της αυτο-διαχειριζόμενη ερωτηματολόγια. Πριν από την τυχαιοποίηση, 14.916 άνδρες (68%) παρείχε ένα δείγμα αίματος [7], και περισσότερο από το 70% των δειγμάτων που λαμβάνονται κατά τους μήνες Σεπτέμβριο-Νοέμβριο 1982. Πρόσθετα ερωτηματολόγια ταχυδρομήθηκαν στους 6 μήνες, 12 μήνες, και στη συνέχεια ετησίως για την απόκτηση ιατρικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων σχετικά με το ύψος, το σωματικό βάρος και τη σωματική δραστηριότητα. ερευνητές της μελέτης, τύφλωσε με τα δεδομένα ερωτηματολόγιο ή δοκιμασία, επαλήθευσε τις εκθέσεις του καρκίνου του προστάτη από τους συμμετέχοντες και επανεξετάζονται ιατρικά αρχεία και εκθέσεις παθολογίας για τον προσδιορισμό του όγκου Gleason σκοράρει και το στάδιο (σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης ΤΝΜ). Εάν παθολογικές στάσης δεν ήταν διαθέσιμο, περιπτώσεις ταξινομήθηκαν ως απροσδιόριστο στάδιο, εκτός αν υπήρχαν κλινικές ενδείξεις απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Εργαστηριακές μετρήσεις

Η βιταμίνη D μεταβολίτες.

συγκεντρώσεις 1,25 (ΟΗ)

2D και 25 Plasma (ΟΗ) D προσδιορίστηκαν με radioimmunosorbant δοκιμασία στο εργαστήριο του Δρ Bruce Hollis [19], [20]. Στο HPFS, περιπτώσεις αναλύθηκαν σε τέσσερις ξεχωριστές αναλυτικές διαδρομές (περιπτώσεις μέχρι τον Ιανουάριο του 1996, Φεβρουάριος 1996-Ιανουάριος 1998, Φεβρουάριος 1998-Ιανουάριος 2000, και Φεβρουάριος 2000-Ιανουάριος 2004) [21], [22]. Οι περιπτώσεις PHS αναλύθηκαν σε δύο αναλυτικά τρεξίματα [23], [24]. Η μέση intrapair συντελεστές διακύμανσης από τύφλωσε τα δείγματα ποιοτικού ελέγχου κυμαινόταν από 5-10% τόσο για 25 (ΟΗ) D και 1,25 (ΟΗ)

2D σε PHS και HPFS [21] – [24].

για να εκτιμηθεί η intraperson συνέπεια των συγκεντρώσεων του μεταβολίτη της βιταμίνης D την πάροδο του χρόνου, μετρήσαμε 1,25 (ΟΗ)

2D και 25 (ΟΗ) D για 144 άνδρες στην HPFS που ήταν απαλλαγμένα από τη διάγνωση του καρκίνου και ο οποίος παρέχεται δείγμα αίματος στο 1993/1994 και ξανά το 1997 (μέση τιμή 3,03 ± 0,46 χρόνια εκτός) [21]. Ρύθμιση για την ηλικία, τη φυλή, και την εποχή του έτους, οι συντελεστές συσχέτισης Pearson μεταξύ των δύο χρονικά σημεία ήταν 0,50 (Ρ & lt? 0,0001) για 1,25 (OH)

2D και 0,70 (P & lt? 0,0001) για 25 (OH ) Δ.

Συνέχεια των συμμετεχόντων με καρκίνο του προστάτη

από τις δύο ομάδες, εντοπίσαμε συνολικά 1822 άνδρες διαγνώστηκαν με καρκίνο του προστάτη μετά τη συλλογή του αίματος για τον οποίο τα κυκλοφορούντα επίπεδα της βιταμίνης D είχαν προηγουμένως μετρηθεί ως μέρος των ένθετων μελέτες ελέγχου των μεταβολιτών της βιταμίνης D και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη περιστατικό? 1318 σε HPFS (διαγνωστεί κατά τη διάρκεια του 1993-2004) και 504 στην PHS (διαγνωστεί κατά τη διάρκεια 1982-1998) [21] – [24]. Συνολικά 185 ασθενείς (10,2%) είχαν διαγνωστεί εντός 2 ετών μετά τη συλλογή του αίματος. Όλες οι ασθενείς με καρκίνο παρακολουθήθηκαν από την ημερομηνία της διάγνωσης του καρκίνου μέχρι την ημερομηνία του θανάτου, μετάσταση στα οστά, ή στο τέλος της τρέχουσας παρακολούθησης (17 Ιουλίου, 2009 στις HPFS και της 31ης Μαρτίου 2009 στην PHS), ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο. Πληροφορίες για την πορεία του καρκίνου του προστάτη συλλέχθηκαν μέσω ερωτηματολογίων παρακολούθησης, τα οποία συλλέγονται θεραπείες και την ανάπτυξη των μεταστάσεων. Όταν μια μετάσταση αναφέρθηκε, ήρθαμε σε επαφή με τον θεράποντα ιατρό του ασθενούς και ζήτησε την αναθεώρηση των σχετικών ιατρικά αρχεία για να ελέγξουν τη διάγνωση. Συγκατάθεση λήφθηκε από τους συμμετέχοντες να επανεξετάσουν τα ιατρικά αρχεία. Πληροφορίες σχετικά με την ημερομηνία και την αιτία θανάτου ελήφθη από επαναλαμβανόμενες αποστολές και αναζητήσεις σχετικά με το Εθνικό Δείκτη Θάνατος και επιβεβαιώνεται μέσω της αναθεώρησης των πιστοποιητικών θανάτου και ιατρικών αρχείων. Θανάτους που οφείλονται σε καρκίνο του προστάτη βασίστηκαν σε στοιχεία των μεταστάσεων και την εξέλιξη της νόσου, χωρίς άλλη εύλογη αιτία θανάτου. Ένα μετάσταση στα οστά ή θανάτου από καρκίνο του προστάτη ελήφθη ως το τελικό σημείο κατά τον υπολογισμό των δεικτών κινδύνου για καρκίνο του προστάτη-ειδική θνησιμότητα? θανάτου από οποιαδήποτε αιτία χρησιμοποιήθηκε ως το τελικό σημείο κατά τον υπολογισμό των δεικτών κινδύνου για τη συνολική θνησιμότητα.

Η στατιστική ανάλυση

Επειδή οι μεταβολίτες της βιταμίνης D αναλύθηκαν σε διαφορετικές παρτίδες από δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν σε διάφορες εποχές, και η μεταβολίτες της βιταμίνης D επίπεδα (κυρίως 25 (OH) D) ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό με την εποχή, υπολογίσαμε την batch-, τα καρυκεύματα, και ομάδα ειδικών τεταρτημόρια για 1,25 (OH)

2D και 25 (ΟΗ) D. Εποχές ταξινομήθηκαν ως εξής: το καλοκαίρι (Ιούνιος-Αύγουστος), το φθινόπωρο (Σεπτέμβριος-Νοέμβριος), την άνοιξη (Μάρτιος-Μάιος), και το χειμώνα (Δεκέμβριος-Φεβρουάριος). Σε HPFS, οι μέσες τιμές (τυπική απόκλιση) των τεταρτημόρια τυποποιημένα για παρτίδα και την εποχή όπως περιγράφεται από Rosner et al. [25] Δεν 20.36 (6.83), 30.24 (3.72), 37.26 (4.88) και 49.03 (10.04) pg /ml για την 1,25 (ΟΗ)

2D? και 16,19 (4,46), 23.51 (2.24), 28.78 (3.16), και 38,35 (7,18) ng /ml για 25 (ΟΗ) D. Ομοίως, στην PHS, 24.10 (3.23), 29.84 (1.40), 34.66 (1.60), και 44,47 (6,59) pg /ml για την 1,25 (ΟΗ)

2D? και 17,55 (3,98), 25.42 (2.38), 31.12 (2.39), και 42,78 (7,84) ng /ml για 25 (ΟΗ) D. Χρησιμοποιήσαμε ANOVA δοκιμές για να εξετάσει τις διαφορές στα μέσα της ηλικίας κατά την κλήρωση του αίματος, την ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου, και την παρακολούθηση του χρόνου σε όλα τα τεταρτημόρια των μεταβολιτών της βιταμίνης D. Ένα τεστ chi-square αμφίδρομη χρησιμοποιήθηκε για την απόκτηση

αξίες P

για τους συλλόγους της βαθμολογίας Gleason, το στάδιο TNM, το κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), και τη σωματική δραστηριότητα με τα τεταρτημόρια των μεταβολιτών της βιταμίνης D .

αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλων παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση λόγων κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) για να αξιολογήσει τη σχέση των μεταβολιτών της βιταμίνης στο πλάσμα D με συνολικό και προστάτη ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου. Το υψηλότερο τεταρτημόριο χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς τόσο για 1,25 (OH)

2D και 25 (ΟΗ) D. Δοκιμάσαμε για τις τάσεις σε όλη την τεταρτημόρια του 25 (ΟΗ) D και 1,25 (OH)

2D κατεργασία των τεταρτημόρια (1,2,3,4) ως συνεχή μεταβλητή. Υποθέσαμε ότι ο βαθμός του όγκου και το στάδιο μπορεί να είναι οι ενδιάμεσοι παράγοντες που αφορούν τη βιταμίνη D με την εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη? Ως εκ τούτου, θα ρυθμιστεί πρώτα για την ηλικία κατά τη διάγνωση, το κάπνισμα (ποτέ έναντι ποτέ), ο ΔΜΣ (& lt? 25, ≥25 και & lt? 28 ή ≥28 kg /m

2), και τη σωματική δραστηριότητα (χαμηλή, μέτρια, ή υψηλή) που λαμβάνεται από το ερωτηματολόγιο που συλλέγονται πριν από την αιμοδοσία. Σε επιπλέον μοντέλα, έχουμε προσαρμοστεί περαιτέρω για το σκορ Gleason (& lt? 7, 7, & gt? 7, ή λείπουν) και το στάδιο ΤΝΜ (Τ1 /Τ2, Τ3, Τ4 /N1 /M1, ή λείπουν) για την αξιολόγηση του δυναμικού της βιταμίνης D μεταβολίτες στην πρόβλεψη πρόγνωση του καρκίνου πέρα ​​από αυτά τα χαρακτηριστικά του όγκου. Η ανάλογη υπόθεση κίνδυνο ελέγχθηκε και βρέθηκε να κατέχει για όλους τους συμπαράγοντες. Οι αναλύσεις πρώτη διεξήχθη μεταξύ αυτών των δύο ομάδες ξεχωριστά. Επειδή τα ευρήματα ήταν παρόμοια, συνδυάσαμε αυτά τα δύο ομάδες να αυξήσει στατιστική ισχύς και αναφέρουμε μόνο τα αποτελέσματα που λαμβάνονται από τις συγκεντρωτικές αναλύσεις

στρωματοποιημένη περαιτέρω τις αναλύσεις από την ηλικία κατά τη διάγνωση (& lt? 65 ή ≥65 ετών). , το στάδιο του όγκου (TNM: Τ1 /Τ2 ή Τ3 /Τ4 /N1 /M1), και το σκορ Gleason (& lt? 7 ή ≥7). Για να ανακουφίσει την ανησυχία της αντίστροφης αιτιότητας (δηλ, καρκίνο του προστάτη που επηρεάζουν τα επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D), σε ένα υπο-ανάλυση, αποκλείσαμε ασθενείς με δείγματα που συλλέχθηκαν & lt? 2 χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη. Διενεργήσαμε επίσης στρωματοποιημένη αναλύσεις το χρονικό διάστημα μεταξύ κλήρωση του αίματος και τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη (& lt? 5 ή ≥5 έτη). Όλες οι τιμές P είναι δύο όψεων και θεωρούνται στατιστικά σημαντικές σε Ρ & lt? 0.05. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS, έκδοση 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Η μέση ηλικία (τυπική απόκλιση, SD) σε ισοπαλία στο αίμα των συμμετεχόντων στην ανάλυση ήταν 63,7 (7,8) έτη σε HPFS και 59,2 (7,6) έτη στην PHS. Η μέση ηλικία (SD) κατά τη διάγνωση του καρκίνου ήταν 69,5 (7,4) έτη σε HPFS και 67,8 (6,5) έτη στην PHS. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο του προστάτη στις συνδυασμένες αναλύσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Ανώτατη 25 (OH) D στον ορό συσχετίστηκαν με χαμηλότερο ΔΜΣ (P & lt? 0,0001), περισσότερη σωματική δραστηριότητα (P & lt? 0,0001 ), καθώς επίσης και χαμηλότερα σκορ Gleason κατά τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη (P = 0,02) (Πίνακας 1). Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική, υψηλότερη 25 (ΟΗ) D επίπεδα συσχετίστηκαν με χαμηλότερη συχνότητα από μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Υψηλότερες 1,25 (ΟΗ)

επίπεδο 2D σχετίστηκε με μικρότερη ηλικία (P = 0.0007), καθώς και χαμηλότερο ΔΜΣ (P = 0,02). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, θα τεκμηριώνονται 595 θανάτους, συμπεριλαμβανομένων 166 περιπτώσεις θανάτου από καρκίνο του προστάτη, και 36 άνδρες που ζουν με μετάσταση στα οστά? συνδυάσαμε τις θάνατοι από καρκίνο του προστάτη και του μεταστατικού περιπτώσεις σε μία ενιαία κατηγορία του θανατηφόρου καρκίνου του προστάτη (n = 202).

Μεταξύ των ανδρών με καρκίνο του προστάτη, τα άτομα με τα χαμηλότερα επίπεδα της 25 (ΟΗ) D που βασίζεται σε τεταρτημόρια είχε μια ελαφρώς αυξημένη συνολική θνησιμότητα σε σύγκριση με ασθενείς με υψηλότερο τεταρτημόριο. Μετά από προσαρμογή για την ηλικία κατά τη διάγνωση, BMI, σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα και το HR ήταν 1,22 (95% CI: 0,97, 1,54)? μια δοκιμασία για γραμμική τάση ήταν ενδεικτικά, αλλά όχι στατιστικά σημαντική (P

τάση = 0,07) (Πίνακας 2).

Η

Οι άνδρες στο χαμηλότερο τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D είχαν υψηλότερο κίνδυνο του θανατηφόρου καρκίνου του προστάτη, μετά την προσαρμογή για την ηλικία κατά τη διάγνωση, BMI, σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα και (HR: 1,59? 95% CI: 1,06, 2,39)? μια στατιστικά σημαντική σχέση δόσης-απόκρισης παρατηρήθηκε επίσης (Ρ = 0,006) (Πίνακας 2). Η ένωση αυτή εξηγείται σε μεγάλο βαθμό από την ένωση μεταξύ 25 επίπεδα (OH) D και προηγμένο στάδιο και υψηλότερη βαθμολογία Gleason? μετά από προσαρμογή για τους παράγοντες αυτούς, η συσχέτιση ήταν μειωμένη και δεν είναι πλέον σημαντική (Πίνακας 2). Καμία σχέση δεν παρατηρήθηκε για 1,25 (OH)

2D είτε με συνολική θνησιμότητα ή θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη (Πίνακας 2). Σε ξεχωριστές αναλύσεις από ομάδα, μετά την προσαρμογή για την ηλικία κατά τη διάγνωση, τη σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα και, το χαμηλότερο τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D ήταν στατιστικά σημαντικά συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο θανατηφόρου καρκίνου του προστάτη σε HPFS (HR: 2,01? 95% CI : 1.12, 3.59), αλλά η ένωση δεν ήταν τόσο εμφανής στην PHS (HR: 1,17? 95% CI:. 0.66, 2.09)

σε αναλύσεις με εξαίρεση τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη διαγιγνώσκονται εντός 2 ετών μετά την κλήρωση του αίματος, παρατηρήσαμε μια μειωμένη συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη, μετά την προσαρμογή για την ηλικία κατά τη διάγνωση, BMI, σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα και (HR: 1,42? 95% CI: 0,91, 2,22). Στρωματοποιημένη αναλύσεις από το χρονικό διάστημα μεταξύ κλήρωση του αίματος και τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη έδειξε τη σύνδεση μεταξύ της 25 (OH) D και θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη μόνο μεταξύ των ανδρών με δείγμα αίματος που συλλέγονται & lt? 5 χρόνια πριν τη διάγνωση του καρκίνου (HR: 1,90? 95% CI: 1,07 , 3.38), αλλά όχι μεταξύ εκείνων με δείγμα αίματος που συλλέγονται ≥5 έτη πριν από τη διάγνωση του καρκίνου (HR: 1,22? 95% CI: 0,66, 2,27) Εμείς δεν βρήκε σημαντικές διαφορές στις ενώσεις στρωματοποιημένη ανά ηλικία, το στάδιο κατά τη διάγνωση, ή Gleason βαθμολογία (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας δείγματα προοπτικά συλλέγονται πλάσματος, βρήκαμε ότι οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με χαμηλότερη συγκέντρωση prediagnostic πλάσμα 25 (ΟΗ) D είχαν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν μεταστατικό ή θανατηφόρα (θανατηφόρα) καρκίνο του προστάτη. Που κυκλοφορεί 1,25 (ΟΗ)

επίπεδο 2D δεν ήταν σχετίζεται είτε με συνολική θνησιμότητα ή θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη. Ο συσχετισμός μεταξύ της 25 (OH) D και του καρκίνου του προστάτη-ειδική θνησιμότητα φαίνεται να διαμεσολαβείται κυρίως μέσω Gleason σκοράρει και το στάδιο TNM κατά τη διάγνωση? μετά από προσαρμογή για τα χαρακτηριστικά του όγκου, οι ενώσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Τέτοια μεσολάβηση είναι βιολογικά αληθοφανής αφού η βιταμίνη D προάγει την διαφοροποίηση και την απόπτωση ενώ αναστέλλει την αγγειογένεση και τον πολλαπλασιασμό [2] – [4], [26], διεργασίες που μπορούν να επηρεάσουν βαθμός όγκου και το στάδιο. Κατά συνέπεια, η στατιστική προσαρμογή για το σκορ Gleason και το στάδιο TNM θα τείνουν να οδηγήσουν σε μηδενικά αποτελέσματα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η 25 (OH) D επίπεδο μπορεί να είναι βιολογικά και κλινικά σημαντική, αλλά αυτό το επίπεδο δεν μπορεί να προσθέσει προγνωστική αξία, εκτός από το στάδιο του όγκου και της ποιότητας. Τα διαφορετικά αποτελέσματα μεταξύ 25 (ΟΗ) D και 1,25 (OH)

2D μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα επίπεδα της 1,25 (OH)

2D είναι γνωστό ότι ρυθμίζεται σφιχτά και κυκλοφορούν 1,25 (ΟΗ)

2D δεν αντανακλά τη διατροφική κατάσταση της βιταμίνης D εκτός από σοβαρές καταστάσεις ανεπάρκειας και, συνεπώς, κατά πάσα πιθανότητα δεν αξιολογεί ενδοκυτταρικής 1,25 (ΟΗ)

2D στον προστάτη.

Η αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της 25 (ΟΗ) D επίπεδο και θανατηφόρο καρκίνο του προστάτη παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ των ανδρών με δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν σε λιγότερο από πέντε χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου. Το εύρημα αυτό μπορεί να αντανακλά το γεγονός ότι 25 (ΟΗ) D επίπεδο στα όψιμα στάδια της ανάπτυξης του όγκου τροποποιεί την πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη. Αυτή η ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ των ανδρών με τις πιο πρόσφατες κλήρωση αίμα θα μπορούσε δυνητικά να εξηγήσει την ισχυρότερη συσχέτιση παρατηρήθηκε στο HPFS σε σύγκριση με την PHS, εφόσον δεν υπήρχε κατά μέσο όρο ένα μικρότερο χρονικό διάστημα μεταξύ κλήρωση του αίματος και τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, δηλαδή, περισσότερο από τους καρκίνους του προστάτη σε HPFS διαγνώστηκαν εντός πέντε ετών μετά την κλήρωση του αίματος. Από την άλλη πλευρά, η διαπίστωση αυτή θα μπορούσε επίσης να αντανακλά την πιθανότητα αντιστροφής της αιτιότητας, δηλαδή, μια προκλινική απόκρυφη καρκίνο μπορεί να μειώσει τα επίπεδα 25 (OH) D. Ωστόσο, οι περισσότερες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο, και τα αποτελέσματα συνεχίστηκε όταν οι αναλύσεις περιορίστηκαν σε καρκίνους διαγνωσθεί σε πρώιμο στάδιο (μεταξύ των ασθενών είτε με Gleason σκορ & lt? 7 ή στάδιο TNM σε Τ1 /Τ2, ένα HR 1,64 [95% CI: 0,90, 2,98] παρατηρήθηκε). Αν αντίστροφη αιτιότητα εξηγηθεί εξ ολοκλήρου τα ευρήματά μας θα μπορούσε να αναμένεται ότι prediagnostic 25 (ΟΗ) D ήταν πιο έντονα πρόβλεψης του αποτελέσματος για το προχωρημένο στάδιο της νόσου από εντοπισμένη νόσο κατά τη διάγνωση, αλλά δεν παρατηρείται αυτό. Περαιτέρω, αν και κάπως εξασθενημένη, ενώσεις εξακολουθούν να παρατηρούνται μετά με εξαίρεση εκείνα που είχαν δείγματα αίματος που συλλέγονται εντός δύο ετών από τη διάγνωση. Πιστεύουμε ότι η ιατρική μας ανασκόπηση αρχεία για τις περιπτώσεις μετάστασης ήταν μάλλον περιεκτική, ενώ εξακολουθεί να είναι πιθανό ότι θα ταξινομηθεί εσφαλμένα ή χάσει κάποιες μεταστάσεις (π.χ., οι άνδρες έχασαν τη ζωή τους πριν από την αποστολή ερωτηματολογίου). Τέτοια εσφαλμένης ταξινόμησης ή missingness πρέπει, ωστόσο, να είναι σε μεγάλο βαθμό μη διαφορά σε σχέση με prediagnostic τα επίπεδα της βιταμίνης D και θεωρητικά μόνο να οδηγήσει σε υποεκτίμηση του πραγματικού συνδέσμου.

Εμείς εξέτασε κατά πόσον η συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και θανατηφόρα προστάτη καρκίνος μπορεί να εξηγηθεί από σύγχυση ή μεροληψία. Παρόλο που η σύγχυση δεν μπορεί να αποκλειστεί, θα ελέγχονται ως προς το ΒΜΙ και τη σωματική δραστηριότητα, η οποία επηρεάζει τα επίπεδα της βιταμίνης D και μπορεί να επηρεάσει προστάτη πρόγνωση του καρκίνου. Επίσης, είναι δυνατόν είναι ότι οι συμμετέχοντες με τα υψηλότερα επίπεδα 25 (ΟΗ) D μπορεί να έχουν πιο συχνές προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με τα χαμηλότερα επίπεδα, με αποτέλεσμα την ανίχνευση των πιο νωχελικός, νωρίτερα ανέβασε όγκους. Οι συμμετέχοντες με τα υψηλότερα επίπεδα 25 (ΟΗ) D είναι προφανώς περισσότερο την υγεία συνειδητή σχέση με τους συμμετέχοντες με τα χαμηλότερα επίπεδα, αυτό αποδεικνύεται με τα δεδομένα μας, όπως υψηλή 25 (ΟΗ) D επίπεδο συσχετίστηκε με πιο υπαίθριες φυσικές δραστηριότητες. συνείδηση ​​υγείας που σχετίζονται με τη συμμετοχή σε προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη? για παράδειγμα, σύμφωνα με μια εθνική έρευνα, ο γιατρός ο δικηγόρος και η συνείδηση ​​της πρόληψης των ασθενών είναι οι κύριες επιρροές όταν ένας ασθενής αποφασίζει να παρακολουθήσει τις δοκιμές καρκινώματος του προστάτη στις ΗΠΑ [27]. Ωστόσο, ο ρυθμός της εξέτασης PSA τείνει να είναι ομοιόμορφα υψηλό σε αυτές τις ομάδες των γιατρών και των επαγγελματιών υγείας. Για παράδειγμα, περίπου το 80% των ασθενών με καρκίνο του προστάτη στην HPFS είχαν τουλάχιστον μία διαγνωστική εξέταση PSA πριν την αιμοδοσία [7]. Επιπλέον, η συμμετοχή σε διαλογή PSA δεν φαίνεται να σχετίζεται με τα επίπεδα 25 (ΟΗ) D στα δεδομένα μας. Για παράδειγμα, ο προσυμπτωματικός έλεγχος του PSA δεν διαφέρουν μεταξύ τεταρτημόρια της 25 (ΟΗ) D στον HPFS (Chi-square test? P = 0.41).

Αν και είχαμε μόνο μία μέτρηση για τους μεταβολίτες της βιταμίνης D, η καλή συσχέτιση μεταξύ δύο μέτρων και των δύο μεταβολιτών Χρειάστηκαν τρία χρόνια χώρια μεταξύ 144 ανδρών υποδηλώνει ότι μία μέτρηση των κυκλοφορούντων επιπέδων είναι αρκετά αντιπροσωπευτικό. Ένας άλλος περιορισμός της παρούσας μελέτης είναι ότι τα δείγματα του πλάσματος συλλέχθηκαν σε διαφορετικές εποχές, και μετρήθηκαν τα δείγματα από τις δύο ομάδες κατά έξι ξεχωριστές φορές, χρόνια διαφορά, αν και στο ίδιο εργαστήριο. Χρησιμοποιήσαμε το καρυκεύματα, batch-, και ομάδα-ειδικών αποκοπές να καθορίσει τα τεταρτημόρια των μεταβολιτών της βιταμίνης D, εμποδίζοντας τη δυνατότητα σύγκρισης απόλυτα επίπεδα των μεταβολιτών με άλλες μελέτες. Παρά τις παρτίδες και τις εποχιακές διακυμάνσεις στα επίπεδα του απόλυτου 25 (ΟΗ) D, κάθε ένα από τα μέσα-παρτίδα συντελεστές διακύμανσης κυμαίνονταν από 5 έως 10%, και η σειρά κατάταξης, συνεπώς, από 25 (ΟΗ) D Κατάσταση ήταν αποδεκτή.

Άλλα στοιχεία σχετικά με τη βιταμίνη D και την πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη είναι αραιά. Μια προηγούμενη μελέτη από τη Νορβηγία παρατηρήθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ χαμηλού επιπέδου ορού 25 (OH) D και υψηλότερο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του προστάτη [13]. Χρησιμοποιώντας δείγματα ορού συλλέγονται είτε κατά το χρόνο της ή μετά τη διάγνωση του καρκίνου θα μπορούσε δυνητικά να είναι προβληματική. Όπως συζητήθηκε οι συγγραφείς, η κατάσταση της νόσου θα μπορούσε να επηρεαστεί 25 (ΟΗ) D συγκέντρωση λόγω της μειωμένης εξωτερική σωματική δραστηριότητα και λιγότερο βιταμίνης D [13]. Η ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και καλύτερη επιβίωση για τον καρκίνο του προστάτη μεταξύ των ασθενών που είχαν κάνει ορμονική θεραπεία πριν τη συλλογή του δείγματος υποστηρίζει επίσης αυτήν την υποψία. Επιπλέον, η θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη θα μπορούσε να μεταβάλει το επίπεδο της βιταμίνης D, καθώς επηρεάζουν την πρόγνωση του καρκίνου. μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δείγματα μας συλλέγονται πριν από τη διάγνωση, και έτσι αποφεύγει αυτούς τους περιορισμούς. Άλλα υποστήριξη της οδού της βιταμίνης D στην πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη είναι ότι οι γενετικές παραλλαγές στον υποδοχέα της βιταμίνης D συνδέεται με σκορ Gleason [14], οι γενετικές παραλλαγές στο μονοπάτι της βιταμίνης D σχετίζονται με τον κίνδυνο της υποτροπής /εξέλιξης και του προστάτη ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου [15], και η υψηλή έκφραση του υποδοχέα της βιταμίνης D σε δείγματα προστατεκτομή σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση [28]. Μερικές, αλλά όχι όλες οι μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί καλύτερη πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη για περιπτώσεις διαγιγνώσκονται και πιθανώς αντιμετωπίζονται με το καλοκαίρι /φθινόπωρο μήνες, όταν 25 επίπεδα (ΟΗ) D τείνουν να είναι υψηλότερα [29] – [31].

Εν ολίγοις, παρατηρήσαμε μια αντίστροφη συσχέτιση της 25 (ΟΗ) D με τον κίνδυνο θανατηφόρου καρκίνου του προστάτη. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν περαιτέρω την πιθανή επίδραση της οδού της βιταμίνης D στην πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη.