Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα αδενοκαρκινώματα (ACS) και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (κλώνοι ενός κυττάρου) διαφέρει από την κλινική και μοριακά χαρακτηριστικά. Αξιολογήσαμε τα χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης με την μοντελοποίηση των προτύπων ηλικία των ποσοστών επίπτωσης της ACS και η ΤΣΡ των διαφόρων οργάνων για να ελέγξει αν αυτά τα χαρακτηριστικά διέφεραν μεταξύ των υποτύπων καρκίνου.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Histotype ειδικές ποσοστά εμφάνισης της 14ης ΓΣ και 12 κλώνοι ενός κυττάρου από το SEER μητρώου (1973-2003) αναλύθηκαν με την τοποθέτηση αρκετών βιολογικά κίνητρα μοντέλα για να παρατηρηθεί μοτίβα ηλικία. Ένα μοντέλο αδυναμία με τη γραμμή βάσης Weibull εφαρμόστηκε σε κάθε μοτίβο ηλικία για να παρέχει το καλύτερο κατάλληλο για την πλειονότητα των καρκίνων. Για κάθε καρκίνο, μοντέλο παράμετροι που περιγράφουν τις υποκείμενες μηχανισμούς της καρκινογένεσης, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των σταδίων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου και οδηγούν σε καρκίνο (

m

-stages) εκτιμήθηκαν. Για την ανάλυση ευαισθησίας, το μοντέλο ηλικία περίοδο-ομάδα ενσωματώθηκε στο μοντέλο καρκινογένεσης για να δοκιμαστεί η σταθερότητα των εκτιμήσεων. Για την πλειοψηφία των μελετηθεί καρκίνων, οι αριθμοί των

m

-stages ήταν παρόμοιες σε κάθε ομάδα (δηλαδή, AC και SCC). Όταν συγκρίθηκαν οι καρκίνοι των ίδιων οργάνων (δηλαδή, του πνεύμονα, του οισοφάγου, και τραχήλου της μήτρας), ο αριθμός των

m

-stages ήταν περισσότερο έντονα με την AC /SCC υπότυπο από ότι με το όργανο: 9,79 ± 0,09 , 9.93 ± 0.19 και 8.80 ± 0.10 για πνεύμονα, του οισοφάγου, του τραχήλου της μήτρας και ACS, σε σύγκριση με 11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 και 12,01 ± 0,51 για ΤΣΡ των αντίστοιχων οργάνων (p & lt? 0,05 μεταξύ των υποτύπων). Οι περισσότεροι κλώνοι ενός κυττάρου είχε πάνω από δέκα

m

-stages ενώ ΓΣ είχε λιγότερους από δέκα

m

-stages. Η ευαισθησία αναλύσεις των παραμέτρων του μοντέλου αποδεικνύεται η σταθερότητα των ληφθέντων εκτιμήσεις.

Συμπεράσματα /Σημασία

εφαρμόστηκε ένα μοντέλο που περιέχει τις παραμέτρους ικανό να αντιπροσωπεύει τον αριθμό των σταδίων της ανάπτυξης του καρκίνου που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου στα μεγάλα πληθυσμιακά δεδομένα σχετικά με την επίπτωση της ACS και η ΤΣΡ. Το μοντέλο αποκάλυψε ότι ο αριθμός των

m

-stages διέφερε από τον υπότυπο του καρκίνου που σχετίζονται πιο έντονα με την ACS /ΤΣΡ histotype ό, τι με όργανο /χώρο

Παράθεση:. Kravchenko J, Akushevich Ι, Abernethy AP, Lyerly HK (2012) αξιολόγηση του αριθμού των σταδίων ανάπτυξης των πλακωδών κυττάρων και αδενοκαρκινώματα σε όλη τοποθεσίες καρκίνου με τη βοήθεια του ανθρώπινου πληθυσμού-Based Καρκίνος Μοντελοποίηση. PLoS ONE 7 (5): e37430. doi: 10.1371 /journal.pone.0037430

Επιμέλεια: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16η Δεκεμβρίου του 2011? Αποδεκτές: 19 Απρίλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: May 22, 2012 |

Copyright: © 2012 Kravchenko et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: α. Φιλανθρωπικούς δωρεά από Fred και η Alice Stanback στο Duke Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Πολλαπλές μελέτες έχουν καταδείξει ότι αδενοκαρκινώματα (ACS) και καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (κλώνοι ενός κυττάρου) των ίδιων οργάνων (όπως του πνεύμονα, του οισοφάγου, του τραχήλου της μήτρας και) διαφέρουν από το ρόλο που διαδραματίζουν διάφορους παράγοντες κινδύνου (π.χ. κάπνισμα , ο δείκτης μάζας σώματος και την κατανομή του σωματικού λίπους, HPV υποτύπους, κ.λπ.), καθώς και από την κλινική παρουσιάσεις τους (π.χ., ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου και των πνευμόνων AC έχουν φτωχότερη πρόγνωση, υψηλότερη εισβολή στρωματικά, μετάσταση πιο εύκολα, και είναι πιο ανθεκτικά στην ακτινοθεραπεία από ασθενείς με αυχενική και πνεύμονα SCC) [1] – [12] .Από μοριακό επίπεδο, οι διαφορές μεταξύ ACS και η κλώνοι ενός κυττάρου έχουν επίσης παρατηρηθεί. Για παράδειγμα, περισσότερες γενετικές αλλαγές έχουν βρεθεί να συσσωρεύονται στο κλώνοι ενός κυττάρου, οι ογκοκατασταλτικά γονίδια για αυτά τα δύο υποτύπους που βρίσκονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα, και η ACS διέφερε από κλώνοι ενός κυττάρου από τα επίπεδα έκφρασης του παράγοντα αναστολής της απόπτωσης (δηλαδή, survivin) και όγκο-εισβολή συγγενή παράγοντα (δηλαδή, μήτρας μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 και -7) [13]. Με βάση την ομοιότητα των προτύπων ηλικία εμφάνισης προσδιορίζονται λογαριθμικά κλίμακα οικόπεδα, έχει προταθεί ότι όγκοι οι οποίοι είχαν την κοινή εμβρυϊκών κυτταρικών καταγωγή, οδών διαφοροποίησης, και ιστολογικά χαρακτηριστικά μπορεί να έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τις διαδικασίες καρκινογένεση ακόμη και όταν προκύπτουν από διαφορετικά όργανα [14] , [15].

Αν υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ της ACS και η ΤΣΡ σε κλινικές και μοριακές μελέτες, τότε ορισμένες ομοιότητες στο histotypes μπορεί επίσης να υπάρχουν για υποκείμενοι μηχανισμοί της καρκινογένεσης. Για παράδειγμα, όταν υποτίθεται ότι ο πληθυσμός των κυττάρων που πρέπει να αντιμετωπίσετε μια σειρά από στοχαστικές εκδηλώσεις (

m

-stages) στη διαδρομή προς μια κλινικά διαγνωσμένο καρκίνο, τότε οι αριθμοί αυτών των γεγονότων μπορεί να διαφέρει για ACS και η ΤΣΡ. Υποθέσαμε ότι μπορεί να υπάρχουν ορισμένες ομοιότητες μεταξύ των χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την καρκινογένεση για την ΓΣ και για ΤΣΡ που θα μπορούσε να είναι ακόμη πιο ισχυρή από ό, τι ομοιότητες οργάνου-ειδική. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, θα αξιολογηθούν τα χαρακτηριστικά του όγκου εφαρμόζοντας ένα μοντέλο για να περιγράψει τα πρότυπα ηλικία των ποσοστών επίπτωσης της ACS και η ΤΣΡ σε χώρους του καρκίνου χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από το μεγάλο μητρώου καρκίνου. Η προσέγγισή μας βασίστηκε στην ιδέα ότι οι ασθενείς πρέπει να περάσει ένα ορισμένο αριθμό σταδίων στην πορεία τους προς κλινικά διαγνωστεί καρκίνος. Η τρέχουσα κατανόηση αυτών των σταδίων είναι πιο γενική απ ‘ότι στην πλειοψηφία των υπαρχόντων μοντέλων της καρκινογένεσης, οι οποίοι αναλαμβάνουν διαδοχικές μεταλλάξεις είναι οι κύριες κινητήριες δυνάμεις της καρκινογένεσης. Στο μοντέλο μας, το άτομο (όχι το κύτταρο) πρέπει να περάσει από στάδιο σε στάδιο? σε ορισμένα στάδια μεμονωμένα κράτη μπορεί να συνδέεται με μεταλλάξεις σε ευαίσθητα κύτταρα. Τιμές των επιμέρους μεταβάσεις μεταξύ των κρατών που δεν είναι τα ίδια για όλα τα άτομα. Αντ ‘αυτού, υποθέτουμε ότι τα ποσοστά αυτά διανεμήθηκαν στον πληθυσμό και τις παραμέτρους αυτής της κατανομής ήταν τα θέματα για την εκτίμηση. Διακύμανση σε αυτές τις τιμές αντικατοπτρίζει διακυμάνσεις στην προδιάθεση για ορισμένους καρκίνους του πληθυσμού. Στο πλαίσιο αυτό, ο αριθμός των μη παρατηρούμενων στάδια είναι μια παράμετρος μοντέλο (

m

-stages), που μπορεί να υπολογιστεί με την εφαρμογή του μοντέλου στα δεδομένα ανθρώπινου πληθυσμού σχετικά με την επίπτωση του καρκίνου. πρωταρχικό καθήκον της έρευνας μας ήταν να συγκρίνουμε τις εκτιμήσεις των

m

-stages για ACS και η ΤΣΡ στους ιστότοπους του καρκίνου και να βρούμε κάποια κανονικότητα στο φάσμα του βρέθηκε εκτιμήσεις. Αυτό το πλαίσιο μοντελοποίησης αποτυπώνει τα χαρακτηριστικά βάσης της καρκινογένεσης που αντιστοιχούν στο επιλεγέν επίπεδο απλοποίησης καρκινογένεσης και επιτρέπει τη διερεύνηση των ερευνητικών ερωτημάτων που ενδιαφέρουν. Ωστόσο, αυτό δεν ήταν το μόνο κίνητρο του γιατί αυτός ο τύπος μοντέλο εφαρμόστηκε για την ανάλυση. Ένας άλλος λόγος ήταν ότι οι προκαταρκτικές αναλύσεις μας [16] έδειξε ότι αυτό το είδος του προτύπου που προβλέπεται μια πολύ καλύτερη περιγραφή των προτύπων της ηλικίας του ποσοστού επίπτωσης για την πλειονότητα των καρκίνων στον πληθυσμό των ΗΠΑ μέχρι την ηλικία των 85 χρόνων. Σε αυτή την εργασία, έχουμε αποδείξει την ικανότητα του μοντέλου να περιγράψει την ηλικία μοτίβα πρόσπτωσης σε ένα ευρύ φάσμα των τόπων καρκίνου. Παρά την καλή περιγραφή των δεδομένων σχετικά με την επίπτωση του καρκίνου από το μοντέλο, ο κίνδυνος μοντέλο misspecifications χρειάζεται να ελέγχεται περαιτέρω από λεπτομερείς μελέτες της ευαισθησίας που επιτρέπουν τη δοκιμή για τη σταθερότητα των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα των τάσεων στο στάδιο διαγνώσεις, το φύλο και φυλετικές διαφορές, και την ηλικία περίοδο-ομάδα είναι (APC) αποτελέσματα ενσωματώνονται σε βασικό μοντέλο μας και είναι στο επίκεντρο των μελετών ευαισθησίας μας.

Υλικά και Μέθοδοι

Τα ηλικία προσαρμοσμένο ποσοστά εμφάνισης δεκατέσσερα ACs (πνεύμονα, οισοφάγου, στομάχου, του παχέος εντέρου, του ορθού, του παγκρέατος, του ήπατος, του πόρου του μαστού, λοβιακό μαστού, corpus μήτρας, τραχήλου της μήτρας, του προστάτη, των νεφρών και των ωοθηκών) και δώδεκα κλώνοι ενός κυττάρου (του πνεύμονα, του οισοφάγου, τραχήλου της μήτρας, του λάρυγγα, του πρωκτού, του αιδοίου, τα χείλη, τη γλώσσα, το δάπεδο του στόματος, των ούλων και άλλα στόμα, αμυγδαλές, και υποφάρυγγα) αναλύθηκαν σε μια περίοδο 31 ετών (1973-2003). Η ACS και η ΕΕΑΚ που είχε περισσότερες από 5.000 περιπτώσεις, ελήφθησαν από τη λίστα στο SEER ιστοσελίδας Recode ICD-O-2 (σε https://seer.cancer.gov/siterecode/icdo2_d01272003) για καθορισμένο χρονικό διάστημα μας (Πίνακας 1). Για τον καρκίνο του πνεύμονα, ACS (κωδικός 814) και κλώνοι ενός κυττάρου (κωδικός 807) επιλέχθηκαν ως η πιο διαδεδομένη μεταξύ εκείνων που επηρεάζουν τον πνεύμονα και με διακριτές κλινικές, παθολογικές, και μοριακά χαρακτηριστικά. Θυρεοειδής AC αποκλείστηκε από αυτή την ανάλυση, λόγω των πολλών υποτύπων του με ασυνήθιστες κατανομές ηλικία. Οι συχνότητες του συγκεκριμένου σταδίου κατά τη διάγνωση του καρκίνου (όπως

in situ

, εντοπισμένη, περιφερειακό, απόμακρο, και μη σταδιοποιημένο) αναλύθηκαν για να προσδιοριστεί η πιθανή συμβολή αυτών των αλλαγών στα χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης για κάθε μελετηθεί καρκίνο. Οι συγκρίσεις των μοντέλων ηλικία εμφάνισης για σπούδασε καρκίνων διαγιγνώσκονται σε όλα τα στάδια από κοινού και για διηθητικό καρκίνο μόνη πραγματοποιήθηκαν επίσης.

Η

Τα πρότυπα ηλικία των ποσοστών επίπτωσης για την δεκατέσσερις ΓΣ και δώδεκα κλώνοι ενός μελετήθηκαν για την ποιότητα του κατάλληλα για διάφορα μοντέλα. Θεωρήσαμε το διάστημα ηλικία ενός έτους για ποσοστά εμφάνισης ηλικία. προσέγγιση μοντελοποίησης δύο σταδίων εφαρμόστηκε για το φάσμα αυτών των μοντέλων ηλικίας. Ανάλυση κατά το πρώτο στάδιο σχεδιάστηκε για να επιλέξετε το καλύτερο μοντέλο με την εφαρμογή των γνωστών μοντέλων καρκινογένεσης σε sex-, ιπποδρομιών, και τα πρότυπα της ηλικίας του έτους συγκεκριμένες. Στο δεύτερο στάδιο, το καλύτερο μοντέλο για την ACS και η ΤΣΡ γενικεύτηκε να αναλύσει την ανεξάρτητη δεδομένων των sex-, ιπποδρομιών και έτος εξειδίκευσης.

Για να μειωθούν οι επιπτώσεις της προόδους στον προσυμπτωματικό έλεγχο και τη διάγνωση, αναλύσαμε τον καρκίνο τα ποσοστά εμφάνισης για τρεις περιόδους (1973-1983, 1984-1993 και 1994-2003) (βλέπε πίνακα S1). Το κλασικό μοντέλο Armitage-κούκλα [17], η κλωνική επέκταση (TSCe) μοντέλο δύο σταδίων, και διάφορα είδη των μοντέλων με κρυφή αδυναμία ελέγχθηκαν. Η ανάλυσή μας επιβεβαιώνει τα συμπεράσματα από την αξιολόγηση της ποιότητας της προσαρμογής του κάθε μοντέλου σε όλες τις sex-, ιπποδρομιών, και χρονική περίοδο συγκεκριμένη ηλικία-πρότυπα ACS και η ΤΣΡ χρησιμοποιώντας χ

2 και τα κριτήρια του Fisher, ότι το μοντέλο αδυναμία με το Weibull την αρχική τιμή με την αδυναμία που περιγράφεται από μια οικογένεια διανομές (γάμμα ή αντίστροφη Gaussian), εφόσον το καλύτερο κατάλληλο για την πλειοψηφία των καρκίνων [16]. Κατ ‘αρχάς, θα εφαρμόσει αυτή την προσέγγιση σε μια εκτεταμένη σειρά από αγώνα-σεξ-χρονική περίοδο, ειδικές αναλύσεις των 264 μοτίβα ηλικία εμφάνισης καρκίνου (Πίνακας S1). Η αναλυτική έκφραση του μοντέλου για την συχνότητα εμφάνισης είναι:

όπου:

x

είναι η ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου,

m

(

m

-stages ) είναι ο αριθμός των σταδίων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου και οδηγεί στην ανάπτυξη του καρκίνου,

γ

(σε έτη) είναι η παράμετρος που σχετίζονται με το ανώτατο όριο ηλικίας στο πρότυπο ηλικία εμφάνισης καρκίνου, είναι η διακύμανση της κατανομής αδυναμίας ότι αντικατοπτρίζει ένα άτομο ευαισθησία σε κίνδυνο καρκίνου, και η περιγράφει το σχήμα της κατανομής αδυναμίας (, 2 και 0 αντιστοιχεί σε κατανομή γάμα, αντίστροφος κατανομή Gauss, και η κατανομή προτείνεται στην Manton et al. [18], αντίστοιχα). Για το σχήμα της ηλικίας μοτίβο αντιπροσωπεύεται από το μοντέλο έχει ένα μέγιστο με την ηλικία ίση με Στο μοντέλο μας, ο όρος «

m

-stages» περιγράφει ο αριθμός των «

m

alignant» περιοριστικό του ρυθμού γεγονότων που ένα άτομο είχε στο δρόμο του προς την εμφάνιση κακοήθους όγκου (η «

m

» προστέθηκε πριν «στάδια» να διακρίνονται από τους «στάδια κατά τη διάγνωση»)? Έτσι, η έννοια του

m

-stages εδώ δεν αντιστοιχεί ακριβώς σε ένα από ένα κλασικό έργο του Armitage-Doll [17] ή από άλλα μοντέλα της καρκινογένεσης, όπως MVK [19], [20] και TSCe [19], [20]. Ο στόχος μας ήταν να συγκρίνει όλους τους καρκίνους ταυτόχρονα να δοκιμαστεί η γενική υπόθεση σχετικά με τις διαφορές μεταξύ της ACS και η ΤΣΡ. Για να γίνει αυτό, υιοθετήσαμε μια φειδωλή στυλ των μοντέλων που οδήγησε σε ελάχιστο αριθμό ασθενώς συσχετίζονται παραμέτρους.

Για κάθε καρκίνο, η ελάχιστη ηλικία των προτύπων εμφάνισης καρκίνου να αναλυθούν επιλέχθηκε με βάση τα αποτελέσματα της εμπειρικής ανάλυσης του ανώτατου ορίου ηλικίας κατά την οποία δεν υπήρχαν περιπτώσεις καρκίνου που καταγράφονται στο μητρώο SEER. Η ελάχιστη εκτίμηση ηλικία ήταν 30 έτη για τους καρκίνους του πνεύμονα, του στομάχου, του οισοφάγου, του παχέος εντέρου, του ορθού, του παγκρέατος, του ήπατος, των νεφρών, λοβιακό μαστού, corpus μήτρες, και του τραχήλου της μήτρας AC, και 15 ετών για κλώνοι ενός κυττάρου του τραχήλου της μήτρας, του πρωκτού, του αιδοίου, και το κεφάλι και το λαιμό. Η υψηλότερη ελάχιστη ηλικία ήταν για τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη (40 ετών).

Κατά το πρώτο στάδιο της ανάλυσης, η ηλικία-ειδικά ποσοστά καρκίνου αξιολογήθηκαν με τα τυπικά σφάλματα και τα πρότυπα ηλικίας τοποθετηθεί από το μοντέλο ( 1). Για παράδειγμα, για ασθενείς με πνευμονική ACS, χρησιμοποιήθηκαν 55 ηλικία ειδική συχνότητα (από 30 ετών έως 84 ετών και άνω). Στο δεύτερο στάδιο, το μοντέλο γενικεύτηκε να αναλύσει την ηλικία, χρόνο-, sex-, και τη φυλή-ειδικά σχέδια για κάθε τοποθεσία του καρκίνου (για ACS και η ΤΣΡ). Για παράδειγμα, για πνευμόνων AC, συνολικά 6820 μοντέλα ήταν εφοδιασμένα: δηλαδή, 55 σχέδια [55 ηλικία συγκεκριμένες ομάδες] x 31 σχέδια [31 ετών] x 2 σχέδια [για άνδρες και γυναίκες] x 2 σχέδια [για τους Καυκάσιους και Αφρο-Αμερικανοί]. Το γενικευμένο μοντέλο είναι:

όπου και σχετικών κινδύνων από αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου για τις γυναίκες και για τους Αφρο-Αμερικανούς, αντίστοιχα (για τις γυναίκες και 0 για τους άνδρες, όσο και για Αφρο-Αμερικανούς και 0 για τους Καυκάσιους)? είναι ένα ημερολογιακό έτος, και έχει σχέση με την επί τοις εκατό μεταβολή στα ποσοστά επίπτωσης για περίοδο 10 ετών. Παράμετροι υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας μη γραμμική παλινδρόμηση, με βάρη αμοιβαία με την διακύμανση υπολογίζεται με τη χρήση της προσέγγισης της γενικευμένης Ουίλσον [21]. Η ακρίβεια της περιγραφής των προτύπων ηλικία εμφάνισης AC και SCC-ειδική αξιολογήθηκε από την αξία του

χ2 /dof

και από την ανάλυση των υπολοίπων για κάθε κατάλληλα για ομαλότητα, ετεροσκεδαστικότητα, και αυτοσυσχέτιση (χρησιμοποιώντας SAS, SAS Institute ? Cary, NC, Proc Model)

Αυτή η αναλυτική προσέγγιση επιτρέπει τη χρήση όλων των ηλικιών, εντός του μητρώου SEER στην ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιών άνω των 80 ετών, όπου παρατηρείται μείωση των ποσοστών εμφάνισης καρκίνου για την πλειοψηφία των. καρκίνους. Μειώνοντας τα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου σε προχωρημένη ηλικία πρέπει να αντικατοπτρίζονται κατάλληλα στο επιτυχημένο μοντέλο καρκινογένεσης? Το φαινόμενο αυτό συχνά δεν μπορεί να είναι χειρολαβές με τα μοντέλα αυτής της κατηγορίας (π.χ., TSCe) ή παραμένει αγνοούνται από τους ερευνητές [22]. Η πιο δημοφιλής εξήγηση για την πτώση στα ποσοστά περιστατικό σε προχωρημένη ηλικία είναι ότι προκαλείται από την κρυφή ετερογένεια στην ατομική προδιάθεση για καρκίνο. Οι πιθανές πηγές τέτοιων ετερογένειας περιλαμβάνουν τα διάφορα στάδια της διάγνωσης του καρκίνου με πιθανό διαφορετικά σχήματα των ποσοστών επίπτωσης, διαφορετικές υπο-ιστολογικές μορφές καρκίνου, διαφορετικά αποτελέσματα αγώνων και τα αποτελέσματα της γενετικής προδιάθεσης, διάφορες συνεισφορές της περιβαλλοντικής έκθεσης, και διαφορετικά αποτελέσματα της κοόρτης, περίοδο, ή και τα δύο, λόγω χρονικών τάσεων που προέρχονται από την πρόοδο της ιατρικής τεχνολογίας, διαλογής, και η ποικιλία των κλινικών παρεμβάσεων (βλέπε επίσης συζήτηση με Yashin et al. [23]). Ενώ μπορούν να ληφθούν αυτές οι πηγές της ετερογένειας σε ένα άτομο προδιάθεση για καρκίνο υπόψη τη χρήση των διαθέσιμων δεδομένων (δηλαδή, φυλετική, αποτελέσματα των δύο φύλων, και ομάδα /περίοδο), η πλειοψηφία (π.χ. γενετικές επιδράσεις ή περιβαλλοντική έκθεση) πρέπει να μοντελοποιηθεί στοχαστικά. στρατηγική μοντελοποίησης μας που συμμετέχουν ρητή μοντελοποίηση των αποτελεσμάτων του πρώτου τύπου, χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα στοιχεία και στοχαστική μοντελοποίηση του δεύτερου εφέ τύπου. Ειδικότερα, το στοχαστικό μοντέλο περιλαμβάνει δύο παραμέτρους για να αντιπροσωπεύουν μια διανομή του ατόμου προδιάθεση απομένει μετά ρητή συμπερίληψη των αποτελεσμάτων του πρώτου τύπου. Αυτές οι παράμετροι είναι και. Στο μοντέλο (2), φυλετική, το φύλο, και τα αποτελέσματα περιόδου ρητά πρότυπο. Λόγω της φειδωλή στυλ των μοντέλων, μόνο μία παράμετρος είναι υπεύθυνη για αντανακλώντας μια επίδραση περιόδου. Δεδομένου ότι μπορεί να μην είναι επαρκής για να αντιπροσωπεύει την ποικιλία των αποτελεσμάτων της περιόδου /ομάδα, σε μελέτες ευαισθησίας εφαρμόσαμε την ηλικία περίοδο-ομάδα (APC) μοντελοποίησης όπως ενσωματώθηκε στο μοντέλο καρκινογένεσης σύμφωνα Moolgavkar et al. [24]. Σε αυτή την προσέγγιση, οι χρονικό διάστημα και στις συνέπειες γενιάς αντιπροσώπευαν μη-παραμετρικά. Συγκεκριμένα, το μοντέλο APC συνδέεται με το μοντέλο καρκινογένεσης (2) λαμβάνεται από ένα

υποκατάστασης

όπου cohort- και η περίοδος ειδικές παραμέτρους και είναι θέμα εκτίμησης.

Αποτελέσματα

εφαρμόσαμε μαθηματικά μοντέλα (1) και (2) στο σύνολο δεδομένων SEER. Υπόδειγμα (1) εφαρμόστηκε για sex-, ιπποδρομιών, και τα δεδομένα δεκαετία ειδικές (βλέπε πίνακα S1). Οι κύριες παράμετροι που χαρακτηρίζουν την καρκινογένεση, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των

μ-

στάδια (

m

), η ηλικία της μέγιστης κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (

γ

), η τυπική απόκλιση της διανομής αδυναμίας (), και το σχήμα της κατανομής αδυναμίας (

ν

), δεν διαφέρει σημαντικά για τα περισσότερα από τα sites του καρκίνου με τη χρονική περίοδο, το φύλο ή τη φυλή. Υπήρχαν, ωστόσο, ορισμένες ορατές τάσεις για ορισμένες μορφές καρκίνου. Για παράδειγμα, υπήρξε μια τάση για το

μ-

στάδια να μειώνεται με το χρόνο για καρκίνους του κεφαλιού /λαιμού, του οισοφάγου SCC, του στομάχου, του ορθού, λοβιακό μαστού και του προστάτη, και αυξάνονται για κλώνοι ενός κυττάρου του πνεύμονα. Τα αρσενικά είχαν ελαφρώς περισσότερο m-στάδια από τα θηλυκά για καρκίνους του στομάχου, του παχέος εντέρου, του νεφρού, και της γλώσσας. Καυκάσιους άνδρες με καρκίνο του παγκρέατος είχαν ελαφρώς πιο

m

-stages από Αφρο-Αμερικανός άνδρες και ελαφρώς λιγότερες

m

-stages σε ασθενείς με λάρυγγα και τη γλώσσα των καρκίνων. Καυκάσιος γυναίκες με καρκίνο του ορθού είχαν ελαφρώς λιγότερες

m

-stages από Αφρο-Αμερικανός γυναίκες. Η πλειοψηφία των καρκίνων είχε καλό μοντέλο ταιριάζει με βάση το

χ2 /dof

αξία, ωστόσο, για προστάτη εναλλασσόμενου ρεύματος και του τραχήλου της μήτρας SCC

χ2 /dof

τιμές όπου υψηλότερο από αυτό που απαιτείται για την καλή προσαρμογή μοντέλου (βλέπε Πίνακας 2). Ανάμεσα σε όλες τις μελετήθηκαν καρκίνους, το μοντέλο (1) είχε μια καλή προσαρμογή με τα πρότυπα εμφάνισης για την πλειοψηφία των AC και SCC? η προσαρμογή ήταν λιγότερο ακριβής μαστού, του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου και καρκίνους (Σχήμα 1). Η διαφορά αυτή μπορεί να αποδοθεί σε λανθάνουσα ετερογένεια σε αυτούς τους καρκίνους που δεν είχε συλληφθεί από την απλή προσέγγιση που βασίζεται στην κατανεμημένη αδυναμία. Για παράδειγμα, οι κατηγορίες των όγκων και των οιστρογόνων /κατάστασης υποδοχέα προγεστερόνης μπορεί να παρέχει πρόσθετες και σημαντικές συνεισφορές σε τέτοια ετερογένεια [25].

(Οι τιμές για διαφορετικούς καρκίνους αδιαβαθμισμένη να χρησιμοποιήσει την ίδια κλίμακα για όλα τα οικόπεδα για σύγκριση. Η αρχική ποσοστό μπορεί να υπολογιστεί διαιρώντας τις τιμές που λαμβάνονται από το οικόπεδο στο αδιαβαθμισμένη παράγοντας).

η

ο αριθμός των

m

-stages προσδιορίζεται με τη χρήση μοντέλου (1) ήταν η παράμετρος που ενδιαφέρουν κυρίως σε αυτή τη μελέτη (Πίνακας 2). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον αριθμό των

m

-stages εντός είτε το ACS ή εντός των ομάδων ΤΣΡ. Όταν συγκρίθηκαν οι καρκίνοι των ίδιων οργάνων (δηλαδή, ACS και κλώνοι ενός κυττάρου του πνεύμονα, του οισοφάγου, και τραχήλου της μήτρας), ο αριθμός των

m

-stages ήταν παρόμοια εντός ACs (πνεύμονας 9,79 ± 0,09, 9,93 ± οισοφάγου 0.19, και του τραχήλου της μήτρας 8.80 ± 0.10) και εντός κλώνοι ενός κυττάρου (11.41 ± 0.10, 12.86 ± 0.34 και 12.01 ± 0.51, αντίστοιχα)? ο αριθμός των

m

-stages ήταν μεγαλύτερη για ΤΣΡ ό, τι για ΚΕΠ (p & lt? 0,05). Αυτό υποδηλώνει ότι η ACS και κλώνοι ενός κυττάρου μπορεί να απαιτούν διαφορετικούς αριθμούς των εκδηλώσεων για την ανάπτυξη του καρκίνου. Σε γενικές γραμμές, κλώνοι ενός κυττάρου φαίνεται να απαιτούν περισσότερη

μ-

στάδια για την ανάπτυξή τους από ACs (Σχήμα 2). Οι περισσότεροι κλώνοι ενός κυττάρου είχε πάνω από δέκα

m

-stages και η ACS είχε λιγότερους από δέκα

m

-stages, εκτός από προστάτη και lobular του μαστού. Το τελευταίο, πιθανότατα, έχουν δύο «μορφές» -younger «και» μεγάλα «-που διαφέρει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς σε εκδήλωση, η επιθετικότητα, η απόκριση στη θεραπεία, και η σχέση με την έκθεση των ορμονών του φύλου. Πρόσφατα, ορισμένες από τις συμμετέχουσες σε αυτές τις μορφές παράγοντες μελετήθηκαν για τους μηχανισμούς της καρκινογένεσης του μαστού [25]

Σημείωση:.. Μαστού 850 – καρκίνωμα πόρου μαστού, του μαστού 852 – λοβιώδες μαστού

Η

Για να ληφθούν υπόψη οι πιθανές επιπτώσεις του φύλου, της φυλής, και χρονική περίοδο, που περιλαμβάνεται

R

σεξ

,

R

κούρσα

και

F

χρόνος

παραμέτρους σε ένα γενικευμένο μοντέλο (2) (Πίνακας 2). Οι διαφορές στις παραμέτρους και μεταξύ των καρκίνων αντικατοπτρίζουν την ποικιλία των αντίστοιχων ποσοστών επίπτωσης. Παράμετρος είναι η διάσταση της ηλικίας που χαρακτηρίζει την ηλικία στην μέγιστη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου (υφιστάμενες για), και χαρακτηρίζει το σχήμα της κατανομής των προδιάθεσης για καρκίνο στον πληθυσμό (για διανομές με μεγάλες υπολογιζόμενες τιμές του

, το σχήμα είναι σε μεγάλο βαθμό κοίλη , δηλαδή, τα περισσότερα άτομα έχουν χαμηλή προδιάθεση, και το υπόλοιπο του πληθυσμού κατανέμεται ευρέως). Παράμετροι

R

σεξ

και

R

κούρσα

περιγράφουν τους σχετικούς κινδύνους εμφάνισης καρκίνου σε γυναίκες και Αφρο-αμερικανικό πληθυσμό της, αντίστοιχα. Η ισχυρότερη επίδραση του φύλου (

R

σεξ

≤0.30 στον Πίνακα 2) ήταν για τους καρκίνους του πνεύμονα (SCC), του οισοφάγου (SCC και AC), του ήπατος, του λάρυγγα, των χειλιών, του εδάφους του στόματος, αμυγδαλές, και υποφάρυγγα, ενώ η ισχυρότερη επίδραση της φυλής (

R

κούρσα

≤0.30 στον πίνακα 2) ήταν για οισοφάγου AC, του τραχήλου της μήτρας AC, και καρκίνους των ωοθηκών, corpus μήτρες, και τα χείλη, καθώς και για οισοφάγου SCC (

R

κούρσα

= 2,75). Παράμετρος που χαρακτηρίζει την ποσοστιαία μεταβολή στο ποσοστό επίπτωσης για μια περίοδο 10 ετών, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της εμπειρικής ανάλυσης των τάσεων εμφάνισης: καρκίνους του οισοφάγου (AC), το συκώτι, λοβιακό του μαστού, του τραχήλου της μήτρας (SCC), του πρωκτού και του αιδοίου είχε η εντονότερες συνέπειες αυτής της παραμέτρου (απόλυτη τιμή του ≥50%). Οι εκτιμώμενες τιμές των

χ2 /dof

έδειξε ότι η προσαρμογή ήταν βελτιωμένη σε σύγκριση με το μοντέλο (1) (βλέπε Πίνακα 2 και συμπληρωματικό πίνακα S1).

Οι αναλύσεις ευαισθησίας των παραμέτρων του μοντέλου αποδεικνύεται η σταθερότητα των λαμβανόμενων εκτιμήσεων. παραμέτρων του μοντέλου δεν ήταν ευαίσθητα σε α) η επιλογή του αρχικού /ελάχιστη ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου και την ένταξη /αποκλεισμός της ηλικιακής ομάδας 85+ ετών? β) η προσθήκη ενός τετραγωνικού όρου που περιγράφει τις τάσεις του χρόνου? γ) η ειδική διαστρωμάτωση των ομάδων του πληθυσμού (π.χ., διάστημα ηλικία 5 ετών)? δ) εκτίμηση με τη χρήση της μέγιστης προσέγγισης πιθανότητα μάλλον μη γραμμικών ελαχίστων τετραγώνων? και ε) την εξέταση συγκεκριμένων χρονικών περιόδων ή στρωματοποίηση του πληθυσμού ανάλογα με το φύλο και η φυλή (Πίνακας S1). Επίσης, τα αποτελέσματα δεν αλλάζουν σημαντικά κατά την εφαρμογή της APC για το μοντέλο μας. Για παράδειγμα, σημαντικές διαφορές παρέμεναν μεταξύ των αριθμών των

m

-stages για ACS και η ΤΣΡ: για ACS και η ΤΣΡ του πνεύμονα (8,90 ± 0,13 και 9,84 ± 0,13, p & lt? 0,05), του οισοφάγου (11,43 ± 0,31 και 13,98 ± 0,57, ρ & lt? 0,05), και του τραχήλου της μήτρας μήτρες (8,42 ± 1,38 και 12,12 ± 0,28, ρ & lt? 0,05), αντίστοιχα. Για την πλειονότητα των καρκίνων, οι παράμετροι του μοντέλου δεν άλλαξε μετά την ενσωμάτωση της APC στο μοντέλο? και η

m

-Στάδιο παράμετρος ήταν σταθερή για όλους τους χώρους του καρκίνου. Για ορισμένους καρκίνους (του πνεύμονα SCC, του οισοφάγου AC, λοβιακό του μαστού και του προστάτη) το εκτιμώμενο μέσο όρο του αριθμού των

m

-stages μετατοπιστεί για περίπου 1,5 στάδια, και για τον καρκίνο του πρωκτού μετατόπισε ακόμη περισσότερο. Ωστόσο, η κατεύθυνση αυτών των αλλαγών δεν συσχετίζονται με histotype (δηλαδή, με την ACS /ΤΣΡ τύπο του όγκου).

Πολλά ενδιαφέροντα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν κατά την ανάλυση των cohort- και η περίοδος ειδικές παραμέτρους (δηλαδή, και στην εξίσωση (3).). Για αρκετούς καρκίνους, όπου παρατηρήθηκαν γέννηση αποτελέσματα ομάδα, τέσσερις διαφορετικές μορφές της ήταν εμφανής: 1) την αύξηση της ισχύος σε παλαιότερες ομάδες-για πνευμόνων SCC και του πόρου του μαστού καρκινώματα? 2) την αύξηση της ισχύος στις νεότερες ομάδες-για το ήπαρ, λοβιακό του μαστού, του τραχήλου της μήτρας και SCC? 3) αυξάνοντας αποτελέσματα μέχρι 1930-1939 γέννηση ομάδα με επακόλουθη μείωση προς ΓΣ των πνευμόνων και σώματος της μήτρας? και 4) ελαφρά μείωση συνέπειες για τους ηλικιωμένους ομάδες με επακόλουθη αύξηση ξεκινώντας 1940-1949 γέννηση ομάδα-για τον καρκίνο του προστάτη. Κατά τα επόμενα ημερολογιακά αποτελέσματα της περιόδου που αντιπροσωπεύεται από παρατηρήθηκαν επίσης: 1) αυξάνεται με το χρόνο συνέπειες-για την ΓΣ του πνεύμονα, του οισοφάγου, του ήπατος, του μαστού (και οι δύο τύποι), και των νεφρών, καθώς και για πρωκτικό, του αιδοίου, τη γλώσσα, και ΤΣΡ αμυγδαλές? 2) μειώνεται με το χρόνο συνέπειες-για την άνω και κάτω τελεία AC, και κλώνοι ενός κυττάρου του πνεύμονα και τα χείλη? 3) επιπτώσεις κορυφώθηκε γύρω από 1991-1995 χρόνια, για προστάτη εναλλασσόμενου ρεύματος και του τραχήλου της μήτρας SCC (πιθανόν, λόγω της εισαγωγής των στρατηγικών ενεργού ελέγχου αυτή τη στιγμή). Συνολικά, τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την κύρια μοντέλο κατέδειξε καλή σταθερότητα μετά την εφαρμογή της APC στο μοντέλο.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, τα χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης αναλύθηκαν σε όλους τους ιστότοπους του καρκίνου και ορισμένες ομοιότητες βρέθηκαν στο εσωτερικό τους υποτύπους του καρκίνου: αδενοκαρκινώματα (ACS) και καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (κλώνοι ενός κυττάρου) πιθανόν να απαιτούν διαφορετικό αριθμό σταδίων για την ανάπτυξη του καρκίνου, με πιο

μ-

στάδια που απαιτούνται για την ΤΣΡ ό, τι για τα AC. Σε γενικές γραμμές, τα ληφθέντα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την υπόθεση ότι τα χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης μπορεί να είναι πιο ειδικά για τον υπότυπο του καρκίνου (ACS ή κλώνοι ενός κυττάρου) από την οργανική /θέση. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με άλλες μελέτες υποδηλώνουν ότι η ογκογένεση θα μπορούσε δυνητικά να είναι πιο κατατοπιστική όταν εφαρμόζεται σε διακριτούς υποτύπους του καρκίνου και όχι τα όργανα επειδή μονοπάτια εξέλιξης τους μπορεί να διαφέρουν [15], [26], [27].

Τα αποτελέσματα λαμβάνονται στη μελέτη μας είναι επίσης σε συμφωνία με πολλαπλές κλινικές παρατηρήσεις σχετικά με ACS και η ΤΣΡ. Για παράδειγμα, όταν ACS και η κλώνοι ενός κυττάρου από τα ίδια τα όργανα συγκρίθηκαν (όπως του πνεύμονα, του τραχήλου της μήτρας, του οισοφάγου και της χοληδόχου κύστης), ασθενείς με ACS είχαν χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερα μεταστατικό ποσοστά, και ήταν πιο ανθεκτικά στην ακτινοθεραπεία σχέση με τους ασθενείς με κλώνοι ενός κυττάρου [ ,,,0],4] – [6], [28], [29]. Αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας έδειξαν να διαφέρουν για ACS και η κλώνοι ενός κυττάρου: π.χ., ένας docetaxel (ένα αντι-μιτωτικό χημειοθεραπεία φάρμακο) ήταν πιο αποτελεσματική στη θεραπεία του πνεύμονα κλώνοι ενός κυττάρου, ενώ πεμετρεξίδη (ένα αντιφολικό αντινεοπλασματικού παράγοντα) ήταν πιο αποτελεσματικό για πνεύμονα ACs [30 ]. Διαφορετικές ομάδες ανοσοϊστοχημικών δεικτών και των αξιών προγνωστικά τους προσδιορίστηκαν για πνεύμονα και του τραχήλου της μήτρας κλώνοι ενός κυττάρου (όπως υψηλότερη έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, κυκλίνη Β1, ρ53, και COX-2), σε σύγκριση με την ACS (που είχε μια υψηλότερη έκφραση του c Myc έχει) [31] – [33]. Επίσης, η αυξημένη έκφραση του γονιδίου σετ εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων που σχετίζεται με την κακή επιβίωση έχει παρατηρηθεί για πνεύμονα ACs αλλά όχι για κλώνοι ενός κυττάρου [34]. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν τις διαφορές σε ορισμένα κλινικά χαρακτηριστικά και διαγνωστικοί δείκτες μεταξύ ΤΣΡ και η ACS και συμφωνούν με τα ευρήματα μας ότι οι διαφορές αυτές θα μπορούσαν να είναι πιο έντονη μεταξύ histotypes ό, τι μεταξύ των όγκων των διαφόρων οργάνων. Διαφορές στα χαρακτηριστικά της ACS και η ΤΣΡ θα μπορούσε επίσης να απεικονιστεί (έμμεσα) από τις μελέτες σε πολλαπλές πρωτογενείς καρκίνους. Τέτοιες μελέτες αποδεικνύουν τη συχνή συνύπαρξη (ταυτόχρονα ή σε χωριστούς χρόνους) των καρκίνων του ίδιου τύπου (ACS ή κλώνοι ενός κυττάρου) σε διαφορετικές θέσεις στο ίδιο άτομο: π.χ., για κλώνοι ενός κυττάρου της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα και του οισοφάγου, ή των χειλιών και του δέρματος? για ΓΣ του στήθους και των ωοθηκών και της μήτρας σώματος, ή του προστάτη και της ουροδόχου κύστης ή του παχέος εντέρου και του ορθού [35] – [37].

Αν και το μοντέλο μας ήταν σε θέση να αποκαλύψει τις διαφορές μεταξύ ACS και η κλώνοι ενός κυττάρου, θα μπορούσε να είναι σε θέση να περιγράψει τις διαφορές μεταξύ των στερεών καρκίνων (όπως ACS και η κλώνοι ενός κυττάρου) και μη στερεές κακοήθειες. Εφαρμόσαμε το μοντέλο μας με τα πρότυπα ηλικία πρόσπτωσης της λευχαιμίας και μη-Hodgkin λέμφωμα από τα δεδομένα SEER Registry. Έδειξε ότι η λευχαιμία (5,24 ± 0,07) και το λέμφωμα μη Hodgkin (4,29 ± 0,04) είχαν λιγότερες

m

-stages από συμπαγείς καρκίνους όπως ΓΣ (07/08 – 09/08) και κλώνοι ενός κυττάρου (10,2 – 13,8). Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν ήταν σε συμφωνία με μελέτες άλλων ερευνητών που κατέδειξαν ότι η μη στερεές κακοήθειες πιθανό απαιτούνται λιγότερες στοχαστικές εκδηλώσεις /στάδια για την ανάπτυξή τους από τα στερεά καρκίνους [38], [39]. Το τελευταίο συχνά έχουν προ-κακοήθεις αλλοιώσεις πολύ πριν ο καρκίνος διαγνωσθεί κλινικά έτσι μας επιτρέπει να υποθέσουμε ότι κάποια απόκρυφη στάδια των στερεών ανάπτυξης καρκίνου αποτέλεσμα στο μεγαλύτερο αριθμό των σταδίων που συμβαίνουν στο άτομο.

Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από το μοντέλο μας έδειξε ότι ορισμένα ACs όπως λοβιώδες καρκίνωμα του καρκίνου μαστού ή του προστάτη είχαν περισσότερα στάδια κατά μέσο όρο από το υπόλοιπο της ΑCS. Σε σύγκριση με άλλες μελέτες, τα αποτελέσματα μας ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα τους που αποδεικνύουν τις διαφορές, για παράδειγμα, μεταξύ του καρκίνου του μαστού και πολλές άλλες ACS: δηλαδή, ο καρκίνος του μαστού διέφεραν σε σωματικά φάσμα μετάλλαξη του από ACS της παχέος εντέρου, του ορθού και του παγκρέατος που οδηγούν στην συμπέρασμα ότι τα επιθηλιακά κύτταρα του μαστού μπορεί να εκτεθεί σε διαφορετικά επίπεδα ή τύπους καρκινογόνων ή χρησιμοποιούν διακριτικό συστήματα επισκευής [40], [41].

από μεθοδολογικής άποψης, η προσέγγισή μας μπορούν να προβληθούν σε μια ιστορική προοπτική του ανάπτυξη μοντέλων καρκινογένεσης που εφαρμόστηκαν για τα μοτίβα ηλικία των κρουσμάτων διαφόρων καρκίνων. Εξακολουθεί να είναι το θέμα για την επιστημονική συζήτηση σχετικά με το πώς να κάνει μια ακριβή μοντέλο και τι είδους πληροφορίες μπορούν να ληφθούν από τους [42]. Armitage και Κούκλα αποδείχθηκε για πρώτη φορά ότι η ηλικία θνησιμότητα [17] και, αργότερα, με την ηλικία συχνότητα [43] μοτίβα ορισμένων επιθηλιακών καρκίνων θα μπορούσε να σχετίζεται με τον αριθμό των κυτταρικών γεγονότων (όπως μεταλλάξεις) που συμμετέχουν στον σχηματισμό ενός κακοήθους όγκου. Αναπτύχθηκε αργότερα από Moolgavkar και Knudson [44], και Tan [45] σε δύο στάδια κλωνική επέκταση (TSCe) μοντέλο και άλλα πολυβάθμιες κλωνική επέκταση (MSCE) μοντέλα, έχουν διαφορετικές βιολογικές ερμηνείες του ισοδύναμου των σταδίων: π.χ., στο TSCe μοντέλο αυτή η παράμετρος έχει στενή σχέση με την προώθηση του προ-κακοήθη κύτταρα. Η κατανόηση του

m

-stages στο μοντέλο μας δεν είναι απόλυτα συναφείς με τις παραπάνω, καθώς και σε εκείνους από τους μετέπειτα γενικεύσεις μοντέλου TSCe ικανή για τη λογιστική για πολλούς διαδοχικούς γύρους κλωνική επέκταση σε διαφορετικούς ρυθμούς ανάπτυξης [ ,,,0],46], [47]. Όντας μια βασισμένη στον πληθυσμό, το μοντέλο μας θεωρεί ένα άτομο σε ένα συγκεκριμένο

m

-Στάδιο προχωρούν στην εμφάνιση καρκίνου. Μετάβαση ενός ατόμου από ένα

m

-Στάδιο στην επόμενη θα μπορούσε να ερμηνευθεί ως ένα γενικευμένο «καρκινογόνο γεγονός» που συνέβη σε ένα ορισμένο ποσοστό μαθηματικά συνδέονται με το υπόδειγμα παραμέτρους: δηλαδή, η παράμετρος σχετίζεται με μέσο όρο ποσοστό μετάβαση μεταξύ

m

-stages, και οι παράμετροι της κατανομής αδυναμίας (και) περιγράφουν την κατανομή αυτού του ποσοστού του πληθυσμού. Ο καρκίνος-συγκεκριμένο αριθμό

m

-stages μπορεί να εκτιμηθεί ως μια από τις παραμέτρους του μοντέλου που επιτρέπει τη σύγκριση των

m

-stages μεταξύ ιστοσελίδα του καρκίνου και τον τύπο ΓΣ /ΤΣΡ τους. Οι μεταβάσεις μεταξύ των

m

-stages στο μοντέλο μας μπορεί να σχετίζονται με μεταλλάξεις, οι ανεπιθύμητες επιγενετικές ή γεγονότα του στρώματος. Ωστόσο, ο αριθμός των

m

-stages στην ανάλυσή μας δεν αντιστοιχεί πλήρως στον αριθμό των ογκογόνων /μοριακών αλλαγών, επειδή πολλές καρκινογόνες μοριακές αλλαγές θα μπορούσε να συμβεί εντός της ίδιας

m

-Στάδιο [48 ].