Αφηρημένο

ναρκωτικών είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στη συστηματική αντιμετώπιση των πολύπλοκων ασθενειών πολυγονιδιακής όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης, αρθρίτιδα και η υπέρταση. Οι περισσότεροι σήμερα χρησιμοποιούνται συνδυασμοί βρέθηκαν στην εμπειρική τρόπους, η οποία περιορίζει την ταχύτητα της ανακάλυψης για νέες και πιο αποτελεσματικές συνδυασμούς. Ως εκ τούτου, υπάρχει μία ουσιαστική ανάγκη για αποτελεσματική και γρήγορη υπολογιστικές μεθόδους. Εδώ, παρουσιάζουμε μία αρχή που βασίζεται στην υπόθεση ότι οι διαταραχές που δημιουργούνται από πολλαπλούς φαρμακευτικών παραγόντων διαδίδονται μέσω ενός δικτύου αλληλεπίδρασης και μπορεί να προκαλέσει απροσδόκητη ενίσχυση σε στόχους που δεν επηρεάζονται άμεσα από τις αρχικές φάρμακα. Για να συλλάβει αυτό το φαινόμενο, εισάγουμε μια νέα Target Επικάλυψη Score (TOS) που έχει οριστεί για δύο φαρμακευτικούς παράγοντες όπως ο αριθμός των από κοινού ενόχλησή τους στόχους διαιρείται με τον αριθμό όλων των στόχων που ενδέχεται να επηρεαστούν από τους δύο παράγοντες. Θα δείξουμε ότι το μέτρο αυτό συσχετίζεται με τα γνωστά αποτελέσματα της ευεργετικές και επιβλαβείς συνδυασμοί φαρμάκων που λαμβάνονται από τις βάσεις δεδομένων DCDB, TTD και Drugs.com. Έχουμε αποδείξει τη χρησιμότητα της ΟΠΥ συσχετίζοντας το σκορ για την έκβαση των πρόσφατων κλινικών μελετών αξιολόγησης της trastuzumab, ένα αποτελεσματικό αντικαρκινικό παράγοντα που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνη και taxane- με βάση συστηματική χημειοθεραπεία σε HER2-υποδοχέα (ERB-β2-υποδοχέων της τυροσίνης κινάσης 2) θετική καρκίνο του μαστού

Παράθεση:. Ligeti Β, Pénzváltó Ζ, Vera R, Γκιορφί Β, Pongor S (2015) Ένα δίκτυο που βασίζεται στόχος Επικάλυψη σκοράρει για το χαρακτηρισμό συνδυασμούς φαρμάκων: υψηλή συσχέτιση με τον καρκίνο Κλινικών Δοκιμών Αποτελέσματα. PLoS ONE 10 (6): e0129267. doi: 10.1371 /journal.pone.0129267

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Chandra Verma, Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής, ΣΙΓΚΑΠΟΥΡΗ

Ελήφθη: 31 Ιουλίου του 2014? Αποδεκτές: 6η Μαΐου 2015? Δημοσιεύθηκε: 5, Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 Ligeti et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. LB και η RV είναι μεταπτυχιακούς φοιτητές στο Διακλαδικής Διδακτορική Σχολή Θετικών Επιστημών και Τεχνολογίας του Τμήματος Πληροφορικής και Bionics, Pázmány Péter Καθολικό Πανεπιστήμιο, Βουδαπέστη, Ουγγαρία . BG υποστηρίχθηκε από επιχορήγηση K108655 από OTKA της Ουγγρικής Επιστημονικής Ταμείο Έρευνας

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στην τελευταία. δεκαετίες ο αριθμός των νέων φαρμάκων στην αγορά έχει πέσει πολύ κάτω από τις προσδοκίες, παρά τις αυξανόμενες πόρων που επενδύονται σε αυτόν τον τομέα [1-3]. Πολλές βιολογικές οδούς έχουν πλούσια ρυθμιστικές βρόχους, οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιστάθμιση διαφόρων διαταραχών. Στη θεραπεία του καρκίνου, τα φάρμακα που δρουν στο HER2 (erb-B2 τυροσίνης υποδοχέα κινάσης 2) και EGFR (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) οδοί έχουν δείξει αυτό το είδος των επιδράσεων φοροδιαφυγής φαρμάκου. έχουν multitarget φάρμακα ή συνδυασμούς φαρμάκων έχουν προταθεί ως μια γενική στρατηγική για την παράκαμψη αυτού του φαινομένου [4, 5] ένας από τους λόγους είναι ότι οι συνδυασμοί έχουν συχνά μικρότερη τοξικότητα και υψηλότερη θεραπευτική επιτυχία [6]. Ο αριθμός των εγκεκριμένων συνδυασμοί φαρμάκων είναι σε άνοδο, αν και οι περισσότεροι από αυτούς είχαν συσταθεί από την εμπειρία και τη διαίσθηση [7, 8].

Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών με καρκίνο του μαστού εκφράζουν HER2 (υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα -2), ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας της κινάσης της τυροσίνης της οικογένειας υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Σε HER2 θετικό ασθενείς, η χορήγηση της trastuzumab, μια θεραπεία με αντι-HER2 βελτίωσε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) [9]. Ενίσχυσε επίσης επιβίωση ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία [10] ή ως μονοθεραπεία μετά από χημειοθεραπεία [11]. Από το 2006, η τραστουζουμάμπη έχει επίσης εγκριθεί για χρήση σε επικουρική ρυθμίσεις σε HER2 θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού. θεραπεία με αντι-HER2 είναι άκρως επιτυχημένη: αν και η έκφραση υψηλής HER2, στο παρελθόν ήταν που συνδέονται με την χειρότερη επιβίωση, σήμερα HER2 θετικό ασθενείς έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σύγκριση με τις γυναίκες με HER2 αρνητική νόσο [12]

Σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές NCCN (. www.nccn.org), η τραστουζουμάμπη χορηγείται σε συνδυασμό με μόνο επικουρική χημειοθεραπεία. Προτιμάται καθεστώτα για χημειοθεραπεία με trastuzumab περιλαμβάνουν αδριαμυκίνη, κυκλοφωσφαμίδη, πακλιταξέλη, δοκεταξέλη και καρβοπλατίνη. Πολυάριθμες άλλους παράγοντες περιλαμβάνονται επίσης σε πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται για ασθενείς με καρκίνο του μαστού, συμπεριλαμβανομένων μεθοτρεξάτη, Epirubicine, φθοριοουρακίλη και τα πρωτόκολλα που περιέχουν συνδυασμούς αυτών (FAC, CAF, η CMF, ΕΚ, FEC, TAC, κλπ). Έτσι, ο συνδυασμός των διαφόρων παραγόντων εντός πρωτόκολλα πολλαπλών παραγόντων αντιπροσωπεύει την ραχοκοκαλιά της στάθμης της τεχνικής σε συστηματική θεραπεία για HER2 θετικό καρκίνο του μαστού. Ωστόσο, η εξεύρεση των πλέον αποδοτικών συνδυασμών αυτά δεν είναι ένας εύκολος στόχος, δεδομένης της πολυπλοκότητας του υποκείμενου βιολογικό σύστημα.

Αρκετές πειραματικές μεθόδους, ακόμη και υψηλής απόδοσης μεθόδους [13], έχουν αναπτυχθεί για τη μέτρηση της αποτελεσματικότητας των συνδυασμών φαρμάκων , όπως Bliss ανεξαρτησία ή Loewe προσθετικότητα [14-16]. Wong et al. χρησιμοποιείται ένας αλγόριθμος αναζήτησης στοχαστική [17], ενώ Calzoari και των συνεργατών που απασχολούνται διαδοχική αλγόριθμους αποκωδικοποίησης για την εύρεση των καλύτερων συνδυασμών [18]. Yang et al. μεταχειρισμένα διαφορικές εξισώσεις για να βρείτε ένα σχέδιο διαταραχή που μπορεί να επανέλθει το σύστημα από την κατάσταση της νόσου σε μια φυσιολογική κατάσταση [19]. Jin και οι συνεργάτες που απασχολούνται σε Petri net βάση το μοντέλο με τα δεδομένα μικροσυστοιχιών με σκοπό την πρόγνωση συνέργεια των ζευγών των ναρκωτικών [20]. Ένα κοινό χαρακτηριστικό αυτών των υπολογιστικών μεθόδων είναι ότι απαιτούν ένα μεγάλο αριθμό πειραμάτων ή βαθιά γνώση των κινητικών παραμέτρων των οδών, ακόμη και αν ο χώρος αναζήτησης είναι μικρός.

Άλλες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν διάφοροι συνδυασμοί μεθόδων εξόρυξης δεδομένων για ενσωμάτωση φαρμακολογικές και δικτύου δεδομένων [21, 22]. Λι και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν την έννοια της κεντρικότητας του δικτύου και της ομοιότητας της νόσου να δοθεί προτεραιότητα συνδυασμούς φαρμάκων [23]. Wu και οι συνεργάτες χρησιμοποίησαν το προφίλ μικροσυστοιχία των μεμονωμένων φαρμάκων για τις προβλέψεις [21], και άλλοι χρησιμοποίησαν την έννοια των συνθετικών θνησιμότητα και τα δεδομένα αλληλεπίδραση διαθέσιμα γονίδιο [24, 25]. Παρά τις αμέτρητες προσπάθειες, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλές προκλήσεις και ανοιχτά πρακτικά ζητήματα. Ειδικότερα, η εύρεση κατάλληλων αναπαραστάσεων δεδομένων και μέτρα ομοιότητας δεν είναι ένα ασήμαντο πρόβλημα, λόγω της ετερογένειας των πηγών πληροφόρησης. Σήμερα υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία για ένα μεγάλο αριθμό συνδυασμών φαρμάκων (εξακοσίων στις βάσεις δεδομένων DCDB και TTD τον Μάρτιο 2013), που αναφέρονται σε μια ποικιλία ασθενειών και θεραπευτικών στόχων. Είναι ένα ανοικτό ερώτημα εάν ή όχι οι συσχετισμοί και οι τάσεις που προέρχονται από τέτοια ετερογενή σύνολα δεδομένων μπορεί να εφαρμοστεί με επιτυχία σε ένα συγκεκριμένο πρόβλημα, όπως αυτό του trastuzumab.

Εδώ παρουσιάζουμε μια νέα αρχή, η οποία βασίζεται στην παραδοχή ότι οι διαταραχές που παράγεται από τα φαρμακολογικά μέσα διαδίδονται μέσω ενός δικτύου αλληλεπίδρασης με άλλους στόχους που αποτελούν αυτό που λέμε μια γειτονιά διάδοσης. Επικαλύψεις πολλές γειτονιές διάδοσης μπορεί στη συνέχεια να προκαλέσει μη αναμενόμενες συνέργειες σε γονίδια-στόχους που δεν είναι σε άμεση γειτνίαση με τους αρχικούς στόχους των επιμέρους παραγόντων. Έχουμε εισαγάγει μια νέα Target Επικάλυψη Score (TOS), που βασίζεται στην επικάλυψη των γειτονιών διάδοσης των πρωτεϊνών στόχων. Δείχνουμε ότι TOS συσχετίζεται με τη γνωστή αποτελεσματικότητα των ευεργετικών και επιβλαβών αποτελεσμάτων των συνδυασμών φαρμάκου που αναφέρθηκαν στις βάσεις δεδομένων DCDB, TTD και Drugs.com. Μπορούμε επίσης δείχνουν ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της ΟΠΥ και την έκβαση των πρόσφατων κλινικών μελετών, όπου trastuzumab είχε χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνη και taxane- συστηματική χημειοθεραπεία βασισμένη σε HER2-υποδοχέων θετικό καρκίνο του μαστού.

Αποτελέσματα

2.1. TOS: Ένα δίκτυο που βασίζεται στόχος επικάλυψη Σκορ για συνδυασμούς φαρμάκων

μόρια φαρμάκων φθάνουν τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα ενεργώντας σε συγκεκριμένους στόχους στον οργανισμό και ενεργοποίηση ή αναστολή των λειτουργιών των στόχων τους. τις επιδράσεις των φαρμάκων φυσικά δεν σταματούν εδώ, αφού οι στόχοι του φαρμάκου είναι μέλη των μεγάλων δικτύων αλληλεπίδρασης μέσω του οποίου η διαταραχή μπορεί να διαδοθεί. Για παράδειγμα, αναστέλλοντας τη δράση ενός απλού μορίου όπως BRAF (Β-Raf πρωτο-ογκογονιδίου, σερίνη /θρεονίνη κινάση), το σύνολο της RAF /MEK /ERK (Raf-1 πρωτο-ογκογονιδίου, κινάσης σερίνης /θρεονίνης, mitogen- ενεργοποιημένη πρωτεΐνη κινάση κινάση 1, που ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση 1) οδού θα συντονιστεί κάτω, και κατά συνέπεια, εξασφαλίσεις οδών συμπεριλαμβανομένων ΡΙ3Κ (φωσφατιδυλινοσιτόλη-4,5-διφωσφορικής 3-κινάση) και Rala (ιικό ογκογονίδιο v-ral πιθήκου λευχαιμία ομόλογο Α (ras σχετίζονται)) θα επηρεαστούν επίσης. Με άλλα λόγια, ένα φάρμακο δρα σε ένα μόνο στόχο θα διαταράξει ταυτόχρονα μια ομάδα που συνδέεται στόχους που εμείς ονομάζουμε εδώ γειτονιά του δικτύου (Σχήμα 1). Υποθέτουμε ότι δύο (ή περισσότερα) φάρμακα μπορούν να έχουν μια απρόσμενη συνδυασμένη επίδραση εάν γειτονιές διατάραξη τους επικαλύπτονται. Για να συλλάβει αυτή την ιδιότητα, ορίζουμε μια Σκορ Επικάλυψη Target (TOS) για τα δύο φάρμακα, καθώς ο αριθμός των επηρεάζονται από κοινού τους στόχους διαιρείται με τον αριθμό όλων των επηρεαζόμενων στόχων. Αυτό το απλό ορισμό έχει μερικές εύλογες συνέπειες: i) TOS έχει μια τιμή μεταξύ μηδέν και 1,0, υψηλότερες τιμές δείχνουν ισχυρότερη από κοινού αποτελέσματα. ii) Ως μαθηματική συνέπεια, ένα φάρμακο που θα δώσει TOS = 1.0 με τον εαυτό της. Σημειώνουμε ότι μολονότι ένας συνδυασμός από δύο πανομοιότυπα φάρμακα δεν παρουσιάζεται στην κλινική πρακτική μπορεί να προκαλέσει μια στατιστική μεροληψία στις συγκρίσεις, ώστε να πρέπει να αφαιρούνται από τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται στην στατιστική σύγκριση (βλέπε μεθόδους για λεπτομέρειες). iii) Η έννοια της ΟΠΥ μπορεί να γενικευθεί σε περισσότερα από δύο αλληλεπιδρούν φάρμακα. Φυσικά, θα πρέπει να αποφασίσει εκ των προτέρων εάν, στο ένα άκρο, θέλουμε να εξετάσουμε τα γονίδια διαταράσσονται από περισσότερους από έναν παράγοντα σε ένα συνδυασμό φαρμάκων μόνο, ή, στο άλλο άκρο, θεωρούμε μόνο εκείνα τα γονίδια που διαταράσσονται από όλα αυτά . Εδώ χρησιμοποιήσαμε το προηγούμενο ορισμό (για αναλυτική περιγραφή δείτε Δεδομένα και Μέθοδοι). iv) Η έννοια της ΟΠΥ δεν περιλαμβάνει καμία υπόθεση σχετικά με την ευεργετική ή επιζήμια φύση της συνδυασμένης δράσης του φαρμάκου. Αυτό είναι ένα σημαντικό σημείο δεδομένου ότι «η αλληλεπίδραση του φαρμάκου» στη φαρμακολογία υποδηλώσει αρνητική, δυσμενή επίδραση ενώ ο όρος «συνδυασμούς φαρμάκων» συνήθως αναφέρονται σε ευεργετικά, δηλαδή θεραπευτικά χρήσιμη συνδυασμένες επιπτώσεις. Κατ ‘αρχήν TOS μπορεί να συσχετιστεί με τόσο εμείς στην πραγματικότητα δείχνουν στο επόμενο κεφάλαιο. v) Τέλος, ο ορισμός του TOS είναι διαφορετική από πολλές άλλες έννοιες που σχετίζονται με τα παραδοσιακά μέτρα αλληλεπιδράσεων φαρμάκου (ανταγωνισμός, συναγωνισμός κλπ) που αναφέρονται κυρίως σε επιδράσεις των φαρμάκων επί της δραστικότητας ενός στόχου, όπως έναν υποδοχέα. Σε αντίθεση, TOS εξαρτάται από τον αριθμό των στόχων, και δεν το παρόν να εξετάσει το μέγεθος (ούτε το θετικό ή αρνητικό χαρακτήρα) του αποτελέσματος.

Τα αποτελέσματα των δύο φαρμάκων (Drug1, Drug2) φθάνουν επικείμενη τους στόχοι για την πρώτη (βέλη) και τα αποτελέσματα στη συνέχεια θα διαδοθεί σε γειτονιές του δικτύου τους (υποδίκτυα) αναφέρεται σε κόκκινο και πράσινο, αντίστοιχα. Οι στόχοι στην επικάλυψη που επηρεάζονται από τα δύο φάρμακα, και υποθέτουμε ότι φάρμακα που επηρεάζουν μια σειρά κοινών στόχων θα επηρεάσει τα αποτελέσματα του άλλου. Η επικάλυψη ποσοτικοποιείται ως το ποσοστό των επηρεαστεί από κοινού στόχους εντός όλων των επηρεαζόμενων στόχους (σε σύνολο όρους θεωρία: τομής διαιρούμενο με ένωση)

Η

2.2.. TOS συσχετίζεται με τη δύναμη των δύο ευεργετικών και δηλητηριώδη συνδυασμοί φαρμάκων

Για την αξιολόγηση επιλέξαμε ένα απλό τεστ κατάταξης, δηλαδή συγκρίναμε την τιμή που υπολογίζεται TOS για γνωστές ζεύγη φαρμάκου με το TOS ή τυχαία επιλεγμένα ζεύγη φαρμάκου και υπολογίζονται μια τιμή AUC για την κατάταξη χρησιμοποιώντας ανάλυση ROC [26] όπως περιγράφεται στις μεθόδους (τμήμα 4.5). Σημειώνεται ότι οι ισχυρές αλληλεπιδράσεις αναμένεται να δώσουν τιμές AUC κοντά στο 1.0, ενώ οι τιμές AUC για τυχαία επιλεγμένα ζεύγη αναμένεται να είναι γύρω AUC ~ 0,5. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκε το /δίκτυο αλληλεπίδρασης ΚΕΝΤΗΜΑ STRING και το πρώτο ερώτημα που τέθηκε ήταν κατά πόσο ή όχι το σύστημα αξιολόγησης πληροί αυτά τα θεμελιώδη κριτήρια, Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήσαμε τη βάση δεδομένων του FDA-εγκεκριμένων φαρμάκων [27] και δημιουργούνται όλες τις πιθανές δυαδικό κομπινεζόν. Trivial αλληλεπιδράσεις (φάρμακα που δρουν στο ίδιο στόχο και φάρμακο ζεύγη με ταυτόσημες ή σχεδόν ταυτόσημες χημικές δομές) όπως επίσης και τα ζεύγη φαρμάκου που είναι γνωστό ότι έχουν θετικές ή αρνητικές επιπτώσεις παραλείφθηκαν από την ανάλυση που άφησε 733.542 ζεύγη. Αυτό το σετ αξιολογήθηκε όπως περιγράφεται στις μεθόδους (Τμήμα 4.5). Η αξιολόγηση αυτή έδωσε μια τιμή AUC 0,48 (Εικόνα 2, αριστερά) η οποία είναι πολύ κοντά στην τυχαία τιμή του 0,5 Αυτό το εύρημα δείχνει έτσι ότι, δεδομένου του αλγορίθμου TOS εφαρμόζεται στο δίκτυο των χορδών /STICTH, τα τυχαία επιλεγμένα FDA εγκεκριμένο ζεύγη φάρμακο πράγματι συμπεριφέρονται ως τυχαία. Πρέπει να αναφέρουμε ότι οι τυχαία επιλεγμένα ζεύγη φάρμακο μπορεί να περιέχεται περιπτώσεις στις οποίες η αλληλεπίδραση δεν έχει ανακαλυφθεί ακόμα. Ένα συναφές ζήτημα είναι ότι από τα φάρμακα που έχουν ταυτόσημες στόχους. Αυτά θα πρέπει εξ ορισμού να δώσει μια τιμή TOS 1.00 και βρήκαμε 271 τέτοια ζεύγη των ναρκωτικών. Επίσης, φάρμακα που έχουν κοντά σε πανομοιότυπες χημικές δομές είναι πιθανό να επηρεάσουν παρόμοιους στόχους. Βρήκαμε 179 τέτοια ζεύγη τα ναρκωτικά, αλλά μόνο 8 από αυτά ήταν κοινά με την προηγούμενη υποσύνολο. Η σύγκριση δείχνει ότι και οι δύο υποσύνολα δώσει υψηλές τιμές TOS που στατιστικά θα ωθούν τη σύγκριση, αν περιλαμβάνεται είτε στην θετική ή αρνητική σύνολο δεδομένων των μη-αλληλεπιδρώντων φαρμάκων. Έτσι, για τη στατιστική αξιολόγηση που περιγράφεται παρακάτω αφήσαμε αυτά τα ζεύγη των ναρκωτικών και από τις δύο ομάδες δεδομένων.

Η κατάταξη απόδοση μετρήθηκε μέσω ανάλυσης ROC, όπως περιγράφεται στα Δεδομένα και μέθοδοι. Η τυπική απόκλιση των τιμών AUC (δεν φαίνεται) είναι μεταξύ 0,0001 και 0,006 για τα διάφορα σύνολα δεδομένων. Σημειώστε ότι οι τάσεις των ομάδων συνδυασμού φαρμάκων είναι τα ίδια μεταξύ του καρκίνου που σχετίζονται με τα ναρκωτικά και δεν σχετίζονται με τον καρκίνο. Επίσης, συνδυασμοί φαρμάκων με ταυτόσημες στόχους ή με παρόμοιες χημικές δομές δώσουν υψηλή TOS βαθμολογίες. Αυτοί οι συνδυασμοί έμειναν έξω από τα στατιστικά στοιχεία των άλλων ομάδων, ώστε να μην επηρεάζουν τις τιμές AUC των άλλων ομάδων.

Η

Στη συνέχεια, θελήσαμε να εξετάσουμε εάν ή όχι TOS μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό του φαρμάκου ζεύγη που είναι εμπειρικά γνωστό ότι έχει ευεργετική ή επιζήμια δράση. Στη φαρμακολογία, οι δύο φαρμάκων που ονομάζονται «αλληλεπιδρούν» εάν κοινή διοίκηση τους έχει αρνητικές συνέπειες [28]. ζεύγη του φαρμάκου που αναφέρονται σε https://drugs.com κατατάσσονται σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη σοβαρότητα των αρνητικών επιπτώσεων, όπως είναι οι μεγάλες, μέτριες και μικρές. Κατά την επιλογή που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται μόνο τον καρκίνο ζεύγη φαρμάκου, δηλαδή εκείνες στις οποίες ένας από τους παράγοντες ήταν ή προτάθηκε για να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του καρκίνου η οποία οδήγησε σε 10.323 έντονα, 92958 μέτρια και 17193 ασθενώς αλληλεπιδρώντα φάρμακα από τη βάση δεδομένων, που υποδηλώνεται ως σύνολα Α, Β και C, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι αλληλεπιδρώντων ζευγών φάρμακο εμφανίζουν αξιοσημείωτα υψηλότερες τιμές AUC από τις τυχαία επιλεγμένες ζεύγη φαρμάκου, εξάλλου αυτές οι τιμές ποιοτικά ακολουθούν την ισχύ της αλληλεπίδρασης (Σχήμα 2). Δηλαδή, αλληλεπιδρούν ισχυρά ζεύγη φάρμακο εμφανίζουν ουσιαστικά υψηλότερες τιμές AUC από τα μετρίως αλληλεπιδρούν αυτά κλπ

Η

Δοκιμάσαμε επίσης ζεύγη φάρμακο που είναι γνωστό ότι έχουν ευεργετική επίδραση όταν χορηγούνται μαζί. Σε φαρμακολογία, ο όρος «συνδυασμών φαρμάκων» αναφέρεται σε φάρμακα που χορηγούνται μαζί επειδή έχουν μια εμπειρικά γνωστό ευεργετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Τέτοιοι θεραπευτικώς χρήσιμοι συνδυασμοί φαρμάκων που περιλαμβάνονται στη βάση δεδομένων του συνδυασμού φαρμάκων (DCDB) [29], καθώς και στη βάση δεδομένων TTD θεραπευτικός στόχος [30], μαζί με τον ειδικό μηχανισμό της αλληλεπίδρασης τους. Χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια επιλογής μας 293 συνδυασμούς (σύνολο δεδομένων D, Πίνακας 1). Τα αποτελέσματα στο Σχήμα 2, το δικαίωμα δείχνουν ότι οι θεραπευτικοί συνδυασμοί φαρμάκων αποδώσει τιμές AUC ουσιαστικά διαφορετική από τις τυχαίους συνδυασμούς.

Στη συνέχεια θα διεξαχθεί τις ίδιες συγκρίσεις για τις σχετικές με τον καρκίνο των ναρκωτικών. Σε αυτή την περίπτωση τα σύνολα δεδομένων ήταν φυσικά μικρότερες, βρήκαμε 817 έντονα, 5700 μετρίως και 241 ασθενώς αλληλεπιδρώντα φάρμακα από τη βάση δεδομένων, και συμβολίζεται ως σύνολα E, F και G, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Το σύνολο των ευεργετικών συνδυασμών συμπεριλαμβάνονται 33 συνδυασμοί ειδικά προταθεί για τον καρκίνο (σύνολο δεδομένων H, Πίνακας 1). Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στο Σχήμα 2Β δείχνουν τις ίδιες γενικές τάσεις, όπως φαίνεται στην περίπτωση όλων των συνδυασμών φαρμάκων (σχήμα 2Α). Δηλαδή, i) οι γνωστές αλληλεπιδράσεις είναι ουσιαστικά διαφορετικό από τους συνδυασμούς των μη-αλληλεπιδρώντων φαρμάκων? ii) οι τιμές AUC της ήσσονος σημασίας, μέτρια και ισχυρή, επιζήμιες αλληλεπιδράσεις ακολουθήστε τη σωστή σειρά δηλαδή η ισχυρότερη είναι η αλληλεπίδραση τόσο υψηλότερες είναι οι τιμές AUC? και iii) οι τιμές των ευεργετικών, θεραπευτικοί συνδυασμοί είναι επίσης ουσιαστικά διαφορετικό από το μέσο όρο και την τιμή AUC του 0,91 σε συνδυασμούς σχετικά με τον καρκίνο μπορεί να θεωρηθεί ιδιαίτερα πειστική. iv) Σε αμφότερες τις ομάδες του Σχ.2, τα ευεργετικά αλληλεπιδράσεις δείχνουν υψηλότερες τιμές AUC. Δεν έχουμε καμία έτοιμη εξήγηση για το φαινόμενο αυτό, ωστόσο, θα εικάζουν ότι ένας από τους λόγους θα μπορούσε να είναι ότι οι θεραπευτικοί συνδυασμοί συνήθως βελτιστοποιηθεί μέσω προσεκτικής κλινικές μελέτες.

2.3. TOS εναντίον GO και τους κωδικούς ATC

Από TOS είναι εννοιολογικά διαφορετική από άλλα μέτρα που χρησιμοποιούνται για τον χαρακτηρισμό των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, θα περίμενε κανείς ότι οι πρόσθετες παράμετροι που χρησιμοποιούνται με επιτυχία σε άλλες μελέτες μπορεί να αυξήσει τη δύναμη κατάταξη της. Ο πιο προφανής τρόπος για την ενίσχυση της απόδοσης ενός ταξινομητή είναι να συμπεριλάβει όλο και περισσότερο σχετικές γνώσεις σχετικά με τα φάρμακα. Προγενέστερες μελέτες υποδηλώνουν ότι η ενσωμάτωση των ομοιότητας νόσου [23] ή θεραπευτικές πληροφορίες όπως κωδικός ATC βάση ομοιότητα [22, 31, 32], καθώς και η ομοιότητα στόχου, όπως GO σχολιασμούς θα μπορούσε να είναι χρήσιμη, καθώς [22, 25]. Για να ελέγξετε αυτές τις δυνατότητες, συνδυάσαμε TOS με GO ή ATC μετρήσεις με βάση την ομοιότητα με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης [33], μια πρότυπη μέθοδο σε μελέτες μηχανικής μάθησης, όπως περιγράφεται στις μεθόδους. Τα αποτελέσματα στο Σχήμα 3 δείχνουν ότι η συμπερίληψη των νέων παραμέτρων δεν άλλαξε ουσιαστικά την εικόνα.

Οι σύντομων τίτλων TOS, TOS + ATC, TOS + GO ή TOS + GO + ATC αναφέρεται στο συνδυασμό που χρησιμοποιείται. Οι καμπύλες αντιπροσωπεύουν την κατανομή τιμή AUC (ως συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας) που λαμβάνεται μέσω μιας προσέγγισης εκτίμησης πυκνότητας του πυρήνα (KDE). Τα δεδομένα ελήφθησαν με μία διαδικασία διασταυρούμενης επικύρωσης 5 φορές περιγράφεται στις Μεθόδους (τμήμα 4.5). Σημειώστε ότι οι διανομές είναι αρκετά παρόμοια με την ΟΠΥ τιμές (επάνω αριστερά), η οποία δείχνει ότι TOS συλλαμβάνει αποτελεσματικά το φαινόμενο του συνδυασμού φαρμάκων.

Η

Το γεγονός ότι η κατάταξη δύναμη της ΟΠΥ δεν βελτιώθηκε σημαντικά, όταν οι άλλες παράμετροι προστέθηκαν δείχνει ότι TOS στην ίδια συλλαμβάνει ένα ακίνητο που συσχετίζεται καλά με την εμπειρικά γνωστή δύναμη αλληλεπίδραση των διαφόρων συνδυασμών φαρμάκων.

2.4. TOS παρουσιάζει συσχέτιση με την έκβαση των κλινικών δοκιμών

Σε μια κλινική δοκιμή (που ονομάζεται επίσης «παρεμβατική μελέτη»), οι ασθενείς που λαμβάνουν συγκεκριμένες παρεμβάσεις, σύμφωνα με ένα καλά καθορισμένο πρωτόκολλο [34]. Στην περίπτωσή μας, η δίκη δεδομένα συλλέχθηκαν από https://clinicaltrials.gov και αποτελούνταν από μελέτες στις οποίες συνδυασμούς περιλαμβάνονται trastuzumab είτε ως εταίρος αλληλεπίδρασης ή ως βάση για τη σύγκριση και χρησιμοποιήθηκαν μόνο οι κλινικές βαθμολογίες που συλλέχθηκαν σύμφωνα με το RECIST [ ,,,0],35]. Ο κατάλογος των φαρμάκων δοκιμάζεται σε κλινικές δοκιμές περιελάμβανε bevacizumab, καπεσιταβίνη, καρβοπλατίνη, κυκλοφωσφαμίδη, docetaxel, doxorubicin, επιρουβικίνη, φθοριοουρακίλη, γεμσιταμπίνη, ιξαβεπιλόνη, λαπατινίμπη, οξαλιπλατίνη, η πακλιταξέλη, περτουζουμάμπη, sunitinib. Όλα τα δεδομένα κλινικής απόκρισης παρατίθενται στον Πίνακα S1.

Πρώτα αναλύουμε τη στατιστική εξάρτηση μεταξύ των κλινικών αποτελεσμάτων και των αξιών TOS που υπολογίστηκε για τις φαρμακευτικές αγωγές που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία. Αρκετές σχήματα που περιλαμβάνονται περισσότερες από δύο παράγοντες, όπως τραστουζουμάμπη και τρεις επιπλέον φάρμακα, Α, Β και συντελεστής συσχέτισης τάξης Spearman C. χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της στατιστικής εξάρτηση μεταξύ των TOS στείλει και τα κλινικά μέτρα έκβασης. Ο Πίνακας 2 δείχνει ότι η βαθμολογία TOS παρουσιάζει σημαντική συσχέτιση με τη συνολική ανταπόκριση (OR) (r = 0,64? P = 0,0028) -Fig 4. Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης (OSR) και επιβεβαιωμένη κλινική Παροχών (CCB) συσχετίζονται καλά με TOS r = 0,87? p = 0,017 και r = 0,84? p = 0,0021).

Οι προβλεπόμενες σκορ είναι στους άξονες x, την κλινική έκβαση, Ολική Ανταπόκριση (για τον καθορισμό των μέτρων έκβασης δείτε το RECIST [35]) είναι για τους άξονες y. Κάθε σημείο δεδομένων αντιστοιχεί σε ένα πολλών συστατικών συνδυασμό. Η γενικευμένη βαθμολογία TOS των πολυσύνθετων συνδυασμούς υπολογίστηκε όπως περιγράφεται στην Δεδομένα και μέθοδοι.

Η

Εν κατακλείδι, τα στοιχεία δείχνουν ότι υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών ΟΠΥ και την έκβαση των κλινικών δοκιμών .

Συζήτηση

η βαθμολογία ΟΠΥ βασίζεται στη διαισθητική προσδοκία ότι τα φάρμακα διαταράσσουν επικάλυψη γειτονιές μέσα σε ένα δίκτυο γονιδίων θα συνδυάσουν τα αποτελέσματά τους, είτε με τη θετική ή την αρνητική έννοια, και ότι η ισχύς του συνδυασμένου αποτελέσματος είναι ανάλογη με την αναλογία που πλήττονται από κοινού τους στόχους μέσα σε όλα επηρεάζονται στόχους. Το μέτρο ΟΠΥ θα ανιχνεύσει την επικάλυψη, αλλά ένα υψηλό TOS δεν θα δείξει αν οι μεταβολές που προκαλούνται από τις θετικές ή αρνητικές συνέργειες. Οι δοκιμές μας έδειξαν ότι TOS είναι σε σταθερά καλή συσχέτιση με τους δύο, και ότι ο συσχετισμός αυτός δεν θα μπορούσε να ενισχυθεί σημαντικά με την ενσωμάτωση GO και τους όρους ATC.

Ένα ιδιαίτερο πλεονέκτημα της ΟΠΥ είναι η δυνατότητα να ταξινομήσει πιθανούς συνδυασμούς φαρμάκων, έτσι ώστε εκτός από τον καλύτερο συνδυασμό μπορεί επίσης να δείξει πώς οι άλλες πιθανές συνδυασμοί εκτελέσει σε σχετική σύγκριση. Τα παραδείγματα στον Πίνακα 3 περιπτώσεις λίστα όπου trastuzumab συνδυάστηκε με ένα κυτταροτοξικό φάρμακο (δυαδική συνδυασμός), ή ήταν μέρος ενός μεγαλύτερου σχήματος που αποτελείται από περισσότερα φάρμακα που μελετήθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Τα αποτελέσματα δείχνουν το μήνυμά μας για την trastuzumab: υψηλότερη κατάταξη αποτελέσματα επιτεύχθηκαν από τους συνδυασμούς που περιέχουν docetaxel. Επιπλέον, το πιο ισχυρό μοναδικός παράγοντας που πρόκειται να χορηγηθεί με trastuzumab ήταν επίσης docetaxel. Λίγα πράκτορες έφθασε χαμηλές βαθμολογίες (κυκλοφωσφαμίδη, η οξαλιπλατίνη, η καρβοπλατίνη, ιξαβεπιλόνη) όταν εφαρμόζεται σε συνδυασμό με trastuzumab. Αλλά έχει ενδιαφέρον, κάποια από αυτά, όπως Κυκλοφωσφαμίδη- και epirubicin έχουν επιτύχει πολύ υψηλότερες βαθμολογίες όταν εφαρμόζεται σε σύνθετα σχήματα που κρύβεται πίσω από την πολύπλοκη φύση της θεραπευτικής ανταπόκρισης. Στο πλαίσιο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι προφανώς δεν μπορεί ακόμη να εκτιμηθεί αν η ΟΠΥ μπορεί να σας βοηθήσει να προβλέψουμε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη η οποία είναι ένα από τα πιο σημαντικό μέτρο των κλινικών αποτελεσμάτων.

Η

Όσο μεγαλύτερη είναι η βαθμολογία τόσο ισχυρότερη είναι η αλληλεπίδραση.

Ακόμα κι αν η συσχέτιση των ΟΠΥ με τα στοιχεία του συνδυασμού φαρμάκων είναι πολλά υποσχόμενη, ενδεχόμενη χρήση της σε πρόβλεψης ρυθμίσεων έχει σημαντικούς περιορισμούς. Πρώτον, TOS προβάλλει τους πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (ή του γονιδίου-γονιδίου) δεδομένα αλληλεπίδραση διαθέσιμα στις βάσεις δεδομένων. Αν και τα δεδομένα αυτά συσσωρεύονται σε έναν αυξανόμενο ρυθμό, οι αλληλεπιδράσεις που λείπει από τις τρέχουσες σύνολα δεδομένων μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένες προβλέψεις. Μια σημαντική ιδιότητα της βαθμολογίας TOS είναι ότι δεν μπορεί από μόνη της διάκριση μεταξύ θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων. Έτσι, μια υψηλή τιμή TOS μπορεί να σημαίνει είτε θετικά, συνεργιστική επίδραση ή αρνητική, βλαβερή επίδραση αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Όπως γίνεται διαθέσιμες περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την κατεύθυνση, τη δύναμη και το είδος (όπως inhibiton, activiation, δεσμευτική, κλπ) των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των στόχων των ναρκωτικών, κάποιες από τις παραπάνω περιορισμοί θα καταργηθούν σταδιακά. Μπορούμε επίσης να αναφέρουμε ότι η πλήρως ή εν μέρει πανομοιότυπα στόχοι θα εξ ορισμού οδηγούν σε υψηλές τιμές ΟΠΥ. Ενώ η πρώτη είναι ασήμαντο, το δεύτερο μπορεί να αξίζει τον κόπο να αξιολογηθεί. Η διάκριση δεν είναι ενσωματωμένη στο ίδιο το σκορ ΟΠΥ, αλλά οι περιπτώσεις αυτές μπορούν να ταυτοποιηθούν με απλή υπολογισμούς.

Επιπλέον, υπάρχει μια εννοιολογική διαφορά μεταξύ των ΟΠΥ και πολλές από τις άλλες έννοιες της αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Δηλαδή, TOS δεν περιορίζει τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου ή διαταραχών σε πανομοιότυπα στόχων φαρμάκων ή επηρεάζονται μονοπάτια. Αντ ‘αυτού, TOS συλλαμβάνει ένα multitarget αποτέλεσμα, και πιστεύουμε ότι αυτό είναι ο λόγος που η κατεύθυνση του συνδυασμένου αποτελέσματος (δηλαδή ευεργετικά έναντι επιβλαβή). δεν μπορούν εύκολα να συλληφθούν από το μέτρο. Εδώ μια σημείωση για την «ευεργετική» εναντίον «επιζήμια» επιδράσεις είναι ίσως στη θέση του. Δηλαδή, πολλές από τις τρέχουσες, θεραπευτικά χρήσιμα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών ή αντικαρκινικά φάρμακα είναι αποτελεσματικά, επειδή είναι τοξικές σε περιορισμένο πληθυσμό κυττάρων. Στο πλαίσιο μιας ενιαίας βιοχημικών δίκτυο, τέτοια αποτελέσματα θα μπορούσε να θεωρηθεί ως επιβλαβή, ακόμη και αν στη θεραπευτική έννοια ότι είναι ευεργετική για ολόκληρο τον οργανισμό. Θεωρούμε ότι είναι καθήκον των πειραματικών μελετών για να αποφασίσει κατά πόσον ή όχι ένα συνδυασμό με την εξαιρετική βαθμολογία TOS είναι θεραπευτικά χρήσιμη.

Συνοψίζοντας, στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η Σκορ Επικάλυψη στόχος, μια νέα υπολογιστική μέθοδος για τον χαρακτηρισμό των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων , με βάση τις γειτονιές πολλαπλασιασμό σε δίκτυα interacton πρωτεϊνών. Η βαθμολογία βασίζεται στην υπόθεση ότι οι εν λόγω φάρμακα, τα οποία μοιράζονται ένα μεγάλο αριθμό ενόχλησή πρωτεΐνες θα έχουν μια συνδυασμένη επίδραση που μπορεί να αξίζει να μελετηθεί από την πειραματική μέθοδο. Η κατάταξη των υποψηφίων συνδυασμών έδειξε καλή συσχέτιση με κλινικές μελέτες, οπότε ελπίζουμε ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να συμβάλει στο μέλλον στη σχεδίαση των θεραπευτικά χρήσιμων συνδυασμών φαρμάκων.

Δεδομένα και μέθοδοι

σύνολα 4.1 Δεδομένων

Τα δεδομένα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων string [36] (https://string.embl.de/, ανακτήθηκε στις 28

ου Αύγουστο του 2012). Τα δεδομένα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά (φαρμακευτικούς στόχους, τα συνώνυμα, τα ψευδώνυμα, οι κωδικοί ATC) ελήφθησαν από την Drugbank [27] μέσω της JBioWH [37] (https://code.google.com/p/jbiowh/, ανακτήθηκε στις 12

Σεπτεμβρίου του 2012), βελονιά [38] (https://stitch.embl.de/, ανακτήθηκε στις 4

ης Σεπτεμβρίου 2012) και TTD [30] (https://bidd.nus.edu. ΓΓ /ομάδα /TTD /ttd.asp, ανακτήθηκε στις 23

ης Ιουλίου 2012) βάσεων δεδομένων. Τα δεδομένα αλληλεπίδρασης φαρμάκων ελήφθησαν από https://drugs.com/(ανακτήθηκε στις 11

ης Νοεμβρίου 2013). Τα στοιχεία του συνδυασμού φαρμάκων ελήφθησαν από την DCDB [29] (https://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/, 4

ης Μαρτίου του 2012), και TTD [30] (http: //bidd.nus.edu.sg/group/TTD/ttd.asp, ανακτήθηκε στις 23

ης Ιουλίου 2012) βάσεων δεδομένων.

από τη βάση δεδομένων STRING η ένωση της ανθρώπινης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και συνδυασμένες βαθμολογίες εμπιστοσύνη τους είχαν χρησιμοποιήθει. Από τη βάση δεδομένων γαζί μόνο οι ενώσεις αυτές ναρκωτικού-πρωτεΐνης θεωρήθηκαν που είχε i) πειραματικές αποδείξεις ή ii) της βάσης δεδομένων αποδεικτικά στοιχεία με τουλάχιστον 0.800 εμπιστοσύνης, καθώς και τη συνολική εμπιστοσύνη ήταν τουλάχιστον 0.900. Μόρια όπως Na

+, Ca

2+, ΑΤΡ, κ.λπ., που είχε πάνω από 45 στόχοι exluced από το σύνολο δεδομένων. Όλοι οι αλγόριθμοι φιλτραρίσματος ήταν implented σε MATLAB R2014a.

Τα δημοσιευμένα δεδομένα κλινικών μελετών σχετικά με trastuzumab συλλέχθηκαν από τη βάση δεδομένων ClinicalTrials (www.clinicaltrials.gov) χρησιμοποιώντας τη λέξη «τραστουζουμάμπη» σε ζεύγη συνδυασμό με όλα τα 43 χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που εγκρίθηκε για τον καρκίνο του μαστού (αμσακρίνη, azacitidine, βλεομυκίνη, καμπαζιταξέλη, καπεσιταβίνη, καρβοπλατίνη, την καρμουστίνη, χλωραμπουκίλη, κλαδριβίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυταραβίνη, δακαρβαζίνη, δαουνορουβικίνη, δαουνορουβικίνη (λιποσωμική), docetaxel, doxorubicin, επιρουβικίνη, εστραμουστίνη, ετοποσίδη, φλουδαραβίνη, φθοριοουρακίλη, γεμσιταβίνη . ιδαρουβικίνη, ιφοσφαμίντ, ιρινοτεκάνη, ιξαβεπιλόνη, λομουστίνη, μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη, μιτομυκίνη-c, μιτοξαντρόνη, nelarabine, οξαλιπλατίνη, η πακλιταξέλη, την πεμετρεξίδη, πεντοστατίνη, τεμοζολομίδη, τενιποσίδη, θειογουανίνη, τοποτεκάνη, βινβλαστίνη, βινκριστίνη, βινορελβίνη) για την 1η Ιανουαρίου 2013. ClinicalTrials.gov έχει αναπτυχθεί από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ και περιέχει συνοπτικές πληροφορίες σχετικά με τις κλινικές μελέτες που διεξάγονται σε όλο τον κόσμο. Μόνο 18 παράγοντες μελετήθηκαν σε συνδυασμό με trastuzumab σε 81 δίκες. Τα ευρήματα περιορίστηκαν σε δοκιμές στις οποίες το αποτέλεσμα της συνδυασμένης θεραπείας μελετήθηκε (n = 43). Για δοκιμές στις οποίες trastuzumab μελετήθηκε σε συνδυασμό με περισσότερους από έναν παράγοντα, αυτές οι αντίγραφα είχαν συμπεριληφθεί μόνο μια φορά. χρησιμοποιήθηκαν μόνο τα recorderd στοιχεία σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους Κριτήρια (RECIST) [35]. S1 πίνακας περιέχει τις δοκιμές με τα κλινικά δεδομένα. Συνολική κλινική ανταπόκριση (ποσοστό) (OR) υπολογίστηκε από το ποσοστό των ασθενών με πλήρη ανταπόκριση (CR) και μερική ανταπόκριση (PR) (OR = CR + PR) [35]. Η επιβεβαιωμένη κλινική Benefit (CCB) υπολογίστηκε από CR, PR και σταθερή νόσο (CCB = CR + PR + SD) [35]. Τέλος, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) στοιχεία προστέθηκαν σε μήνες.

4.2. Η επικάλυψη σκορ-στόχο

Ορίζουμε ένα ποσοτικό στόχο Επικάλυψη σκοράρει για δύο φάρμακα ως ο λόγος της επηρεάζονται από κοινού στόχους εντός όλων των επηρεαζόμενων στόχους (Σχήμα 1, παραπάνω). Το υποκείμενο μοντέλο είναι ότι οι επιπτώσεις του φαρμάκου είναι τοπικές διαταραχές σε ένα δίκτυο αλληλεπίδραση γονιδίων /πρωτεϊνών και ότι διατάραξη μπορεί να διαδοθεί κατά μήκος του δικτύου [39]. Για να επιτευχθεί αυτή η υπόθεση σε μια ελέγξιμη μορφή, θα πρέπει να επιλέξετε i) μια μέθοδο για να διαμορφώσει τη διαταραχή των γονιδίων μέσα σε ένα δίκτυο? ii) ένα ποσοτικό μέτρο για τον χαρακτηρισμό και τη σύγκριση των επικαλυπτόμενων γειτονιές γονίδιο? και iii) δίκτυα, στα οποία για τον υπολογισμό των διαταραχών.

Οι διαταραχές στη δίκτυα αλληλεπίδραση συχνά περιγράφονται από τα μοντέλα διάχυσης (TOS) ότι μια διατάραξη να εξαπλωθεί κατά μήκος των άκρων του δικτύου είναι παρόμοια με την φυσική διάχυση [40]. Τα μοντέλα αυτά χρησιμοποιήθηκαν με επιτυχία για μια ανάλογη εργασία, το λεγόμενο πρόβλημα γονίδιο ιεράρχηση [41-44] (βλέπε μεθόδους για λεπτομέρειες).

Ορίσαμε γειτονιά δίκτυο ως το σύνολο των γονιδίων που διαταράσσονται σημαντικά από μια φάρμακο. Αυτό καθορίστηκε με προσομοίωση Monte Carlo, επαναλαμβάνοντας τη διαδικασία διάχυσης 10.000 φορές και τον προσδιορισμό των κόμβων (γονίδια) η δραστηριότητα του οποίου άλλαξε σε σημασία επιλεγμένο επίπεδο (π.χ. ρ & lt? 0,05) (βλέπε μεθόδους για λεπτομέρειες). Ως αριθμητικό μέτρο για την αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου ορίζουμε τον Σκορ Επικάλυψη Target (TOS) ως συντελεστής Jaccard (μέτρο ομοιότητας μεταξύ των σετ) που υπολογίζεται μεταξύ των συνοικιών που πλήττονται σημαντικά από ένα ζευγάρι των ναρκωτικών. TOS είναι 1,00 για ένα ζεύγος φαρμάκων που επηρεάζουν τους ίδιους στόχους και 0,00 για παράγοντες που δεν επηρεάζουν σημαντικά κάθε στόχο στο κοινό. Επιδόσεις του TOS (ή οποιοδήποτε άλλο μέτρο συνδυασμό) μπορεί να χαρακτηριστεί από την κατάταξη των επιδόσεων τους, η οποία μπορεί να καθοριστεί με μια τυπική ανάλυση υπολογισμό ROC /AUC (βλέπε Μέθοδοι) [26].

Για τη δοκιμή των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την string, μια από τις μεγαλύτερες διαθέσιμες βάσεις δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων [45].