Αφηρημένο

Ιστορικό

Επιδερμική (

EGFR

) μεταλλάξεις συμβαίνουν σε ποσοστό έως 50% των ασιατικών ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο NSCLC με

EGFR

τυροσίνης κινάσης (

EGFR

-TKI) παρέχει ένα σημαντικό όφελος επιβίωσης. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χημειοθεραπείας με ή χωρίς icotinib σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εκτομή του σταδίου ΙΒ ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς με χειρουργικά στάδιο ΙΒ (με παράγοντες υψηλού κινδύνου) για να ⅲA

EGFR

-mutated NSCLC τυχαιοποιήθηκαν (1: 1) σε ένα από τα δύο σχέδια θεραπείας. Μία ομάδα έλαβε τέσσερις κύκλους με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία κάθε τρεις εβδομάδες, και η άλλη ομάδα έλαβε με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία συμπληρωμένο με θεραπεία σταθεροποίησης του στόματος χορηγούμενου icotinib (125 mg τρεις φορές την ημέρα), δύο εβδομάδες μετά την χημειοθεραπεία. Η θεραπεία icotinib συνεχίστηκε για τέσσερις έως οκτώ μήνες, ή μέχρι την πραγματοποίηση της υποτροπής της νόσου, μετάσταση ή απαράδεκτες icotinib ή την τοξικότητα της χημειοθεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS).

Αποτελέσματα

41 ασθενείς εντάχθηκαν μεταξύ 9 του Φεβρουαρίου 2011 και 17 Δεκεμβρίου, 2012. 21 ασθενείς είχαν ανατεθεί στη συνδυασμένη χημειοθεραπεία συν icotinib ομάδα θεραπείας, ενώ 20 ασθενείς έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. DFS στους 12 μήνες ήταν 100% για τους ασθενείς που έλαβαν icotinib και 88,9% για τους ασθενείς χημειοθεραπεία μόνο (ρ = 0. 122). Στους 18 μήνες DFS για icotinib επεξεργασμένο vs. χημειοθεραπεία μόνο τους ασθενείς ήταν 95,2% έναντι 83,3% (ρ = 0. 225), αντίστοιχα, και στους 24 μήνες ήταν 90,5 DFS% έναντι 66,7% (ρ = 0. 066) . Οι δυσμενείς επιπτώσεις της χημειοθεραπείας παρουσιάζονται κυρίως ως γαστρεντερικές αντιδράσεις και καταστολή του μυελού, και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς στη χημειοθεραπεία συν θεραπεία icotinib ομάδα έδειξε ευνοϊκή ανοχή σε προφορική icotinib.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η χημειοθεραπεία συν το στόμα icotinib εμφανίζεται καλύτερα DFS σε σύγκριση με μόνο χημειοθεραπεία, αλλά η διαφορά στο DFS ήταν ασήμαντο. Θα σκεφτούμε το προκαταρκτικό αποτέλεσμα εδώ ήταν πολλά υποσχόμενη, και περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων θα μπορούσε να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα του επικουρικού ΤΚΙ σε επιλεγμένους ασθενείς.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT02430974

Παράθεση: Feng S, Wang Υ, Cai Κ, Wu Η, Xiong G, Wang H, et al. (2015) που τυχαιοποιήθηκαν επικουρική χημειοθεραπεία του

EGFR

-Mutated μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα Ασθενείς με ή χωρίς Icotinib Ενοποίηση θεραπεία. PLoS ONE 10 (10): e0140794. doi: 10.1371 /journal.pone.0140794

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 6η Μαΐου, 2015? Αποδεκτές: 29 Σεπτεμβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 16 Οκτωβρίου, 2015

Copyright: © 2015 Feng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από μια επιχορήγηση από το «Δωδέκατη πενταετές» μεγάλα έργα ανακάλυψη φαρμάκων της Κίνας (# 2012zx09101103) [http: //www. nmp.gov.cn/] (χορηγείται συγγραφέα: KCC). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 85% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα [1]. Παρά το γεγονός ότι το στάδιο Ι ~ ⅢA NSCLC μπορεί να εκτομή ριζικά, το συνολικό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης των ασθενών αυτών περιορίζεται σε 23 ~ 67% [2]. Οι ασθενείς με σταδίου ΙΒ (με παράγοντες υψηλού κινδύνου) στο στάδιο ⅢA συνιστάται να λάβουν μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία για την καλύτερη επιβίωση, αλλά είναι σχετικά ευαίσθητο σε τέτοια θεραπεία [3-10].

υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) υπερέκφραση ή υπερ-δραστηριότητα εμφανίζεται συχνά σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [11, 12].

EGFR

τυροσίνη αναστολείς κινάσης (

EGFR

-TKIs) μπορεί αναστέλλουν ανταγωνιστικά τις ATPs σύνδεση προς τα ενδοκυτταρικά πεδία

EGFR

και μπλοκάρουν οδού σηματοδότησης της, επιτυγχάνοντας έτσι την αντι -tumor επίδραση [13-15].

EGFR

-TKIs υπόσχονται θεραπευτικών φαρμάκων για την αποτελεσματική στη θεραπεία της

EGFR

-mutated NSCLC, επειδή οι ασθενείς με

EGFR

ενεργοποιώντας μεταλλάξεις είναι κυρίως ευαίσθητα στην

EGFR

-TKIs [16, 17]. Υπάρχουν τέσσερις ευαίσθητα σε φάρμακο μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των σημειακών μεταλλάξεων στο εξόνιο 18 (G719A /C), 21 (L858R και L861Q) και διαγραφές εντός πλαισίου στο εξόνιο 19 [18]. Αυτά ευαισθητοποίηση των

EGFR

μεταλλάξεις βρίσκονται σε περίπου 10% των Καυκάσιων ασθενών με NSCLC και έως 50% των ασιατικών ασθενών [19].

Μια σειρά από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι υπάρχει μια σημαντικό όφελος επιβίωσης που σχετίζονται με τη θεραπεία ΤΚΙ σε ασθενείς με

EGFR

-mutated προχωρημένο NSCLC [20-27]. Άλλες συνδυασμένες θεραπευτικές αγωγές χημειοθεραπείας και TKIs, όπως διαδοχική θεραπεία της χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από ΤΚΙ [28-30] και ενδιάμεσων συνδυασμό χημειοθεραπείας και ΤΚΙ [31, 32], βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε προχωρημένο NSCLC.

σε αυτή τη μελέτη, υποθέσαμε ότι στοχευμένη θεραπεία ΤΚΙ θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως μια αποτελεσματική θεραπεία σταθεροποίησης για την ενίσχυση μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία μετά την κανονική ριζική χειρουργική επέμβαση και επικουρική χημειοθεραπεία. Icotinib, ένας από του στόματος χορηγούμενη ΤΚΙ, είναι ένα εγκεκριμένο θεραπευτική για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC. Σε προηγούμενη μελέτη φάσης 3 (ICOGEN), icotinib έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα και καλύτερο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με gefitinb [33]. Ως εκ τούτου, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χημειοθεραπείας με ή χωρίς στόματος χορηγούμενη icotinib θεραπείας για ασθενείς που υποβάλλονται σε εκτομή του σταδίου ΙΒ (με παράγοντες υψηλού κινδύνου) για να ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC.

Μέθοδοι

Πληθυσμός

Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε Nanfang Νοσοκομείο, Νότια Ιατρικό Πανεπιστήμιο (Guangzhou, Κίνα). Το κλινικό στάδιο του ασθενούς με βλάβη των πνευμόνων αξιολογήθηκε με τα ακόλουθα: 1) τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-αξονική τομογραφία (PET-CT) ή 2) απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού του εγκεφάλου Ενισχυμένη ακτινογραφία θώρακος αξονική τομογραφία (CT), (MRI ), σπινθηρογράφημα οστών και κοιλιακό υπέρηχο, αν μια βρογχοσκόπηση ανάγκη να ληφθούν εξαρτιόταν. Οι ασθενείς θα λάβουν μονοκατευθυντικά θωρακοσκοπική λοβεκτομή και λεμφαδενεκτομή [34, 35], εάν η βλάβη των πνευμόνων θεωρήθηκε να αφαιρεθεί τελείως στη χειρουργική. δείγματα όγκων συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση παθολογίας για να επιβεβαιωθεί η ακριβής ταξινόμηση παθολογία, τη διαφοροποίηση του όγκου και το στάδιο pTNM.

EGFR

γονιδιακή μετάλλαξη ανιχνεύτηκε από την ενίσχυση σκορπιό σύστημα πυρίμαχα μετάλλαξη (μέθοδος ARMS).

Οι ασθενείς θεωρήθηκαν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν μελέτη εάν ήταν άνω των 18 ετών, έλαβε μια επέμβαση για την αφαίρεση η βλάβη των πνευμόνων εντελώς, και είχε ιστολογικά επιβεβαιωμένη ενεργοποίηση

EGFR

-mutated NSCLC μεταξύ σταδίου ΙΒ (με παράγοντες υψηλού κινδύνου) και το στάδιο ⅲA, μια κατάσταση Eastern Cooperative Oncology Group (ΕCOG) 0 ή 1, κατάλληλες αιματολογικές , βιοχημικές και των οργάνων λειτουργίας. Ασθενείς με υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΒ NSCLC ορίστηκαν ως αυτά με χαμηλή διαφοροποίηση όγκων (συμπεριλαμβανομένων των όγκων του πνεύμονα νευροενδοκρινείς, με εξαίρεση όμως τα καλά διαφοροποιημένο νευροενδοκρινείς όγκους), αγγειακή εισβολή, σφηνοειδής εκτομή, το μέγεθος του όγκου & gt? 4 cm, σπλαχνικού υπεζωκότα εμπλοκή ή ατελής δειγματοληψία λεμφαδένων. Οι ασθενείς κρίθηκαν ότι έχουν την ενεργοποίηση

EGFR

-mutation-θετική νόσο εάν μία ή περισσότερες από τέσσερις μεταλλάξεις (εξόνιο 19 διαγραφή, ή 18 G719X, 21 L858R, ή 21 L861Q μεταλλάξεις) [18] ανιχνεύθηκαν.

Εκείνοι με μια μοναδική μετάλλαξη του εξονίου 20 Τ790Μ, 20 προσθήκες ή 19 D761Y [18] θεωρήθηκε ότι είναι ανθεκτικά σε

EGFR

-TKI και εξαιρέθηκαν από αυτή τη μελέτη. Άλλα κριτήρια αποκλεισμού που περιλαμβάνονται συστηματική αντικαρκινική θεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση, άλλες κακοήθειες, πριν ή κατά τη διάρκεια της μελέτης, οποιαδήποτε ασταθής ασθένεια, εγκυμοσύνη ή γαλουχία.

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ιατρικής Δεοντολογίας των Nanfang Νοσοκομείο και εκτελούνται σύμφωνα με η Διακήρυξη του Ελσίνκι και της Ορθής Κλινικής πρακτικής κατευθύνσεις. Όλοι οι ασθενείς με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση πριν από τη συμμετοχή σε αυτή τη μελέτη

Σχεδιασμός μελέτης

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:. Αναλογία 1 προς τη χημειοθεραπεία μόνο ή χημειοθεραπεία συν icotinib θεραπεία ομάδα χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο ψηφίο πίνακα. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τέσσερις κύκλους με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία (150 mg /m

2 πακλιταξέλη συν 80 mg /m

2 νεδαπλατίνη ή 30 mg /m

2 λοβαπλατίνη την πρώτη ημέρα ενός κύκλου τριών εβδομάδων) . Δύο εβδομάδες μετά τη χημειοθεραπεία φινίρισμα, οι ασθενείς έχουν ανατεθεί στην ομάδα θεραπείας ενοποίησης ξεκίνησε από του στόματος θεραπεία icotinib (125 mg, τρεις φορές την ημέρα). επεξεργασία Icotinib συνεχίστηκε για τέσσερις έως οκτώ μήνες, ή μέχρι την πραγματοποίηση της υποτροπής της νόσου, μετάσταση ή απαράδεκτες icotinib ή χημειοθεραπεία τοξικότητα

Η ανταπόκριση στη θεραπεία εκτιμήθηκε από το ακόλουθο κείμενο:. 1) PET-CT ή 2) Ενισχυμένη στήθος αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, σπινθηρογράφημα οστών και κοιλιακό υπερηχογράφημα στην αρχή του τέταρτου κύκλου χημειοθεραπείας και κάθε έξι μήνες. Το κύριο τελικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση στην πρώτη επιβεβαιωμένη εμφάνιση υποτροπής της νόσου ή μετάσταση. Το δευτερεύον τελικό σημείο αξιολόγησε την αποδεκτή τοξικότητα της χημειοθεραπείας και του στόματος θεραπεία icotinib. Τοξικότητα ταξινομούνται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας τοξικότητα Κλίμακα βαθμολόγησης για τον προσδιορισμό της σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να θεωρηθεί ότι δεν ολοκληρωθεί το προβλεπόμενο πρόγραμμα θεραπείας που έλαβαν λιγότερο από 4 κύκλους χημειοθεραπείας και (ή) λιγότερο από 4 μήνες στόματος icotinib.

Η στατιστική ανάλυση

Εμείς υπολογίζεται ένα δείγμα το μέγεθος των 26 ασθενών ανά ομάδα, με την παραδοχή σφάλματος τύπου Ι 0.05 (δύο όψεων), ένα 80% της ισχύος της δοκιμής, ένα διετές DFS 60% για χημειοθεραπεία [8], μια υποτιθέμενη διετή DFS 95 % για χημειοθεραπεία συν θεραπεία icotinib εξυγίανσης, αναλογία 1: 1 των μεγεθών των δειγμάτων των δύο ομάδων. Δεδομένου ότι η αναμενόμενη ποσοστό εγκατάλειψης του σχολείου ήταν 10%, το βέλτιστο μέγεθος του δείγματος θα είναι 29 ασθενείς ανά ομάδα σε αυτή τη μελέτη. Ο υπολογισμός του μεγέθους του δείγματος έγινε με τη χρήση PASS 11,0 στατιστικού λογισμικού (ΕΚΚΑ LLC., Kaysville, UT, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Η πλήρης σειρά ανάλυση περιελάμβανε όλα τυχαία τους ασθενείς, αλλά απορρίπτοντας εκείνους λανθασμένα εγγεγραμμένοι, ή δεν λαμβάνουν οποιαδήποτε διατεθεί θεραπεία ή παρακολούθηση. Το σύνολο ανά πρωτόκολλο περιελάμβανε ασθενείς που τελείωσε το σχεδιαζόμενο πρόγραμμα θεραπείας. Το σύνολο ασφάλεια περιελάμβανε ασθενείς που λαμβάνουν τουλάχιστον μία δόση των διατιθέμενων θεραπείας. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SPSS 13.0 στατιστικού λογισμικού (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Καμπύλες κατά Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει τα στοιχεία επιβίωσης, και ένα διπλής όψης δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνουμε τις δύο ομάδες θεραπείας. Η αποκοπής για την αρχική ανάλυση ήταν 24 μήνες μετά την τελευταία ασθενής τυχαία. Κλινικές μετρήσεις αναλύθηκαν με το Μαθητή

t-test

, μη διατεταγμένη δεδομένα απαρίθμηση με 2 τεστ χ

και κατετάγη δεδομένων με τη δοκιμή αθροίσματος κατάταξης Wilcoxon. Ένα

σ

≤ 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αυτή η δίκη είναι εγγεγραμμένη ClinicalTrials.gov, αριθμός NCT02430974. Η εγγραφή ολοκληρώθηκε μετά την εγγραφή των συμμετεχόντων άρχισε, το οποίο θα μπορούσε να είναι σε μεγάλο βαθμό οφείλεται στην έλλειψη επαρκούς κατανόησης με τις πολιτικές καταχώρησης.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

113 ασθενείς αξιολογήθηκαν για τα κριτήρια ένταξης μεταξύ 9 Φεβρουαρίου του 2011 και 17 του Δεκέμβρη, 2012, 72 εξαιρέθηκαν κυρίως για

EGFR

άγριου τύπου NSCLC. 41 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη χημειοθεραπεία μόνο (n = 20) ή χημειοθεραπεία συν icotinib (n = 21) ομάδα θεραπείας. Δύο ασθενείς στην ομάδα της χημειοθεραπείας δεν έλαβε καμία θεραπεία μετά μελέτη τυχαία ανάθεση και απομακρύνθηκαν από την ανάλυση. Η αποκοπή των δεδομένων για την πρωτογενή ανάλυση ήταν Dec 30, 2014. Υπήρχαν 18 ασθενείς στη χημειοθεραπεία μόνο ομάδα και 21 ασθενείς στη χημειοθεραπεία συν icotinib ομάδα (Σχήμα 1). Μεταξύ των εγγεγραμμένοι ασθενείς, 17 (43,6%) είχαν υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΒ, 10 (25,6%) είχαν stageⅡ, και 12 (30,8%) είχαν σταδίου ⅢA NSCLC. Επειδή το μέγεθος του δείγματος είναι μικρότερο από 40 περιπτώσεις, η ακριβής μέθοδος πιθανότητας του Fisher χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση μη διατεταγμένη δεδομένων απαρίθμηση αντί της προγραμματισμένης χ

2 τεστ. Δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (Πίνακας 1).

Η

παρενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία

Τέσσερις ασθενείς σε κάθε ομάδα είχε τουλάχιστον μία χημειοθεραπεία -σχετικών ανεπιθύμητο συμβάν (19% της χημειοθεραπείας συν θεραπεία icotinib ομάδα έναντι 22% της χημειοθεραπείας μόνο ομάδα). Ο πίνακας 2 συνοψίζει τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας σχετίζονται. Οι πιο συχνές επιπλοκές χημειοθεραπείας σχετίζονται εμπλέκεται το γαστρεντερικό σωλήνα και η καταστολή του μυελού κατά την διάρκεια της θεραπείας. Αυτές οι παρενέργειες ήταν σχετικά ήπιες και ήταν κυρίως αποδίδεται ποιότητες 0 ή 1 μετά την αξιολόγηση, με ένα μικρό αριθμό λαμβάνει ένα βαθμό από 2? ενώ δεν παρατηρήθηκαν βαθμού 3 παρενέργειες ή περιστατικά μη ανεκτή τοξικότητα. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά της χημειοθεραπείας σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες που συμβαίνουν μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Η

Στη συνδυασμένη χημειοθεραπεία συν θεραπεία icotinib ομάδα, τρεις ασθενείς παρουσιάζονται με βαθμό 1 διάρροια (14,3% το 21), έξι ασθενείς παρουσιάζονται με βαθμό 1 εξανθήματα στο δέρμα τους και μία περίπτωση αναπτύξει ένα εξάνθημα βαθμού 3 (33,3% σε 21) κατά τη διάρκεια της θεραπείας icotinib. Αυτές οι παρενέργειες βελτιώθηκαν μετά από κατάλληλη θεραπεία. Άλλες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νευροτοξικότητας, το ήπαρ και νεφρική βλάβη και αλλεργικές αντιδράσεις, παρατηρήθηκαν σπάνια.

απαντήσεις Θεραπεία

Όλοι οι 39 ασθενείς που προσλαμβάνονται για τη μελέτη έχουν τελειώσει την προγραμματισμένη θεραπεία και ήταν επιλέξιμες για τα δεδομένα ανάλυση. έκβαση των ασθενών παρακολουθήθηκαν για έως και 24 μήνες μετά είτε τέσσερις κύκλους με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία (πακλιταξέλη και νεδαπλατίνη ή λοβαπλατίνη) ή θεραπεία σταθεροποίησης (με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία συμπληρώνεται από του στόματος θεραπεία icotinib). Στο αποκοπής δεδομένα, 6 ασθενείς (33,3% σε 18) στην ομάδα χημειοθεραπεία και 2 (9,5% σε 21) των ασθενών στη χημειοθεραπεία συν icotinib ομάδα είχε υποτροπή ή μετάσταση. Η DFS ήταν 21 (100%) στην χημειοθεραπεία συν ομάδα icotinib έναντι 16 (88,9%) στην χημειοθεραπεία μόνο ομάδα στους 12 μήνες (ρ = 0. 122), 20 (95,2%) έναντι 15 (83,3%) σε 18 μήνες (p = 0. 225) και 19 (90,5%) έναντι 12 (66,7%) στους 24 μήνες (p = 0. 066). Το σχήμα 2 δείχνει τις 24-μηνών καμπύλες Kaplan-Meier για τις δύο ομάδες θεραπείας. Μια μελέτη μεγαλύτερης διάρκειας παρακολούθηση είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων απαντήσεις θεραπεία αυτών των 39 ασθενών.

Η

Διερευνητική ανάλυση υποομάδας

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας της DFS, σύμφωνα με την pTNM στάδιο, αν και αυτή η ανάλυση περιλάμβανε μόνο 17 ασθενείς στην υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΒ υποομάδα, 10 στο stageⅡsubgroup και 12 στην υποομάδα στάδιο ⅲA. Δεν υπήρχε περίπτωση υποτροπής στην υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΒ υποομάδας κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (Σχήμα 3Α). Το ποσοστό DFS ήταν 4 (80,0%) έναντι 3 (60,0%) στην stageⅡsubgroup (ρ = 0. 448? Σχήμα 3Β) και 6 (85,7%) και 1 (20,0%) στην υποομάδα στάδιο ⅢA (ρ = 0. 027? Σχήμα 3C)

Kaplan-Meier για την επιβίωση ελεύθερη νόσου από το σκέλος αγωγής παρουσιάζονται για τους ασθενείς με σταδίου ΙΒ (Α), ⅱ (Β) ή ⅲA (C) NSCLC

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη είναι μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη για να συγκρίνει προοπτικά τη θεραπεία icotinib εξυγίανσης και επικουρική χημειοθεραπεία σε πλήρη εκτομή NSCLC με

EGFR

ενεργοποίηση μεταλλάξεων. Η θεραπεία icotinib ήταν μη κατώτερη gefitinib στο

EGFR

-mutated προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC και είχαν λιγότερο ναρκωτικά ανεπιθύμητο συμβάν από το gefitinib σύμφωνα με τη μελέτη ICOGEN [33].

Σε μας μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν από του στόματος icotinib ανεκτή το πηγάδι του φαρμάκου και όχι μειώσεις της δόσης ή της δόσης διακοπές ήταν αναγκαίες κατά τη διάρκεια αυτής της δοκιμής. Παρατηρήσαμε μόνο ένα βαθμό 3 δερματικό εξάνθημα, και η συχνότητα εμφάνισης της icotinib σχετίζονται ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 47,6% σε 21 ασθενείς. Το ποσοστό των παρενεργειών στη μελέτη μας ήταν κυρίως καλύτερα από ό, τι το ποσοστό που αναφέρθηκαν στη μελέτη ICOGEN, όπου η συχνότητα εμφάνισης της σχετίζονται με τα ναρκωτικά ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν icotinib ήταν 61% [33].

Με σεβασμό των απαντήσεων θεραπείας, βρήκαμε ένα εξαιρετικό ποσοστό DFS σε ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη χημειοθεραπεία και θεραπεία από το στόμα icotinib (100% DFS μετά από 12 μήνες, 95,2% DFS μετά από 18 μήνες και 90,5% DFS μετά από 24 μήνες). Τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι συνδυασμένη χημειοθεραπεία και θεραπεία icotinib έτειναν να αποσπάσει μια μεγαλύτερη διάρκεια της DFS, σε σύγκριση με τη θεραπεία με χημειοθεραπεία μόνο σε ασθενείς με NSCLC με

EGFR

ευαίσθητες μεταλλάξεις, αν και η διαφορά στην DFS μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν έφθασε στατιστική σημαντικότητα (p = 0. 066 στο καλύτερο) στην δοκιμασία log-rank.

τα αποτελέσματα της μελέτης μας συμφωνούν με τα αποτελέσματα κάποιων άλλων μελετών στις οποίες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ριζική εκτομή του NSCLC και επιλέχθηκαν να λάβουν επικουρική ΤΚΙ σύμφωνα με το

EGFR

-mutation κατάσταση. Για παράδειγμα, μια αναδρομική μελέτη 167 ασθενών με

EGFR

ευαίσθητες μεταλλάξεις (70% σταδίου ΙΒ, 15% stageⅡ, και 15% το στάδιο Ⅲ) από το Memorial Sloan-Kettering, (Νέα Υόρκη, ΗΠΑ) έδειξε ότι η επικουρική θεραπεία με

EGFR

-TKIs (gefitinib ή ερλοτινίμπη) θα μπορούσε να παρατείνει δύο ετών DFS σε σύγκριση με τη θεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο χημειοθεραπεία (89% έναντι 72%, p = 0,06) [36]. Σε ένα άλλο παράδειγμα, η μελέτη ενός σκέλους φράση 2 (SELECT) έδειξε μελλοντικά ένα διετές DFS ποσοστό 90% σε ασθενείς με στάδιο μετά τη χειρουργική επέμβαση IA-ⅢA

EGFR

-mutated ΜΜΚΠ που λαμβάνουν θεραπεία ερλοτινίμπη ανοσοενισχυτικό για 2 χρόνια μετά την τυπική χημειοθεραπεία [37]. Τώρα υπάρχει μια γενική συμφωνία ότι η ενεργοποίηση μετάλλαξη του

EGFR

αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα της αποτελεσματικότητας για ΤΚΙ σε προχωρημένο NSCLC, ενώ η εφαρμογή του επικουρικού ΤΚΙ σε ασθενείς με NSCLC μετά από ριζική λειτουργία είναι ακόμη υπό έρευνα.

για τις γνώσεις μας, οι ασθενείς με άγριου τύπου NSCLC ήταν απίθανο να ωφεληθούν από τη θεραπεία ΤΚΙ. Ως εκ τούτου, επικουρική ΤΚΙ μπορεί να δείξει καμία ευεργετική επίδραση στο DFS ή OS όταν οι ασθενείς δεν είχαν επιλεγεί σύμφωνα με το

EGFR

-mutation κατάσταση. Στη μελέτη BR.19 ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, επικουρική gefitinib δεν έδειξε καμία ευεργετική επίδραση στο DFS (HR, 1.22) ή OS (HR, 1.24) για το συνολικό πληθυσμό, ούτε σε DFS (HR, 1.84) ή OS (HR, 3.16) για ασθενείς με

EGFR

-mutated όγκων [38]. Είναι δυνατό επειδή ο αριθμός των ασθενών με

EGFR

όγκους μετάλλαξη θετικό ήταν χαμηλή στη μελέτη (μόνο 15 σε 503, επτά στα gefitinib και οκτώ με εικονικό φάρμακο), το μέγεθος του δείγματος δεν ήταν αρκετό για μια επαρκώς αποτελεσματική ανάλυση, και το αποτέλεσμα της ανάλυσης υποομάδας φαίνεται να underpowered. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, κλινική μελέτη Φάσης 3 (RADIANT) [39] έδειξε ότι επικουρικό erlotinib δεν παρέτεινε DFS στο μη επιλεγμένο πληθυσμό, ενώ η μέση διάρκεια DFS στην ομάδα θεραπείας με erlotinib ήταν καλύτερη από εκείνη της χημειοθεραπείας μόνο ασθενείς (46,4 έναντι 28,5 μήνες , p = 0,0391, όχι στατιστικά σημαντική, ανάλογα με το ιεραρχικό έλεγχο) σε ένα υποσύνολο του

EGFR

-mutated ασθενείς με ΜΜΚΠ.

τρέχουσα μελέτη μας πρότεινε τη βελτίωση του ελέγχου της νόσου σε επιλεγμένους ασθενείς με NSCLC. Πιστεύουμε ότι η

EGFR

-mutation κατάσταση θα πρέπει να καθοριστούν πριν από την αρχική θεραπεία ή κλινική δοκιμή με το

EGFR

-TKIs σε ασθενείς με NSCLC. Επειδή όλοι οι ασθενείς που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας είχε χειρουργήσιμη καρκινικών βλαβών, υποθέσαμε ότι η θεραπεία icotinib θα μπορούσε να έχει μια συνεργική επίδραση για την αναστολή της κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων (CTC) ή μικροσκοπικά μεταστάσεις βλάβες όταν συνδυάζεται με πρότυπο θεραπεία χημειοθεραπείας.

η υποομάδα των ασθενών με NSCLC στάσης ⅲA, η DFS ευνόησε σημαντικά τη χημειοθεραπεία συν icotinib (85,7% έναντι 20,0%, p = 0. 027), ενώ αυτό δεν συνέβη στις άλλες υποομάδες στη μελέτη μας. Αυτό δεν είναι ένα μεμονωμένο αποτέλεσμα ότι το όφελος επιβίωσης από ανοσοενισχυτικό ΤΚΙ δεν φαίνεται τόσο προφανής σε ασθενείς με πρώιμου σταδίου

EGFR

-mutated NSCLC. Στην SELECT μελέτη, παραδόξως, η διετής DFS σε stageⅡ υποομάδα (73%) ήταν χειρότερη από ότι στο στάδιο Ⅲ (92%) [37]. Μπορεί να είναι ότι το

EGFR

οδός παίζει λιγότερο σημαντικό ρόλο σε πρώιμο στάδιο της νόσου και οι όγκοι δεν είναι τόσο εξαρτώνται από αυτό το μονοπάτι ως ογκογόνο οδηγού ως κράτη αργότερα νόσου, ή εκεί υπάρχει κάποια αλληλεπίδραση μεταξύ

EGFR

και άλλες οδό σήματος. Μια μελέτη από ερευνητές του Πολιτειακού Πανεπιστημίου του Οχάιο Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου έδειξαν ότι η θεραπεία του

EGFR

καρκίνο του πνεύμονα -mutated κυτταρικές σειρές με erlotinib, ενώ δείχνει ισχυρή κυτταρικό θάνατο, εμπλουτίζει τις

+ κύτταρα ΑΙ_ϋΗ μέσω

EGFR

εξαρτώμενη ενεργοποίηση του μονοπατιού

Notch

[40]. ΑΙ_ϋΗ θετικότητα έχει βρεθεί ότι είναι ένας καλός δείκτης για ένα κύτταρο όγκου υποσύνολο με ιδιότητες βλαστικών κυττάρων όπως στον καρκίνο του πνεύμονα [41]. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την επιδεινώθηκε επιβίωσης που παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες της θεραπείας ΤΚΙ σε πρώιμο στάδιο της νόσου. Ωστόσο, η βιοχημική βάση της

EGFR

και

αλληλεπίδραση Notch

ήταν ασαφές, και ομοίως ο ρόλος του στην βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα. Ο ειδικός μηχανισμός εξακολουθεί να χρειάζεται περαιτέρω έρευνα, ενώ οι ερευνητές πρέπει να δώσουν προσοχή σε αυτό το φαινόμενο κατά το σχεδιασμό περαιτέρω κλινικές δοκιμές επικεντρώθηκε στην επικουρική θεραπεία ΤΚΙ.

Αυτή η κλινική δοκιμή έχει κάποιους περιορισμούς που θα πρέπει να ληφθούν υπόψη. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος των 39 ασθενών και την περίοδο παρακολούθησης των 24 μηνών μπορεί να ήταν πολύ περιορισμένη. Δεδομένου ότι οι τα άτομα εισήχθησαν σε ένα ενιαίο κέντρο, η διαδικασία εγγραφής δεν ήταν τόσο ομαλή. Ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και μια μεγαλύτερη μελέτη παρακολούθησης θα μπορούσε πιθανώς να δείξει πιο ακριβής διαφοροποίηση μεταξύ των συντελεστών DFS της icotinib-θεραπεία και χημειοθεραπεία μόνο για τους ασθενείς. Δεύτερον, η αύξηση της διάρκειας της θεραπείας icotinib ή δίνοντας icotinib θεραπεία και χημειοθεραπεία ταυτόχρονα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την καλύτερη συνεργιστική έλεγχο των NSCLC. Θα σκεφτούμε το προκαταρκτικό αποτέλεσμα εδώ ήταν πολλά υποσχόμενη, και περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών που προσλαμβάνονται από πολλαπλά κέντρα δύνανται να καταστήσουν την κλινική αποτελεσματικότητα του επικουρικού ΤΚΙ σε επιλεγμένους ασθενείς. Περιμένουμε με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα των δύο εν εξελίξει τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές επικεντρώθηκε στην επικουρική ΤΚΙ έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με stageⅡ ~ ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC, η μελέτη κινεζική CTONG1104 και τη μελέτη ιαπωνική IMPACT.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 CONSORT Checklist. CONSORT Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s001

(DOC)

πρωτόκολλο S1. πρωτόκολλο της μελέτης στα αγγλικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s002

(DOC)

πρωτόκολλο S2. πρωτόκολλο δοκιμών στην κινεζική

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s003

(PDF)

S1 πίνακα. Σχετικών δεδομένων στις οποίες βασίζονται οι διαπιστώσεις που περιγράφονται στο χειρόγραφο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s004

(XLSX)