Αφηρημένο

Ιστορικό

Στην Ταϊβάν, ο καρκίνος του στόματος έχει αιτιολογικά συσχετισθεί με καρκινογόνες ουσίες στο περιβάλλον. Ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης (ICAM) -1, ένα μόριο προσκόλλησης κυττάρου με ένα βασικό ρόλο στη φλεγμονή και ανοσοεπιτήρηση, είχε εμπλακεί στην καρκινογένεση, διευκολύνοντας αστάθεια στο περιβάλλον του όγκου. Η παρούσα μελέτη διερεύνησε το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

ICAM-1 πολυμορφισμούς

γονιδίου και την έκθεση σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα για την ευαισθησία της ανάπτυξης καρκινώματος του στόματος πλακωδών κυττάρων (OSCC) και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά των όγκων.

μεθοδολογία και ΚΥΡΙΟΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Τέσσερις πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) του

ICAM-1

γονίδιο από 595 ασθενείς με καρκίνο του στόματος και 561 έλεγχοι μη-καρκίνου αναλύθηκαν με πραγματικού χρόνου PCR . Βρήκαμε ότι το

ICAM-1

rs5498 πολυμορφισμός και η Tagg ή TACG απλότυπος από 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 και rs5498) σε συνδυασμό συσχετίστηκαν με το στόμα του καρκίνου ευαισθησία. Μεταξύ των 727 καπνιστές,

ICAM-1

πολυμορφισμοί φορείς με τη συνήθεια betel-καρύδι μάσημα είχαν 27,49 με 36,23 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με

άγριου τύπου ICAM-1 ( WT) φορείς χωρίς μάσημα συνήθεια betel-παξιμάδι. Μεταξύ των 549 chewers betel-παξιμάδι,

ICAM-1

πολυμορφισμοί φορείς που κάπνιζαν είχαν 9,93 έως 14,27 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με εκείνους που έφεραν την WT, αλλά δεν καπνίζουν. Τέλος, οι ασθενείς με καρκίνο του στόματος οι οποίοι είχαν τουλάχιστον 1 Τ αλληλόμορφου του

ICAM-1

rs5491 ή 1 G αλληλόμορφο της rs281432 ήταν σε χαμηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν ένα προχωρημένο κλινικό στάδιο (III /IV) (

p

& lt?. 0,05), σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΑΑ ή CC ομοζυγώτες

Συμπεράσματα

τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η

ICAM-1

rs5498 SNP και είτε της 2 απλοτύπων από 4 SNPs σε συνδυασμό έχουν τη δυνατότητα πρόβλεψης σημασία στην προφορική καρκινογένεση. Αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος του

ICAM-1

πολυμορφισμούς, το κάπνισμα, και betel-καρύδι μάσημα μπορεί να θωρακίζουν το στόμα του καρκίνου.

ICAM-1

rs5491 και rs281432 μπορεί να εφαρμοστεί ως παράγοντες για να προβλέψει το κλινικό στάδιο σε ασθενείς OSCC

Παράθεση:. Lin CW, Chuang CY, Tang CH, Chang JL, Lee LM, Lee WJ, et al. (2013) συνδυασμένες επιπτώσεις της

ICAM-1

Ενιαίου νουκλεοτιδίου πολυμορφισμών και περιβαλλοντικά καρκινογόνα για τον καρκίνο του στόματος Ευαισθησία και κλινικοπαθολογική Ανάπτυξης. PLoS ONE 8 (9): e72940. doi: 10.1371 /journal.pone.0072940

Επιμέλεια: Xin Yuan-Γκουάν, το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Ελήφθη: 4 Ιούνη, 2013? Αποδεκτές: 14, Ιούλ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 12 Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε οικονομικά από επιχορηγήσεις από Ταϊπέι Ιατρικό Πανεπιστήμιο-Wan Fang Νοσοκομείο, Ταϊβάν (αρ. 102 swf03). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

Στοματική καρκίνων μπορεί να προέρχονται από οποιαδήποτε ιστούς του στόματος, αλλά περίπου το 90% είναι καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (κλώνοι ενός κυττάρου) [1]. Αυτοί οι καρκίνοι είναι παγκοσμίως γνωστή για την κακή πρόγνωση και μεγάλες ογκολογικές προβλήματα. Στους άνδρες της Ταϊβάν, ο καρκίνος του στόματος κατατάσσεται ως η τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου, με μια κορυφή στα 55-59 χρονών, και είναι ο κορυφαίος τύπος καρκίνου που προκαλεί το θάνατο σε 40-50-year-old ηλικιακή ομάδα [2] .

Στοματική SCC (OSCC) ανάπτυξη είναι μια διαδικασία πολλαπλών βημάτων που απαιτεί τη συσσώρευση πολλαπλών γενετικών αλλοιώσεων, επηρεάζονται από τη γενετική προδιάθεση του ασθενούς και από περιβαλλοντικούς παράγοντες, που περιλαμβάνουν το αλκοόλ και την κατανάλωση καπνού, betel-καρύδι μάσημα, χρόνια φλεγμονή , και ιική μόλυνση [3] – [6]. Μεταξύ των γενετικών παραγόντων, πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι ο πιο κοινός τύπος παραλλαγής αλληλουχίας DNA η οποία επηρεάζει την εμφάνιση και την εξέλιξη των ασθενειών που σχετίζονται με το γονίδιο. Προηγούμενες εκθέσεις έδειξαν ότι SNPs μπορεί ενδεχομένως να προβλέψει τον κίνδυνο για καρκίνο του στόματος [7] – [9]. Επιπλέον, οι συνδυασμοί των περιβαλλοντικά καρκινογόνα και ορισμένων πολυμορφισμών του γονιδίου θα μπορούσε επίσης να αυξήσει την ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο του στόματος [7] – [9]. Έτσι, για να διευκρινίσει τη σύνθετη διαδικασία της καρκινογένεσης και τη βελτίωση της επιστημονικής βάσης για προληπτικές παρεμβάσεις, πρέπει να δοθεί προτεραιότητα η ταυτοποίηση των σημαντικών γονιδίων που επηρεάζουν την ευαισθησία του ασθενούς να OSCC.

ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης (ICAM) -1, επίσης γνωστή ως CD54, είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη στην ανοσοσφαιρίνη (Ig) υπεροικογένεια που περιέχει πέντε εξωκυτταρικές περιοχές όμοιες με Ig, μια διαμεμβρανική περιοχή, και μια βραχεία κυτταροπλασμική ουρά [10] – [14]. Πρόσφατα, δείχθηκε ότι το ICAM-1 συμβάλλει πιθανώς σε ογκογένεση και μετάσταση, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στόματος [15] – [17]. Η πρόσδεση των κυττάρων του όγκου σε ενδοθηλιακά ICAM-1 [18] οδηγεί σε αυτόματη ρύθμιση προς τα πάνω του όγκου ICAM-1 και το πιο σημαντικό να χημειοταξία των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους και τα ουδετερόφιλα που τελικά διευκολύνουν χαλάρωση της κολλητικής επαφές και την κατάρριψη της ενδαγγειακής εμπόδια, επιτρέποντας μετανάστευση καρκινικών κυττάρων, νεοαγγειογένεσης, και, τελικά, η αστάθεια του περιβάλλοντος του όγκου [15] – [17]. Αυτός ο μηχανισμός υποστηρίζεται από μελέτες που δείχνουν ότι οι ασθενείς με αυξημένη έκφραση ICAM-1 σε όγκους έχουν πιο προηγμένες στάδια της νόσου [15], [19].

ICAM-1 υπάρχει επίσης σε μία διαλυτή μορφή (sICAM -1), η οποία διασπά το πρωτεολυτικά πλήρους μήκους ICAM-1 κοντά διαμεμβρανική περιοχή της. sICAM-1 είναι μερικώς ανιχνεύσιμη στον ορό υγιών ατόμων, αλλά το επίπεδο του είναι αυξημένη με φλεγμονώδεις και κακοήθεις διαταραχές [20] – [22]. Η θετική συσχέτιση του επιπέδου sICAM-1 στον ορό και κλινική μέγεθος του όγκου /λεμφαδένα εμπλοκή /μετάσταση στάσης ορισμένων κακοηθειών στον άνθρωπο αναφέρθηκε [23] – [25]. Η κύρια αιτία της sICAM-1 απελευθέρωσης σε ανθρώπινες κακοήθειες δεν είναι καλά καθορισμένη? αλλά σε πρόσφατες μελέτες, μήτρα μεταλλοπρωτεϊνάσης (ΜΜΡ) -9 και ανθρώπινη ελαστάση λευκοκυττάρων εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία [22], [26], [27].

Πριν έρευνα ανέφερε ότι πολυμορφικές παραλλαγές στο εξόνιο (rs5498 και rs5491) ή ιντρόνιο (rs281432) περιοχές του

ICAM-1

γονιδίου και της περιοχής (rs3093030) μεταξύ του

ICAM-1

και

ICAM-4

γονίδια ήταν που συνδέονται με τους κινδύνους για καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού, ο διαβήτης τύπου 1, το μεταβολικό σύνδρομο, και συστηματικός ερυθηματώδης λύκος [28] – [33]. Μέχρι τώρα, εξ όσων γνωρίζουμε, δεν έχει υπάρξει καμία τεκμηριωμένη έκθεση μελέτη αυτών των πολυμορφισμών στον καρκίνο του στόματος. Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τις σχέσεις των SNPs (rs3093030, rs5498, rs5491, και rs281432) του

ICAM-1

γονίδιο με τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος. Οι επιδράσεις αυτών των SNPs σε συνδυασμό με ινδοκάρυδο-παξιμάδι και της κατανάλωσης καπνού, που οδηγεί σε ευαισθησία σε καρκίνο του στόματος, αξιολογήθηκαν. Ερευνήσαμε επίσης τη σχέση μεταξύ των γενετικών επιρροών και των κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά του καρκίνου του στόματος.

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα και Συλλογή Δειγμάτων

2007 – 2012, θα προσληφθούν 595 ασθενείς (573 άνδρες και 22 γυναίκες με μέση ηλικία 54,36 ± 11,31 χρόνια) σε Chung Shan Medical University Hospital στο Taichung και Changhua Christian Νοσοκομείο και Εμφάνιση Chwan Memorial Hospital στο Changhua, Ταϊβάν ως ομάδα υπόθεσης. Εν τω μεταξύ, οι έλεγχοι είχαν εγγραφεί από την φυσική εξέταση κατά τη διάρκεια αυτών των τριών νοσοκομείων, οι οποίες είναι και οι εγκαταστάσεις που τις περιπτώσεις συλλέχθηκαν από. Στο τέλος των προσλήψεων, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 561 συμμετέχοντες μη-καρκίνου που δεν είχε ούτε αυτο-αναφερόμενο ιστορικό καρκίνου των τοποθεσιών. Επιπλέον, τα άτομα με από του στόματος προκαρκινικών ασθένεια όπως από του στόματος υποβλεννογόνια ίνωση, λευκοπλακία, ερυθροπλακία, μυρμηκιώ υπερπλασία, κλπ εξαιρέθηκαν από την ομάδα ελέγχου. Και για τις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους, χρησιμοποιήσαμε ένα ερωτηματολόγιο για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την έκθεση μάσημα betel-παξιμάδι, τη χρήση καπνού, και η κατανάλωση αλκοόλ. Ιατρικών πληροφοριών των περιπτώσεων, συμπεριλαμβανομένων TNM κλινική σταδιοποίηση, το πρωτογενές μέγεθος του όγκου, η συμμετοχή λεμφαδένων, και ιστολογική βαθμό, λήφθηκε από τα ιατρικά αρχεία τους. ασθενείς Oral-καρκίνου ήταν κλινικά ανέβηκε κατά τη στιγμή της διάγνωσης τους σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ σταδιοποίηση της μεικτής επιτροπής Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC) Εγχειρίδιο στάσης (7η έκδ.). διαφοροποίηση του όγκου εξετάστηκε από παθολόγο σύμφωνα με την ταξινόμηση AJCC. δείγματα ολικού αίματος που συλλέγονται από τους ελέγχους και τους ασθενείς OSCC τοποθετήθηκαν σε σωλήνες που περιέχουν αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA), φυγοκεντρήθηκαν αμέσως, και στη συνέχεια αποθηκεύεται στους -80 ° C. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Institutional Review Boards of Show Chwan Memorial Hospital, και ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στη μελέτη ελήφθη από κάθε άτομο.

Επιλογή του ICAM-1 πολυμορφισμοί

Στο βάση δεδομένων dbSNP, πάνω από 20 SNPs έχουν τεκμηριωθεί στην περιοχή 7-εξόνιο του γονιδίου ICAM-1. Συμπεριλάβαμε τις μη συνώνυμες rs5491 SNPs (K56M στο εξώνιο 2) και rs5498 (E469K στο εξώνιο 6) στις κωδικοποιούσες αλληλουχίες του γονιδίου. Για να αποκτήσετε επαρκή ισχύ για να αξιολογηθεί η πιθανή συσχέτιση, ερευνήσαμε rs281432 (C /G στο ιντρόνιο 2) με μικρές αλληλομόρφων συχνότητες & gt? 5%. Επιπλέον, ένα άλλο SNP μεταξύ των ICAM-1 και ICAM-4 γονίδια (rs3093030) επιλέχθηκε σε αυτήν την μελέτη αφού αυτό SNP βρέθηκε να επηρεάζει την παραγωγή του sICAM-1 σε ένα κινεζικού πληθυσμού [34].

Genomic DNA Extraction

Γονιδιωματικό ϋΝΑ εξήχθη χρησιμοποιώντας QIAamp DNA κιτ μίνι αίμα (Qiagen, Valencia, CA, USA) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή [35]. Διαλύσαμε DNA σε ρυθμιστικό διάλυμα ΤΕ (10 mM Tris και 1 mM EDTA? ΡΗ 7,8) και στη συνέχεια ποσοτικοποιούνται αυτό με μέτρηση της οπτικής πυκνότητας στα 260 nm. Το τελικό παρασκεύασμα φυλάσσεται στους -20 ° C και χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει πρότυπα για την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) [36].

Real-time PCR

Τα αλληλόμορφα διάκριση του rs3093030, rs5498 , rs5491, και πολυμορφισμούς rs281432 του

ICAM-1

γονιδίου αξιολογήθηκε με την ABI StepOne ™ Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), και αναλύθηκαν με SDS vers. 3.0 λογισμικό (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TaqMan [37]. Οι αλληλουχίες εκκινητή και ανιχνευτές για ανάλυση του

Οι πολυμορφισμοί ICAM-1

γονίδιο που περιγράφεται στον Πίνακα 1. Ο τελικός όγκος για κάθε αντίδραση ήταν 5 μί, που περιείχε 2,5 μι TaqMan Γονοτυποποίηση Master Mix, 0.125 μL TaqMan μείγμα ιχνηλατών, και 10 ng γενωμικού DNA. Η PCR πραγματικού χρόνου που περιλαμβάνεται ένα αρχικό στάδιο μετουσίωσης στους 95 ° C για 10 λεπτά, ακολουθούμενη από 40 κύκλους στους 95 ° C για 15 s και κατόπιν στους 60 ° C για 1 λεπτό. Για κάθε δοκιμασία, κατάλληλους ελέγχους (nontemplate και γνωστές γονότυπος) συμπεριλήφθηκαν σε κάθε πληκτρολόγηση κίνηση για την παρακολούθηση της μόλυνσης αντιδραστήριο και ως ένας έλεγχος ποιότητας. Για την επικύρωση των αποτελεσμάτων από την PCR πραγματικού χρόνου, περίπου το 5% των δοκιμασιών επαναλήφθηκαν και αρκετές περιπτώσεις κάθε γονότυπο επιβεβαιώθηκαν από την ανάλυση της αλληλουχίας του DNA.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Οι διαφορές μεταξύ των 2 ομάδες θεωρήθηκαν σημαντικές εάν

σ

τιμές ήταν & lt? 0,05. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα καλοσύνη-of-fit

X

2

-test για διαλληλικούς δείκτες. Το Mann-Whitney

U-test

και ακριβές τεστ του Fisher χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθούν οι διαφορές στις κατανομές του ασθενούς δημογραφικών χαρακτηριστικών μεταξύ του μη-καρκίνου (έλεγχος) και οι ομάδες του στόματος-καρκίνου. Οι προσαρμοσμένες αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) της σχέσης μεταξύ των συχνοτήτων γονοτύπου και του κινδύνου καθώς κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά εκτιμήθηκαν με τη χρήση πολλαπλών λογιστικής παλινδρόμησης, μετά τον έλεγχο για άλλους συμπαράγοντες. Αναλύσαμε όλα τα δεδομένα με Αναλυτικής Σύστημα Στατιστικής (SAS Institute, Cary, NC, USA), το λογισμικό (Vers. 9.1, 2005) για τα Windows.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης των δημογραφικών χαρακτηριστικών παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Βρήκαμε σημαντικά διαφορετικές κατανομές ηλικίας (

σ

= 0.001), το φύλο (

σ

& lt? 0,0001), betel-καρύδι μάσημα (

p

& lt? 0.0001), η κατανάλωση αλκοόλ (

σ

& lt? 0,0001), και η χρήση του καπνού (

σ

& lt? 0,0001) μεταξύ των συμμετεχόντων ελέγχου και ασθενείς OSCC. Για να μειωθεί η πιθανή παρεμβολή των περιβαλλοντικών παραγόντων, ρυθμίζεται ΕΑΠ (AORs) με 95% ΚΠ εκτιμήθηκαν με πολλαπλά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης μετά τον έλεγχο για άλλους συμπαράγοντες σε κάθε σύγκριση.

Η

Σε προσληφθεί ομάδα ελέγχου, οι συχνότητες μας του

ICAM-1

γονίδια ήταν σε HWE (

σ

& gt? 0,05). κατανομές γονότυπου και συσχετίσεις μεταξύ του καρκίνου και του στόματος

Οι πολυμορφισμοί ICAM-1

γονίδιο φαίνεται στον Πίνακα 3. Τα αλληλόμορφα με την υψηλότερη συχνότητα διανομής για το rs3093030, rs5491, rs281432, και τα γονίδια rs5498 του

ICAM-1

τόσο των ασθενών που συγκεντρώθηκαν από το στόμα του καρκίνου μας και υγιείς μάρτυρες ήταν αντίστοιχα ομόζυγα για το C /C, ομόζυγο για Α /Α, ομόζυγο για C /C, και ομόζυγο για A /A. Μετά την προσαρμογή για αρκετές μεταβλητές, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα του καρκίνου του στόματος σε άτομα με τα rs3093030, rs5491, και πολυμορφισμούς rs281432 του

ICAM-1

γονιδίου σε σύγκριση με το αγρίου τύπου (WT) άτομα. Ωστόσο, τα άτομα με το

ICAM-1

πολυμορφικών rs5498 AG, GG, και ο συνδυασμός των AG και GG γονότυπους αντίστοιχα εμφάνισαν σημαντικά (

σ

& lt? 0,05) μεγαλύτερους κινδύνους 1.377- (95 % CI: 1,006 – 1,968), 1.202- (95% CI: 1,029 – 4,712), και 1.465 φορές (95% CI: 1,041 – 2,063) έχουν OSCC σε σύγκριση με το αντίστοιχο ομοζυγώτες WT τους

Η

Interactive αποτελέσματα μεταξύ περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και γενετικούς πολυμορφισμούς των

ICAM-1

παρουσιάζονται στους πίνακες 4 και 5. μεταξύ 727 καπνιστές, άτομα με τουλάχιστον 1 Τ αλληλόμορφο του rs3093030 ή rs5491, 1 G αλληλόμορφο της rs281432 ή rs5498, και το μάσημα συνήθεια betel-παξιμάδι είχαν αντίστοιχα 35.47- (95% CI: 16,497 – 76,242), 32.49- (95% CI: 8,325 έως 126,775), 36.233- (95% CI: 17,596 – 74,610), και 27,49 φορές σε (95% CI: 13,856 – 54,553) υψηλότερους κινδύνους που έχουν καρκίνο του στόματος. Τα άτομα είτε με τουλάχιστον 1 Τ αλληλόμορφο του rs3093030 ή rs5491, 1 G αλληλόμορφο της rs281432 ή rs5498, ή που μασιέται betel καρύδι είχαν αντίστοιχες 7.51- (95% CI: 4,522 – 12,486), 18.43- (95% CI: 11,093 – 30,620 ), 11.35- (95% CI: 6,842 – 19,861), και 7,49 φορές (95% CI: 4,403 – 12,756) υψηλότερους κινδύνους που έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με τα άτομα με WT ομοζυγώτες που δεν μασούν betel- παξιμάδι (Πίνακας 4) .

Η

Μεταξύ των καταναλωτών betel-παξιμάδι στην ομάδα μας, άτομα με

ICAM-1

πολυμορφικών rs3093030, rs5491, rs281432, ή γονίδια rs5498 και που κάπνιζαν είχαν αντίστοιχες 11.99- (95% CI: 4,134 – 34,785), 14.27- (95% CI: 2,851 – 71,452), 13.77- (95% CI: 4,586 – 41,318), και 9,93 φορές (95% CI: 3,516 – 28,058) υψηλότερους κινδύνους της που έχουν καρκίνο του στόματος σε σχέση με chewers betel-παξιμάδι με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν (Πίνακας 5). Επιπλέον, οι άνθρωποι που ήταν είτε πολυμορφικά για

ICAM-1

σε 4 θέσεις (rs3093030, rs5491, rs281432 και rs5498) ή που κάπνιζαν ήταν σε 4.17~8.06 φορές κινδύνου (

p

& lt? 0,05) για την ανάπτυξη καρκίνου του στόματος, σε σύγκριση με τα άτομα με το γονίδιο WT που δεν καπνίζουν (Πίνακας 5). Υπό το φως των παραπάνω αποτελεσμάτων, προτείνουμε ότι

ICAM-1

πολυμορφισμών του γονιδίου έχουν ισχυρές επιπτώσεις στην ευαισθησία του στόματος-καρκίνου σε ινδοκάρυδο-καρύδι ή /και το κάπνισμα στους καταναλωτές.

Για να διερευνήσει τις επιπτώσεις της πολυμορφικό γονότυπους του

ICAM-1

σχετικά με την κλινική κατάσταση του OSCC, ταξινομήσαμε τους ασθενείς OSCC σε 2 υποομάδες. Στην πρώτη υποομάδα, οι ασθενείς είχαν ομόζυγο WT αλληλόμορφα? στην άλλη υποομάδα που είχαν τουλάχιστον 1 πολυμορφική αλληλόμορφο. Για τους γονοτυπική συχνότητες των SNPs,

μόνο ICAM-1

rs5491 και rs281432 έδειξε σημαντικές συσχετίσεις με τις κλινικές παθολογικές μεταβλητές σε ασθενείς OSCC. Σε σύγκριση με το γονότυπο WT, οι ασθενείς με τουλάχιστον 1 πολυμορφικό Τ αλληλόμορφο του

ICAM-1

rs5491 ή 1 πολυμορφικών G αλληλόμορφο του

ICAM-1

rs281432 παρουσίασαν σημαντική χαμηλότερο κίνδυνο (

σ

& lt?. 0.05) για να είναι σε προχωρημένο κλινικό στάδιο (III /IV) (Πίνακας 6)

η

διερευνηθούν περαιτέρω τα απλοτύπων να αξιολογηθεί η συνδυασμένη επίδραση των 4 πολυμορφισμών σε προφορική -cancer ευαισθησία. Οι συχνότητες κατανομή των

ICAM-1

rs3093030, rs5491, rs281432, και απλοτύπων rs5498 σε προσλαμβάνονται άτομα μας αναλύθηκαν. Τρεις απλοτύπων είχε συχνότητες & gt? 5% μεταξύ όλων των περιπτώσεων? η πιο κοινή απλότυπος στον έλεγχο ήταν CACA (71,6%)? και, κατά συνέπεια, επιλέγεται ως σημείο αναφοράς. Σε σύγκριση με την αναφορά, 2

ICAM-1

απλοτύπων, Tagg και TACG, σημαντικά (

σ

& lt? 0,05) αντίστοιχα αυξημένη τους κινδύνους για OSCC από 1.69- (95% CI: 1.256- 2.283) και 1,45 φορές (95% CI:. 1,028 – 2,043) (Πίνακας 7)

η

Συζήτηση

ICAM-1 πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο σε πολλές κακοήθειες. Σε μαστού, γαστρικό, και του παχέος εντέρου, η αυξημένη έκφραση ICAM-1 σε καρκινικά κύτταρα συσχετίστηκε με μια πιο ευνοϊκή πρόγνωση, υποδηλώνοντας ένα ρόλο του ICAM-1 σε βελτίωση της ανοσολογικής εποπτείας [38] – [40]. Αντιστρόφως, η πιθανή εμπλοκή του ICAM-1 έκφραση σε εισβολή καρκίνου και μετάσταση αναφέρθηκε σε μελανώματα, και του παγκρέατος, των πνευμόνων, και στοματικών καρκίνων [15], [17], [41]. Έτσι, η βιολογική σημασία της εκφράσεως ICAM-1 σε καρκίνο παραμένει αμφιλεγόμενη. Σε αυτή τη μελέτη, η πρώτη μας διερευνηθεί κατά πόσο πολυμορφισμοί στο πλαίσιο του

ICAM-1

γονίδιο πιθανό έπαιξε σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία και την ανάπτυξη του καρκίνου του στόματος. Επελέγησαν τέσσερα SNPs για συμπερίληψη στη μελέτη αυτή υπόθεση ροών, δύο εκ των οποίων (rs5491 και rs5498) κωδικοποιούν υποκαταστάσεις αμινοξέων στην εξέφραζαν ICAM-1 μόριο και τα οποία πιστεύεται ότι επηρεάζουν την παραγωγή του sICAM-1 σε κινέζικα πληθυσμούς [31 ], [34]. Τα στοιχεία μας έδειξαν ότι τα άτομα με το

ICAM-1

rs5498-G αλληλόμορφο είχαν υψηλότερο κίνδυνο για OSCC σε σύγκριση με το γονότυπο WT. Παρόμοια με τα αποτελέσματά μας, η

ICAM-1

rs5498 SNP έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στην ευαισθησία σε καρκίνο του προστάτη [28], ο καρκίνος του μαστού [33], και το βαθμό αστροκυτώματα II [42].

ο πολυμορφισμός rs5498 συνεπαγόταν γλουταμινικό οξύ (rs5498 A /G ή G /G) σε λυσίνη (rs5498 Α /Α) σε περίπτωση υποκατάστασης κατά την εξόνη 6 που θεωρήθηκε για να οδηγήσει σε μειωμένη σύνδεση υποδοχέα ιντεγκρίνης και αυξημένη παραγωγή sICAM-1 σε ένα γερμανικό παιδιατρική μελέτη του άσθματος περίπτωση ελέγχου [43]. Η αμινο-οξύ ανταλλαγή μεταξύ γλουταμινικού οξέος (αρνητική πολικό) και λυσίνη (θετικός πολικό) βρίσκεται στην πέμπτη όμοια με Ig περιοχή του ICAM-1. Αυτή η περιοχή φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τον διμερισμό του ICAM-1. Σε σύγκριση με το ICAM-1 μονομερή, ICAM-1 διμερή εμφανίζουν αυξημένη πρόσδεση σε λειτουργία των λεμφοκυττάρων που σχετίζεται πρωτεΐνη-1 [44]. Συνεπώς, η αμινο-οξύ ανταλλαγή θα μπορούσε να ελαττώσει ICAM-1 διμερισμό και με τη σειρά του να οδηγήσει σε μειωμένη ιντεγκρίνη δέσμευσης υποδοχέα. Επιπλέον, sICAM-1 στερείται διαμεμβρανική και ενδοκυτταρική περιοχή, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική διαενδοθηλιακής πρόσφυση [45] και τη μετανάστευση των λεμφοκυττάρων [46]. Όπως είναι διαλυτή, μπορεί να ανταγωνιστεί με μεμβράνη ICAM-1 για δέσμευση, ως εκ τούτου περαιτέρω την παρεμπόδιση της κίνησης στρατολόγηση λευκοκυττάρων β2-ιντεγκρίνης [47]. Στο σύνολό τους, φαίνεται ότι μέσα σε ένα rs5498 AG ή GG γενετική περιβάλλοντος, η αυξημένη συχνότητα OSCC μπορεί να οφείλεται σε ελαττώματα λειτουργίες λευκοκυττάρων, η οποία μπορεί τελικά να οδηγήσει σε ελαττωματικές ανοσοεπιτήρηση, συντομευμένη ληθάργου καρκίνου, διέγερση της αγγειογένεσης, και της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων . Σε αντίθεση με rs5498, βρήκαμε επίσης ότι οι ασθενείς από το στόμα του καρκίνου με 1 Τ αλληλόμορφο του

ICAM-1

rs5491 ή 1 G αλληλόμορφο του

ICAM-1

rs281432 έδειξε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για την ύπαρξη σε προχωρημένο κλινικό στάδιο. Έτσι, αυτές οι δύο SNPs μπορεί να παράσχει προστασία έναντι της εξέλιξης της OSCC, αλλά οι υποκείμενοι μηχανισμοί των πολυμορφικών rs5491 και rs281432 στην εξέλιξη OSCC είναι ακόμη άγνωστες. Περαιτέρω έχουν σχεδιαστεί ειδικά για τις μελέτες που απαιτούνται για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων και υποκείμενο μηχανισμό της πολυμορφικής rs5498, rs5491, και rs281432 στην εξέλιξη OSCC. Για παράδειγμα, θα πρέπει πρώτα να καθοριστεί η συσχέτιση μεταξύ sICAM-1 επίπεδα και rs5498, rs5491, ή SNPs rs281432 σε ασθενείς OSCC.

Η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, και betel-καρύδι μάσημα είναι οι κύριοι γνωστοί αιτιολογικοί παράγοντες για την τον καρκίνο του στόματος. Σε αυτή τη μελέτη, τα υψηλότερα ποσοστά παρατηρήθηκαν από άτομα που είχαν μάσημα betel καρύδι και καταναλώνεται αλκοόλ και καπνού στην ομάδα των ασθενών OSCC (76,6%, 59,2% και 85,2%, αντίστοιχα) από την ομάδα ελέγχου (16,6%, 38,1%, και 39,2%, αντίστοιχα), γεγονός που δείχνει ότι αυτά τα 3 περιβαλλοντικά καρκινογόνα μπορεί να σχετίζεται με τους κινδύνους για καρκίνο του στόματος. Betel-παξιμάδι και της κατανάλωσης καπνού φαίνεται να είναι ιδιαίτερα έντονα συνδέεται με τον καρκίνο του στόματος, ένα εύρημα που είναι σύμφωνες με την προηγούμενη έρευνα [6]. Betel-παξιμάδι μάσημα βρέθηκε να διεγείρει το επίπεδο πρωτεΐνης μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας (ΜΜΡ) -9 στο σάλιο των υγιών ανθρώπων [48]. betel καρύδι Lime-Piper μπορεί επίσης να αυξήσει τα επίπεδα της πρωτεΐνης του c-fos και c-jun πρωτο-ογκογονίδια [49]. Η κατανάλωση καπνού μπορεί να προκαλέσει σημαντικά την έκφραση της υποξίας-διεγέρσιμο παράγοντα (HIF) -1α πυρηνικών, η οποία είναι μια δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο του στόματος [50]. Επιπλέον, συμπύκνωμα καπνού τσιγάρων βρέθηκε επίσης ότι επάγει MMP-9 έκφραση σε από του στόματος κερατινοκύτταρα [51]. Αυτές οι γραμμές των αποδεικτικών στοιχείων δείχνουν ότι η έκθεση περιβαλλοντικών καρκινογόνος ουσία εμπλέκεται στο σχηματισμό ή την παθογένεια του καρκίνου του στόματος.

Η έκθεση σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα μπορούσε εν μέρει να περιλαμβάνει το σχηματισμό ή την παθογένεια του καρκίνου του στόματος, αλλά ολοένα και περισσότερες ενδείξεις δείχνουν ότι η γονιδιωματική αλλαγές σταδιακά, θα αλλάξουν κυτταρικών φαινοτύπων και θα μπορούσε να οδηγήσει πιο σημαντικά κύτταρα να εξελιχθούν από το προνεοπλασματικής στάδιο σε καρκίνο [52]. Στη μελέτη μας,

μόνο ICAM-1

rs5498 SNPs και μόνο συνέβαλε στην ευαισθησία του στόματος-καρκίνου (Πίνακας 3). Τα συνεργιστικά αποτελέσματα των περιβαλλοντικών παραγόντων (betel-παξιμάδι και το κάπνισμα) και 4

ICAM-1 SNPs

γονίδιο (rs3093030, rs5491, rs281432, και rs5498) σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος (Πίνακες 4 και 5) είναι καλά αποδειχθεί. Betel-παξιμάδι και καρκινογόνες ουσίες του καπνού θα μπορούσε να ενισχύσει MMP-9 έκφρασης και, στη συνέχεια μεταβάλλει την πρωτεολυτική διάσπαση του πλήρους μήκους ICAM-1 [27]. Κατά συνέπεια, μπορεί να ρυθμίζουν προς τα πάνω sICAM-1 να επηρεάσει ανοσολογικής και στη συνέχεια να προωθήσει το σχηματισμό του καρκίνου του στόματος.

Μια ποικιλία των SNPs μπορεί να είναι σιωπηλή, δηλαδή, χωρίς άμεση επίδραση στα προϊόντα γονιδίων. Ωστόσο, λόγω της ανισορροπίας σύνδεσης (LD) που υπάρχει σε όλη του ανθρώπινου γονιδιώματος, μπορούν ακόμα να χρησιμοποιηθούν ως γενετικοί δείκτες για τον εντοπισμό παρακείμενες λειτουργικές παραλλαγές που συμβάλλουν στην νόσο. Όταν κάθε SNP κατασκευή απλότυπος έχει μια πραγματική συνεισφορά στην επιδεκτικότητα της νόσου, αν και αφανή, αναλύσεις απλότυπος μπορεί να προσφέρει μια μεγαλύτερη στατιστική ισχύ και είναι μερικές φορές πλεονεκτική σε σχέση με ανάλυση ατομικής SNP για την ανίχνευση σύνδεσης μεταξύ αλληλομόρφων και ενός φαινοτύπου νόσου [53] . Αναλύσαμε τις συνεισφορές των διαφόρων συνδυασμών απλότυπος από 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432, και rs5498) με τον κίνδυνο καρκίνου του στόματος και τελικά διαπίστωσε ότι το

Tagg

ή

TACG

απλότυπος έδειξε ένα υψηλό κίνδυνο για OSCC (Πίνακας 7). Είναι πιθανό ότι το

Tagg

ή

TACG

απλότυπος του

ICAM-1

είναι σε LD με άλλα λειτουργικά πολυμορφισμούς που ευθύνονται για την ευπάθεια σε OSCC.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

ICAM-1

πολυμορφικών rs5498 θα μπορούσε να συσχετιστεί με ευαισθησία σε καρκίνο του στόματος, και συνδυασμένες επιδράσεις των

πολυμορφισμών του γονιδίου ICAM-1

με τις περιβαλλοντικές καρκινογόνες ουσίες αυξάνουν σημαντικά ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Η

Tagg

ή

TACG

απλότυπος του 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 και rs5498) συνδυάζονται επίσης έδειξε μια συσχέτιση υψηλού κινδύνου με OSCC . Ασθενείς με καρκίνο του στόματος που φέρουν τουλάχιστον 1 Τ αλληλόμορφου του

ICAM-1

rs5491 ή 1 G αλληλόμορφο του

ICAM-1

rs281432 έχουν χαμηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν ένα προχωρημένο κλινικό στάδιο σε σύγκριση με τους ασθενείς μεταφέρουν Α /Α ή C /C ομοζυγώτες.