Αφηρημένο

Ανώμαλη μεθυλίωση του DNA είναι γνωστό ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση. Είναι χρήσιμο για τη διάκριση της ειδικότητας της διάγνωσης και θεραπευτικών στόχων για καρκίνο με βάση τα χαρακτηριστικά των προτύπων μεθυλίωσης του DNA σε όλη καρκίνους. Υψηλής απόδοσης ανάλυση μεθυλίωσης του DNA παρέχει τη δυνατότητα να φιλτράρει πλήρως την ποικιλομορφία επιγενετική σε διάφορες μορφές καρκίνου. Έχουμε ενσωματώσει τα δεδομένα μεθυλίωση σε ολόκληρο το γονιδίωμα ανιχνεύθηκαν σε 798 δείγματα από επτά καρκίνους. Η ιεραρχική συσταδοποίηση αποκάλυψε την ύπαρξη καρκίνου συγκεκριμένο πρότυπο μεθυλίωσης. Στη συνέχεια, εντοπίστηκαν 331 διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια σε αυτές τις μορφές καρκίνου, οι περισσότερες από τις οποίες (266) ήταν ειδικά διαφορική μεθυλίωση σε μοναδικές καρκίνο. Ένα δίκτυο συσχέτιση της μεθυλίωσης του DNA (DMCN) χτίστηκε με βάση τη συσχέτιση της μεθυλίωσης μεταξύ αυτών των γονιδίων. Δείχθηκε οι πλήμνες στην DMCN είχαν την τάση να ειδική για τον καρκίνο γονιδίων σε επτά καρκίνους. Περαιτέρω ανάλυση επιβίωσης χρησιμοποιώντας το μέρος των γονιδίων στην DMCN αποκάλυψε ομάδα υψηλού κινδύνου και την ομάδα χαμηλού κινδύνου διακρίθηκαν από επτά βιοδείκτες (

PCDHB15, WBSCR17, IGF1, GYPC, CYGB, ACTG2

, και

PRRT1

) στον καρκίνο του μαστού και οκτώ βιοδείκτες (

ZBTB32, OR51B4, CCL8, ΤΜΕΡΡ2, SALL3, GPSM1, MAGEA8

, και

Sall1

) στον καρκίνο του παχέος εντέρου, αντίστοιχα. Τέλος, ένα δίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης εισήχθη για να επαληθεύσει την βιολογική λειτουργία του διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια. Αποδείχθηκε ότι

MAP3K14, ΡΤΝ, ACVR1

και

HCK

μοιράζονται διαφορετικές μεθυλίωσης του DNA και την έκφραση του γονιδίου σε όλη καρκίνων ήταν σχετικά μεγάλη κατανομή βαθμό στο δίκτυό PPI. Η μελέτη προτείνει ότι δεν είναι μόνο η εντοπιστεί ο καρκίνος-ειδικά γονίδια που προβλέπονται αναφοράς για ατομική μεταχείριση, αλλά και τη σχέση ολόκληρη καρκίνων θα μπορούσε να εξηγηθεί από διαφορική μεθυλίωση του DNA

Παράθεση:. Zhang C, Zhao Η, Li J, Liu H , Wang F, Wei Y, et al. (2015) Ο προσδιορισμός των ειδικών προτύπων μεθυλίωσης σε διαφορετικές μορφές καρκίνου. PLoS ONE 10 (3): e0120361. doi: 10.1371 /journal.pone.0120361

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Hiromu Suzuki, Σαπόρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, ΙΑΠΩΝΙΑ

Ελήφθη: 2η Οκτωβρίου 2014? Αποδεκτές: 20 Ιανουαρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 16 Μαρτίου, 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Υποστήριξη παρέχεται από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας [no. 31371334, 61203262, 61403112, 61402139]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Yan Zhang είναι σήμερα ένα ακαδημαϊκό πρόγραμμα επεξεργασίας. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Ιστορικό

Επιγενετική αναφέρεται σε κληρονομικές μηχανισμό που επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου που είναι αμετάβλητο στο DNA αλληλουχία [1]. Μεθυλίωση του DNA είναι ένα από τα πιο σημαντικά γεγονότα επιγενετικών σε θηλαστικά, και κυρίως αναφέρεται στην ομοιοπολική προσθήκη μιας ομάδας μεθυλίου (CH

3) σχετικά με τη θέση 5 ‘της κυτοσίνης. Μια περιοχή πλούσια σε CpG ονομάζεται CpG νησίδα που επικαλύπτει πάντα στην υποκινητές γονιδίων και συνεργάτες με αρνητική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης [2,3]. Έχει αποκαλυφθεί ότι CpG μεθυλίωση παίζει ένα σημαντικό ρόλο σε βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της αποτύπωσης, ρετρομεταθετόνιου σίγηση, Χ απενεργοποίησης χρωματίνης, DNA αντιγραφή, μεταγραφή, επισκευή, ακόμη και ανάπτυξη καρκίνων και πολλές άλλες πολύπλοκες ασθένειες [4]. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι ο μηχανισμός μεθυλίωση έχει ισχυρές επιδράσεις στα γονίδια του καρκίνου [5,6]. Ως εκ τούτου, η περαιτέρω κατανόηση της μεθυλίωσης CpG σε πολύπλοκες ασθένειες θα είναι χρήσιμη στην ασθένεια διάγνωση, θεραπεία και πρόγνωση. Μέχρι σήμερα, υπάρχει ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών εστιάζοντας κυρίως σε μηχανισμό των επιγενετικών διεργασιών, ειδικά CpG μεθυλίωση [7].

Καρκίνοι έχουν θεωρηθεί ως πολύπλοκες ασθένειες [8]. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που εμπλέκονται σε καρκίνους όπως ο αριθμός αντιγράφων αλλοίωση, η διαφορική έκφραση, επιγενετική εκτροπή και ούτω καθεξής, μεταξύ των οποίων ανώμαλη μεθυλίωση του DNA έχει ανακαλυφθεί σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, ο καρκίνος του πνεύμονα και του παχέος εντέρου. Η υπερμεθυλίωση σε περιοχές υποκινητή αναστέλλει την έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Από την άλλη πλευρά, υπομεθυλίωση σε περιοχές προαγωγού ενεργοποιεί την έκφραση του ογκογονιδίου. Παγκόσμια υπομεθυλίωση παίζει επίσης ένα σημαντικό χαρακτηριστικό στη διαδικασία της καρκινογένεσης, την αύξηση της γονιδιωματικής και χρωμοσωμική αστάθεια [9,10]. Για παράδειγμα, πολλές εκθέσεις έχουν δείξει ότι ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο διαδεδομένη μορφή καρκίνου στις γυναίκες σε όλο τον κόσμο και έχει πάνω από έξι σημαντικά υπότυποι που περιγράφεται από την έκφραση του γονιδίου.

BRCA1 /2

είναι οι πιο γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο στον καρκίνο του μαστού, που περιλαμβάνουν στην επιδιόρθωση του DNA, τη ρύθμιση της μεταγραφικής ενεργοποίησης και της απόπτωσης. Η υπερμεθυλίωση

BRCA1 /2

σε περιοχές προαγωγέα καταλήγει στην αδρανοποίηση της λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού [11,12]. Ομοίως, η υπερμεθυλίωση

ΑΟΧ1

(αλδεΰδη οξειδάση 1) και

GSTP1

(γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης 1) στον καρκίνο του προστάτη οδηγήσει επίσης στη σιωπή της γονιδιακής έκφρασης [13,14].

LINE-1

(μακρύ διάσπαρτες νουκλεοτιδίων στοιχείο-1) θεωρείται συχνά ως υποκατάστατο δείκτη για την παγκόσμια μεθυλίωση του DNA και την υπερέκφραση του

LINE-1

προκαλείται από υπομεθυλίωση σε υποστηρικτές αποτελέσματα σε μια φτωχή πρόγνωση σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [15].

ένας μεγάλος αριθμός γονιδίων σχετιζόμενων με τον καρκίνο έχουν αναγνωριστεί και έχουν πολλά σημαντικά γονίδια που συνδέονται με περισσότερα από ένα καρκίνο.

Cdh1

(E-cadherin), ένα ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης στα επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζει έναν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία και τη διατήρηση μεσοκυττάρια συνδέσεις. Η υπερμεθυλίωση

Cdh1

σε ορθοκολικό καρκινογένεση μειώνει την έκφραση του γονιδίου και καταστρέφει την λειτουργία του συστήματος προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου [16]. Επιπλέον, η υπερμεθυλίωση

Cdh1

διαταράσσει επίσης την ενδοκυτταρική συγκόλληση σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού και καρκίνο της ουροδόχου κύστης [17-19].

RASSF1

(RAS τομέα ένωση οικογένεια γονιδίων 1) έχει επίσης υψηλή συχνότητα της μεθυλίωσης σε περιοχές υποκινητή και δρα ως παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του προστάτη και ακανθοκυτταρικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [20-22]. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να αναπτυχθεί μια ολοκληρωμένη ανάλυση των όγκων να ανακαλύψουν ομοιότητες των διαφορετικών καρκίνων και χαρακτηριστικά όγκου-ειδικό.

Σε αυτή τη μελέτη, κατασκευάσαμε μια ολοκληρωμένη συλλογή των δεδομένων μεθυλίωσης του DNA σε επτά καρκίνους. Τα δεδομένα επιλέχθηκε από το έργο του καρκίνου Γονιδιώματος Atlas (TCGA), συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 12.000 δείγματα όγκων από περίπου 20 τύπους όγκων, η οποία έδωσε την ευκαιρία να βρουν γονίδιο εκτροπή μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου [23]. Η σύγκριση των προφίλ μεθυλίωσης σε διάφορα δείγματα χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί σχετιζόμενη με τον καρκίνο παραλλαγή μεθυλίωση και ειδική για τον καρκίνο μεθυλίωση. Εμείς ποσοτικά τη συσχέτιση μεταξύ της μεθυλίωσης του DNA υποκινητή και την έκφραση του γονιδίου για να παρουσιάσει την αναγνώριση της υπογραφής του καρκίνου που σχετίζονται με μεθυλίωση του DNA. Επιπλέον, αποδείχθηκε επίσης με τη σύνδεση μεταξύ των καρκίνων μέσω του δικτύου μεθυλίωσης του DNA συσχέτισης (DMCN) κατασκευάστηκαν σε αυτήν την μελέτη. Έχουμε αναφερθεί επίσης ότι τα σχετικά με τον καρκίνο γονίδια βιοδείκτη θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στην πρόγνωση μέσω της ανάλυσης επιβίωσης στον καρκίνο του καρκίνου του μαστού και του παχέος εντέρου.

Υλικά και Μέθοδοι

δεδομένων

μεθυλίωσης του DNA και την έκφραση

δεδομένα μεθυλίωσης του DNA ελήφθη από το Cancer Genome Atlas (TCGA). Τα δείγματα αποτελούνταν από 832 δείγματα καρκίνου και 284 φυσιολογικά δείγματα που συλλέχθηκαν από συμφωνημένα δίπλα φυσιολογικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του μαστού διηθητικό καρκίνωμα (BRCA), αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου (COAD), του νεφρού νεφρικό καρκίνωμα σαφές κυττάρων (KIRC), των νεφρών νεφρική θηλώδες καρκίνωμα κυττάρων (Kirp), αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD), καρκίνωμα πνεύμονα πλακωδών κυττάρων (LUSC), αδενοκαρκίνωμα του ορθού (ΔΙΑΒΑΣΤΕ) και αντίστοιχα δείγματα τους ως φυσιολογική αυτά. Τα δεδομένα που ανιχνεύεται από τον Infinium HumanMethylation27 BeadChip περιέχουν από 27.578 θέσεις CpG σε 14.475 γονίδια. Τα δεδομένα ήταν από το επίπεδο 2 και η αξία β ορίστηκε ως το επίπεδο μεθυλίωσης του DNA η οποία υπολογίστηκε ως ραδιόφωνο της μετουσιωμένο ανιχνευτή (Μ /(U + M)) που κυμαίνονται από 0 έως 1.

Οι ανιχνευτές με ανίχνευση «NA «αντιμετωπίστηκαν ως ελλείποντα στοιχεία. Δείγματα με περισσότερα από 150 λείπει ανιχνευτές αντιμετωπίζονται ως στοιχεία που λείπουν και 66 δείγματα διαγράφονται. Στη συνέχεια, διαγράφηκαν οι περιοχές με τα ελλείποντα στοιχεία. Συντελεστής διακύμανσης (CV) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η διακριτή βαθμός όλων των δεδομένων. παρέμειναν τα γονίδια με το βιογραφικό λιγότερο από 0,5 τοις% δείγματα πάνω από 80. CV = SD /AVE. CV ήταν ο συντελεστής διακύμανσης των χώρων που ανήκουν το ίδιο γονίδιο σε ένα δείγμα, SD ήταν η διακύμανση των χώρων, AVE ήταν ο μέσος όρος των τοποθεσιών. Μέσο επίπεδο μεθυλίωσης των πολλαπλών CpGs στο ίδιο γονίδιο ορίστηκε ως το επίπεδο μεθυλίωσης του γονιδίου.

Τα δεδομένα έκφρασης ελήφθη από 210 δείγματα καρκίνου και 68 κανονικά δείγματα (συμπεριλαμβανομένων συμφωνημένα και φυσιολογικά δείγματα) σε TCGA. COAD και διαβάστε ανιχνεύθηκαν από το AgilentG4502A πλατφόρμα συμπεριλαμβανομένων 17.814 γονίδια. BRCA, KIRC, Kirp, LUAD και LUSC εντοπίστηκαν από την πλατφόρμα illminaHiseq_RNASeqV2 συμπεριλαμβανομένων 20.531 γονίδια. Το δείγμα των πληροφοριών και των δύο στοιχείων μεθυλίωσης του DNA και τα δεδομένα έκφρασης που αναφέρονται στο S1 πίνακα.

Αναγνώριση των διαφορικών γονιδίων

Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε το πακέτο βιβλιοθήκης R «samr» βασίζεται στην t- δοκιμή στατιστικής σημαντικότητας για τον εντοπισμό των διαφορικά μεθυλιωμένο γονίδια (Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης). DMG ορίστηκε ως επίπεδο σημαντικότητας ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) μικρότερη από 0,05 και η διαφορά του επιπέδου μεθυλίωσης του DNA περισσότερο από 0,15 μεταξύ καρκίνων και φυσιολογικών δειγμάτων [24]. Η έκδοση του εργαλείου πακέτου που χρησιμοποιήθηκε ήταν 4.0. Για να κατανοήσουμε το μηχανισμό της μεθυλίωσης του DNA σε καρκίνους, χρησιμοποιήσαμε επίσης samr για τον εντοπισμό των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων (βαθμούς με) με επίπεδο σημαντικότητας ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) μικρότερη από 0,05.

Κατασκευή δικτύου συσχέτισης μεθυλίωσης του DNA

Η τομή της Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης και βαθμούς με χρησιμοποιήθηκαν ως τους κόμβους για την κατασκευή δικτύου συσχέτιση της μεθυλίωσης DNA. Στη συνέχεια υπολογίσαμε τους συντελεστές συσχέτισης από τα επίπεδα μεθυλίωσης του διαφορικού γονίδια όπως τα άκρα, η απόλυτη τιμή του συντελεστή συσχέτισης Pearson ήταν όχι λιγότερο από 0,7 με p-value επίπεδο σημαντικότητας μικρότερο από 0,05 [25].

Το δίκτυο οπτικοποιήθηκε μέσω της Cytoscape (https://www.cytoscape.org/), ένα λογισμικό ανοικτού κώδικα για την κατασκευή βιολογικών δικτύων. Στη συνέχεια, τυχαία δίκτυο δημιουργήθηκε μέσα από μετάθεση των επτά ετικέτες καρκίνου για κάθε γονίδιο να αξιολογήσει την αξιοπιστία της DMCN. Τα δεδομένα ενόχλησή σε ένα γονίδιο για 1000 φορές και υπολογίζεται οι συντελεστές συσχέτισης των τυχαίων στοιχείων για την κατασκευή του τυχαίου δικτύου.

Επιβίωση ανάλυση των διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια

Η ανάλυση επιβίωσης έγινε με βάση σχετικά με την προγνωστική δείκτη (PI) για να δημιουργήσει τον κίνδυνο groups.where x

p ήταν η έκφραση των γονιδίων βιοδεικτών και

β

p

υπολογίστηκε μέσω της παλινδρόμησης κατά Cox. Με το PI αυξάνεται, οι ασθενείς θα έχουν μια κακή πρόγνωση. Χρησιμοποιήσαμε το PI για το διαχωρισμό των δειγμάτων σε δύο ομάδες με τα ίδια δείγματα για να ελέγξετε αν οι βιοδείκτες σχετίστηκαν με το στάδιο της επιβίωσης.

Κατασκευή πρωτεϊνών δίκτυο αλληλεπίδρασης

Εμείς επιλέξαμε ένα ολοκληρωμένο δίκτυο ΠΠΑ ως φόντο, η οποία ενσωματώθηκε από τη βάση δεδομένων του δικτύου Βιομοριακών Αλληλεπίδραση (BIND), η Βιολογική Γενική Repository για τα σύνολα Αλληλεπίδραση δεδομένων (BioGRID), η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν (DIP), η ανθρώπινη πρωτεΐνη Βάση δεδομένων αναφοράς (HPRD), άθικτο, η Μοριακή στη βάση δεδομένων Teraction (ΜΕΝΤΑ), η βάση δεδομένων ΠΠΑ θηλαστικών του Κέντρου Μόναχο πληροφορίες για Ακολουθίες πρωτεΐνης (MIPS), PDZBase (μια βάση δεδομένων PPI για ΡΟΖ-domains) και Reactome. Το κατασκευασμένο γονίδιο σπόρος που ήταν SIN_D, DOU_D και TRI_D προσδιορίζονται ανωτέρω. Είχαν χαρτογραφήθηκαν σε ολοκληρωμένο δίκτυο PPI και ένα υπο-δίκτυο εξήχθη. Η υπο-δίκτυο που αποτελείται από τα γονίδια σπόρων και τα γονίδια που συνδέουν με γονίδια σπόρων σε ολοκληρωμένο δίκτυο PPI. Ο βαθμός του κόμβου σε υπο-δίκτυο ορίστηκε ως ο αριθμός των γονιδίων τα οποία ήταν συνδεδεμένα με γονίδια σπόρο. Θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει τη σημασία της εντοπίστηκαν σχετίζονται με τον καρκίνο Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης.

Αποτελέσματα

Διαφορικές μοτίβα μεθυλίωσης σε όλη καρκίνους

Επτά δεδομένων για τον καρκίνο από TCGA χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων των προφίλ μεθυλίωσης του DNA τους και το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης. Μετά προεπεξεργασία δεδομένων (βλέπε υλικά και μέθοδοι), 832 δείγματα καρκίνου και 284 φυσιολογικά δείγματα των επτά καρκίνων παρέμειναν (Πίνακας 1). Για την περαιτέρω ταυτοποίηση Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης, διατηρήσαμε 7.936 γονίδια των οποίων η αξία της μεθυλίωσης του DNA υπήρχαν σε όλους τους καρκίνους (S2 Πίνακας). Οι Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης για επτά καρκίνους εντοπίστηκαν αντίστοιχα μέσω samr. Υπήρχαν 509 γονίδια που δείχνουν διαφορική μεθυλίωση σε BRCA, 591 γονίδια σε COAD, 130 γονίδια σε KIRC, 67 γονίδια σε Kirp, 53 γονίδια σε LUAD, 508 γονίδια σε LUSC και 701 γονίδια σε READ (S3 Πίνακας). Η ένωση της Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης ήταν 1.318 (S4 Πίνακας). Η κατανομή των προτύπων μεθυλίωσης του Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης μεταξύ καρκίνων παρατηρήθηκαν με βάση την αμφίδρομη ιεραρχική ανάλυση ομαδοποίησης (Εικ. 1). Δείγματα συγκεντρωμένα σε κλάδους με βάση τους συγκεκριμένους τύπους των βιολογικών δειγμάτων. Η COAD και διαβάστε ήταν συγκεντρωμένοι οι οποίες έδειξαν παρόμοια πρότυπα μεθυλίωσης μεταξύ αυτών των δύο μορφών καρκίνου. Οι περισσότεροι από Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης έδειξαν υψηλό επίπεδο μεθυλίωσης σε COAD και να διαβάσετε σε σύγκριση με άλλα δείγματα πέντε καρκίνου και φυσιολογικά δείγματα, και περίπου 11% στη Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης εμφανίζεται συγκεκριμένη υπερμεθυλίωση στο COAD και ΔΙΑΒΑΣΤΕ αντίστοιχα. Το αποτέλεσμα υποστηρίχθηκε ότι οι όγκοι φαινόταν να υπερμεθυλιωμένο πιο συχνά και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές που μπορούσαν να διακρίνουν καρκίνους του παχέος εντέρου και του ορθού σε επίπεδο μεθυλίωσης [26]. Τα παρόμοια αποτελέσματα επίσης έδειξαν σε LUAD και LUSC, Kirp και KIRC. Να καταθέσουν τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν, υπολογίσαμε τους συντελεστές συσχέτισης που εμφανίζεται την ίδια συνέπεια όπως ιεραρχική ανάλυση ομαδοποίησης (Εικ. 2). Είναι ενδιαφέρον, BRCA είχε υψηλή συσχέτιση με LUAD και LUSC. Θα μπορούσαν να προκληθούν από την ακτινοθεραπεία του καρκίνου του μαστού η οποία αύξησε το ποσοστό θνησιμότητας των καρκίνων του πνεύμονα [27]. Επιπλέον, φυσιολογικά δείγματα του προαναφερθέντος καρκίνοι παρουσίασαν επίσης παρόμοια πρότυπα μεθυλίωσης. Από την άλλη τα χέρια, καρκίνους από διαφορετικά πρωτότυπα οργανώσεις είχαν τα επίπεδα μεθυλίωσης απόκλιση DNA (Εικ. 1). Διατυπώθηκε η άποψη ότι τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA που σχετίζονται με τους τύπους ιστού και του καρκίνου.

Το γράμμα C αντιπροσώπευε τον καρκίνο, και Ν εκπροσωπείται κανονικά. Κόκκινο ήταν υπερμεθυλίωση, το λευκό είναι midmethylation και το μπλε ήταν υπομεθυλίωση. Τα δείγματα που προέρχονται από τις ίδιες ή παρόμοιες ιστοί clustering μαζί, το αποτέλεσμα του συμπλέγματος επισήμανση στην κορυφή του σχήματος.

Η

Το ροζ στάθηκε για υψηλό συντελεστή συσχέτισης, κίτρινο στάθηκε για τα μεσαία συντελεστής συσχέτισης και πράσινο στάθηκε για χαμηλό συντελεστή συσχέτισης. BRCA, LUSC και διαβάστε είχε την ισχυρή συσχέτιση. Εκτός από αυτό το KIRC και Kirp, COAD και διαβάστε είχε επίσης το παρόμοιο αποτέλεσμα ξεχωριστά

Η

Επιπλέον, η ανάλυση εμπλουτισμό λειτουργία αυτών των 1.318 Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης διεξήχθη χρησιμοποιώντας DAVID (http:. //david.abcc. ncifcrf.gov/) (S5 Πίνακας). Τα γονίδια αυτά εμπλουτίζονται κυρίως σε απόκριση άμυνας, ανοσοαπόκριση, σηματοδότηση κυττάρου-κυττάρου, προσκόλληση κυττάρου, θανάτωση των κυττάρων και ούτω καθεξής. Καρκίνος θεωρήθηκε ως κακοήθη νόσο και που σχετίζονται με την άμυνα του συστήματος, ανοσοαπόκριση και πολλές άλλες βιολογικές διεργασίες που εμπλέκονται στην ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη [28]. Η απόπτωση ήταν μια βασική βιολογική διαδικασία που ενδέχεται να έχουν σημαντική σχέση με πολλές ασθένειες, όπως καρκίνοι και αυτοάνοσες ασθένειες. Η απόπτωση ρυθμίζεται σε όγκους αρνητικά και η ανωμαλία της απόπτωσης είχε εμπλακεί σε καρκίνους [29]. Αυτές οι βιολογικές διαδικασίες ενδέχεται να απελευθερωθεί από την ανώμαλη μεθυλίωση των διαφορικών γονιδίων, επηρεάζοντας έτσι τη διαδικασία των καρκίνων. Επιπλέον, αυτά τα γονίδια που συνδέονται με πολλά σχετικά με τον καρκίνο οδούς (Εικ. 3).

Ο άξονας Υ στο αριστερό και το μπλε ιστόγραμμα στάθηκε για τους αριθμούς των σχολιασμένο KEGG και BP, ο άξονας Υ στην το δικαίωμα και την κόκκινη καμπύλη στάθηκε για το ποσοστό των σχολιασμένο γονιδίων στην BP και KEGG.

η

διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων αρνητικά ρυθμίζεται από τη μεθυλίωση του DNA

μεθυλίωσης του DNA σε περιοχές προαγωγού είχαν μια σημαντική λειτουργία της γονίδια καθαριότητας. Ένας αριθμός μελετών έδειξαν ότι η έκφραση του γονιδίου ρυθμιζόταν αρνητικά από την κατάσταση μεθυλίωσης του DNA [30]. Σε αυτή τη μελέτη, διακρίθηκαν 201 γονίδια των 1.318 Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης μοιράζονται αρνητική σχέση μεταξύ Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης και βαθμούς με. Χωρίστηκαν σε 127 υπερμεθυλιωμένο γονιδίων και 74 υπο-μεθυλιωμένα γονίδια με βάση την τιμή διαφοράς μεταξύ των δειγμάτων καρκίνου και φυσιολογικά δείγματα. Σε περαιτέρω διερεύνηση της λειτουργίας για τα αρνητικά που σχετίζονται με τα γονίδια, οι υπερμεθυλίωση γονίδια εμπλουτίστηκαν κυρίως στον καρκίνο σχετίζονται με οδούς, συμπεριλαμβανομένων των Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (

CD40

), κυτοκίνης-κυτοκίνης αλληλεπίδραση υποδοχέα (

TNFRSF8, CX3CL1 , CD40, IL11RA, ACVR1

), η αλληλεπίδραση νευροαντιδραστικά συνδέτη-υποδοχέα (

MCHR2, PPYR1, GRIA2

) και αυτοάνοση νόσο του θυρεοειδούς (

CD40

). Ειδικά,

CD40

ήταν υπήρχε σε τρία μονοπάτια. CD40 θα μπορούσε να δημιουργήσει διαφορετικά σήματα ανάπτυξης μεταξύ των φυσιολογικών ιστών και όγκων. Απεδείχθη ότι είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο και να υπερμεθυλιωμένο στον καρκίνο του μαστού (Πίνακας 2) [31]. Ως εκ τούτου, η μεθυλίωση του

CD40

υποστήριξε την απόδειξη για την πρόβλεψη του καρκίνου του μαστού και έκανε μια σημαντική συμβολή στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. Ωστόσο μεθυλιωμένος γονίδια δεν έδειξε την σαφή σύνδεση με τον καρκίνο που σχετίζονται με οδούς. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτές οι υπερμεθυλίωση τα γονίδια του καρκίνου του ήταν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο και θα μπορούσε να θεωρηθεί ως υποψήφιες βιοδείκτες για την πρόγνωση του καρκίνου.

Η

Διαφορικές DNA γονίδιο μεθυλίωσης του δικτύου συσχέτιση

προκειμένου να διερευνηθεί η σχέση σε καρκίνους με μέσο μεθυλίωσης του DNA, έχουμε ποσοτικά τη συσχέτιση των Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης βασίζεται σε μοτίβα μεθυλίωσης τους σε καρκίνους. Ένα διαφορικό DNA δίκτυο μεθυλίωση συσχέτισης (DMCN) κατασκευάστηκε σύμφωνα με τους συντελεστές συσχέτισης Pearson επίπεδα μεθυλίωσης, η οποία ήταν ένα μη-κατευθυνόμενο γράφημα εμφανίζει την πολύπλοκη σχέση της με μεγάλη γονίδια και επτά καρκίνους. DMCN αποτελούνταν από 5.492 ακμές και 331 κόμβους αντίστοιχα (Σχ. 4Α). Η τομή μεταξύ βαθμούς με και Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης χρησιμοποιήθηκαν ως κόμβοι, εν τω μεταξύ ακμές σταθμίστηκαν με συντελεστές μεθυλίωση συσχέτιση μεταξύ Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης.

(Α) Το χρώμα στάθηκε για διαφορετικούς καρκίνους. Το μέγεθος των κόμβων στάθηκε για τον βαθμό των γονιδίων. Η γραμμή στάθηκε για τη συσχέτιση μεταξύ δύο γονιδίων. (Β) Κατανομή του συντελεστή ομαδοποίησης. άξονας Υ ήταν η κατανομή των τυχαίων δικτύων? άξονα x ήταν ο συντελεστής ομαδοποίησης. Το αστέρι ήταν η τιμή που υπολογίζεται (Γ) Κατανομή βαθμού. (Δ) γονίδια Hub και βαθμούς. Μπλε γραμμή στάθηκε για τα οποία οι καρκίνοι οι διαφορικές γονίδια που βρίσκονται στο.

Η

Αναλύσαμε DMCN να αποδείξει την αξιοπιστία του δικτύου μας με δύο τοπολογικές δομές χωριστά, συμπεριλαμβανομένων συντελεστή ομαδοποίησης και μέσο όρο βαθμού. Πρώτον, ενόχλησή τα δεδομένα σε κάθε γονιδίων και υπολογίζονται οι συντελεστές συσχέτισης (ρ & lt? = 0,01) και οι μέσοι όροι του βαθμού (1000 φορές). Στη συνέχεια, σε σύγκριση με τους συντελεστές ομαδοποίησης (0.54) και ο μέσος όρος του βαθμού (33,18) σε DMCN στα τυχαία δίκτυα (Εικ. 4Β C). Το αποτέλεσμα έδειξε ότι το δίκτυο μας ήταν πιο συσχετισμένες και σημαντική από ό, τι τυχαία δίκτυα. Επιπλέον, τα γονίδια hub ήταν μια κατηγορία γονιδίων με υψηλό βαθμό και διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο ως βασικές ρυθμιστικές λειτουργίες στο δίκτυο της νόσου. Ο βαθμός ήταν 1-127 και τα γονίδια με κορυφαία 10 βαθμούς ορίστηκαν ως κόμβους (Σχ. 4D). Τα γονίδια κόμβο περιλαμβάνονται ADCYAP1, ZNF454, ZBTB32, SST, PCDHB15, WBSCR17, OR51B4, CCL8, CRISPLD2, NALCN, IGF1, ΤΜΕΡΡ2, HYLS1 και GYPC. Από το αποτέλεσμα, βρήκαμε ότι οι σημαντικές γονίδια διανεμήθηκαν κυρίως σε BRCA και COAD, η οποία εμφανίζεται ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των δύο καρκίνους [32].

Όπως φαίνεται στο Σχ. 4Α, επτά χρώματα χρησιμοποιήθηκαν για τη διάκριση των κόμβων που καρκίνους ανήκαν. Υπήρχαν 72 γονίδια που δείχνουν συγκεκριμένες μεθυλίωσης στο BRCA, 81 COAD, 36 KIRC, 7 Kirp, 3 LUAD, 48 LUSC και 19 στο READ στο δίκτυο. Οι κόμβοι του δικτύου ταξινομήθηκαν κυρίως σε τρεις κατηγορίες, συμπεριλαμβανομένων τριπλά διαφορικό (TRI_D, 5 γονίδια), διπλό διαφορικό (DOU_D, 60 γονίδια) και μονό διαφορικό (SIN_D, 266 γονίδια). Για παράδειγμα,

SLIT2

της TRI_D ήταν ανώμαλη στο BRCA, COAD και διαβάστε, η οποία έδειξε αρνητική σχέση μεταξύ της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης του γονιδίου.

SLIT2

συνήθως θεωρείται ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο και σιγήσει τόσο σε καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού, του οποίου η σιωπή προκλήθηκε από την υπερμεθυλίωση περιοχών προαγωγού του και απώλεια αλληλόμορφων [33,34]. Γονίδιο

EFEMP1

ως μέλος της οικογένειας fibulin ήταν επίσης ανώμαλη στην BRCA, COAD και να διαβάσετε. Αυτό το γονίδιο σχετίζεται με την αγγειογένεση και περιγράφηκε ως βασικό στοιχείο της εξέλιξης του καρκίνου. Η ρύθμιση προς τα κάτω από αυτό οφειλόταν στην υπερμεθυλίωση προαγωγού. Επιπλέον, η μειωμένη έκφραση του

EFEMP1

φάνηκε να συσχετίζονται ισχυρά με φτωχή ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση [35,36]. Επιπλέον, αν και

CHODL

δεν φαίνεται λειτουργία σε προηγούμενες μελέτες, βρήκαμε το γονίδιο ήταν επίσης παρεκκλίνουσα του επιπέδου μεθυλίωσης του DNA στο BRCA, COAD και να διαβάσετε και να εμφανίζεται αρνητική ρύθμιση μεταξύ της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης του γονιδίου. Διατυπώθηκε η άποψη ότι υπήρχε μια ισχυρή σχέση μεταξύ BRCA, καλώδιο και να το διαβάσετε. Στο σύνολο DOU_D, υπήρχαν 31 γονίδια τα οποία ήταν διαφορικό στο COAD και να διαβάσετε. Το φαινόμενο αυτό συνεπάγεται τη συσχέτιση μεταξύ COAD και διαβάστε, η οποία ήταν σύμφωνη με το αποτέλεσμα της ιεραρχικής ομαδοποίησης. Περίπου το 80% των γονιδίων ήταν μέρος της SIN_D, εμφανίζοντας πολύ συγκεκριμένες μεταξύ των καρκίνων. Ιδιαίτερα, πολλά γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων

CDH5, BVES, CX3CL1, FGFR1, IGF1

και

CD40

εντοπίστηκαν στην SIN_D. Το αποτέλεσμα πρότεινε ότι τα γονίδια που εντοπίστηκαν είχε υψηλή συσχέτιση με καρκίνους και έπαιξε σημαντικό ρόλο στη βιολογική διαδικασία και στην ανάπτυξη καρκίνων.

Η ανάλυση επιβίωσης για τον καρκίνο συγκεκριμένων γονιδίων

ανάλυση

Η επιβίωση των γονιδίων BRCA και COAD διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των πιθανών ρόλων των υποψηφίων βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων όλων των γονιδίων TRI_D, top 10 με υψηλούς βαθμούς SIN_D και DOU_D γονίδια, αντίστοιχα (Πίνακας 3). Επιλέξαμε 502 δείγματα BRCA και 151 δείγματα COAD που είχαν κατεβάσει από TCGA για την ανάλυση επιβίωσης. Τα δείγματα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες μέσα από τη διάμεση τιμή των PI (προγνωστικός δείκτης, υψηλές τιμές διαμορφώθηκαν για υψηλού κινδύνου και χαμηλές τιμές στάθηκε για χαμηλούς κινδύνους) και να χρησιμοποιηθούν βαθμολογίας μεσαίο κίνδυνο ως αποκοπής. Βρήκαμε SIN_D θα μπορούσε να διαχωρίσει ομάδα υψηλού κινδύνου και την ομάδα χαμηλού κινδύνου πιο σημαντικά από ό, τι DOU_D ή TRI_D (Εικ. 5). Επιπλέον, οι ασθενείς με υψηλές βαθμολογίες είχαν το μικρότερο χρόνο επιβίωσης. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε επτά γονιδίων σε BRCA και οκτώ γονίδια σε COAD οποίες εκφράζονται διαφορικά αλλά όχι διαφορικά μεθυλιωμένο αντίστοιχα, για την εκτέλεση της ανάλυσης επιβίωσης ως έλεγχοι. Τα αποτελέσματα των SIN_D σε BRCA (p = 0.036) και COAD (p = 0.022) ήταν περισσότερο σημαντική από τα αποτελέσματα του ελέγχου τους (ρ = 0,981 σε BRCA και ρ = 0,602 σε COAD) (Σχ. 5 G, H). Αυτό το αποτέλεσμα προτείνει ότι ο συνδυασμός μεταξύ της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης θα μπορούσε να κάνει μια καλύτερη συμβολή στην πρόγνωση από μόνη έκφραση.

Το «+» στάθηκε για τα δείγματα λογοκρισίας. Ο άξονας Χ και Υ άξονα αντίστοιχα διαμορφώθηκε για το χρόνο παρατήρησης (μήνες) και το ποσοστό των ανθρώπων επιβίωσης. Κόκκινο και πράσινο καμπύλες ήταν ομάδα υψηλού κινδύνου και την ομάδα χαμηλού κινδύνου. Οι βιοδείκτες ήταν στην κορυφή κάθε εικόνας. Συμφωνία Δείκτη (CI) και p-value ήταν στα ένθετα κάτω-αριστερά.

Η

διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια στο πρωτεϊνών δίκτυο αλληλεπίδρασης

δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης θα μπορούσε να είναι πιο ακριβείς για να περιγράψει τις σχέσεις μεταξύ των πολύπλοκων στοιχείων και πιο ορατά για να εμφανίσετε τις κατασκευές των στοιχείων αυτών. Προκειμένου να διερευνήσει τη σημασία της Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης που σχετίζονται με καρκίνους, ΠΠΑ υπο-δίκτυο χτίστηκε από δημοσιευθεί δίκτυο PPI. Υπήρχαν πολλές βάσεις δεδομένων αποθηκεύουν τις αλληλεπιδράσεις των γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων της βάσης δεδομένων Βιομοριακών Δικτύου Αλληλεπίδραση (BIND), η Βιολογική Γενική Repository για τα σύνολα Αλληλεπίδραση Δεδομένων (BioGRID), η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν (DIP), η ανθρώπινη πρωτεΐνη Βάση Δεδομένων Αναφοράς (HPRD ), άθικτο, η Μοριακή στη βάση δεδομένων Teraction (ΜΕΝΤΑ), η βάση δεδομένων ΠΠΑ θηλαστικών του Κέντρου Μόναχο πληροφορίες για Ακολουθίες πρωτεΐνης (MIPS), PDZBase (μια βάση δεδομένων PPI για ΡΟΖ-domains) και Reactome [37-45]. Επειδή πολλές πειραματικές παράγοντες θα μπορούσαν να επηρεάσουν το αποτέλεσμα του δικτύου PPI, που οδήγησε στις επαναλαμβανόμενες αλληλεπιδράσεις στο δίκτυο ΠΠΑ, έχουμε ενσωματώσει ένα δίκτυο ΠΠΑ υψηλής εμπιστοσύνης με βάση τις προαναφερθείσες βάσεις δεδομένων του δικτύου φόντο μας [46]. Το δίκτυο που κατασκευάστηκε αποτελείται από 80.980 άκρες και 13.361 κόμβους. Γι ‘αυτό χαρτογραφηθεί SIN_Ds, DOU_Ds και TRI_Ds ως γονίδια σπόρο στο δίκτυο ΠΠΑ. Οι αλληλεπιδράσεις συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων σπόρων ανακτήθηκαν αντιστοιχούν σε 2.272 άκρες και 1892 κόμβους ως υπο-δικτύου (Εικ. 6). Σύμφωνα με το υπο-δίκτυο, υπήρχαν τέσσερα γονίδια ως κόμβοι κατάταξη στο top 10 βαθμούς, συμπεριλαμβανομένων των

MAP3K14, ΡΤΝ, ACVR1

, και

HCK

, και ήταν όλα τα γονίδια σπόρων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Για παράδειγμα,

MAP3K14

(Μιτογόνο-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση κινάσης 14) υπερμεθυλίωση στο LUSC ρυθμίζεται η οδός δραστηριότητα NF-κΒ και πήρε μέρος σε μια NF-κΒ επαγωγής σηματοδότησης στους υποδοχείς της νέκρωσης όγκων /νεύρων -Α.Ε.Π. παράγοντα (TNF /NGF) της οικογένειας [47]. Επιπλέον, με βάση την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων στο υπο-δίκτυο, εντοπίσαμε 127 γονίδια τα οποία βαθμούς ήταν πάνω από τρεις ως νέα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο. Η λειτουργική ανάλυση εμπλουτισμός αυτών των 127 γονιδίων χρησιμοποιώντας DAVID έδειξε ότι πολλά σχετίζονται με τον καρκίνο των βιολογικών διαδικασιών και οδούς ήταν σημαντικές (S6 πίνακας), όπως «ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου», «ρύθμιση της απόπτωσης», «θετική ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου »,« θετική ρύθμιση της μεταγραφής «και ούτω καθεξής. Από το αποτέλεσμα συνειδητοποιήσαμε ότι οι βιολογικές διεργασίες (BP) επικεντρώθηκαν στη ρύθμιση της απόπτωσης, προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο και τη ρύθμιση της μεταγραφής. Λόγω της προηγούμενης έρευνας, αυτές οι βιολογικές διεργασίες είχαν σχέση με τους καρκίνους [48,49]. Έτσι, τα γονίδια που προβλέπονται με βάση το δίκτυο ΠΠΑ και παθολογικά γονίδια μπορεί να εμπλέκεται στις διαδικασίες των καρκίνων ως πιθανούς βιοδείκτες.

Οι κόμβοι στάθηκε για το γονίδιο και τα χρώματα στάθηκε για τη διαφορική γονίδια σε καρκίνους. Η γκρίζα γονίδιο ήταν οι βιοδείκτες που προβλέπεται.

Η

Επιπλέον, ορισμένες έρευνες έδειξαν ότι πολλά μονοπάτια που σχετίζονται με καρκίνους από KEGG ήταν σημαντική [50,51]. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι οι δυνητικοί βιοδείκτες που λαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη ήταν εμπλουτισμένο με 11 που σχετίζονται με τον καρκίνο μονοπάτια, και η πιο σημαντική οδός ήταν «μονοπάτια στον καρκίνο (hsa05200)» στο οποίο υπήρχαν 33 γονίδια σχολιασμένη (FDR = 2.44E-15). Αυτή η οδός που περιλαμβάνονται πολλά μονοπάτια που σχετίζονται με καρκίνους όπως Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι, ΜΑΡΚ μονοπάτι σηματοδότησης, Vega μονοπάτι σηματοδότησης και ούτω καθεξής [52,53]. Εκτός αυτού, βιοδείκτες μας επίσης σχολιάστηκαν σε πολλές άλλες πορείες σχετίζονται με τον καρκίνο, για παράδειγμα, «ErbB μονοπάτι σηματοδότησης», «Chemokine μονοπάτι σηματοδότησης», «κυτταροτοξικότητα Natural κύτταρο δολοφόνος» και «Focal προσκόλληση» [54-56]. Το αποτέλεσμα του σχολιασμού έδειξε ότι οι δυνητικοί βιοδείκτες συμμετάσχει σε πολλές πρόοδοι των καρκίνων, και λειτούργησε ως ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνων.

Συζήτηση

Η ανώμαλη μεθυλίωση του DNA στις περιοχές υποκινητή του γονιδίου συνήθως συνδέονται με καρκίνους . Για παράδειγμα, παρεκκλίνουσα μεθυλίωση του DNA των

SIRT1

παρατηρείται συχνά σε διαφορετικές μορφές καρκίνου και έπαιξε σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση [57]. Επιγενετική αδρανοποίηση του

ST6GAL1

ενδείκνυται ρόλο κατασταλτικό όγκου στην καρκινογένεση της ουροδόχου κύστης [58]. Επιπλέον,

ST6GAL1

συνδέεται επίσης με καρκίνο του μαστού. Σύμφωνα με τα παραπάνω παραδείγματα, τα χαρακτηριστικά της μεθυλίωσης του DNA αντανακλάται ειδική για τον καρκίνο και τον καρκίνο των βαρών. Είναι πιθανό ότι οι πολλαπλές καρκίνοι τοποθετούνται προέλευσης από τις ίδιες ιστούς, με αποτέλεσμα τα ίδια μοτίβα μεθυλίωσης του DNA. Για παράδειγμα, υπάρχει μια μελέτη που δείχνει ότι κόλου και του ορθού είναι δύσκολο να διακριθούν από το επίπεδο μεθυλίωσης του DNA [26]. Ως εκ τούτου, είναι χρήσιμο να αναλυθεί η σχέση μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου μέσω της ενσωμάτωσης μεθυλίωσης του DNA από το γονιδίωμα-ευρεία.

Στη μελέτη αυτή, το αποτέλεσμα της ιεραρχικής ομαδοποίησης και Pearson συσχέτιση έδειξε ότι το επίπεδο της μεθυλίωσης του DNA των διαφόρων καρκίνων έχουν επηρεαστεί από τις ανατομικές προελεύσεων, εξάλλου, το επίπεδο μεθυλίωσης του DNA είχαν σταθερή υπογραφές μεθυλίωσης του DNA σε ίδιους καρκίνους, η οποία συμπίπτει με προηγούμενες μελέτες [26]. Και οι Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης εμπλουτίστηκαν κυρίως σε απόκριση άμυνας, ανοσοαπόκριση, σηματοδότηση κυττάρου-κυττάρου, προσκόλληση κυττάρου και θανάτωση κυττάρων και άλλων σχετιζόμενων με τον καρκίνο οδών KEGG με ανάλυση λειτουργία σχολιασμού, γεγονός που υποδηλώνει ότι η βλάβη αυτών των βιολογικών διεργασιών ενεργοποιούν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και αναστέλλουν την προστασία των φυσικών προσώπων [59-64]. Επιπλέον, οι υπερμεθυλίωση γονίδια εμπλουτίστηκαν κυρίως σε πολλαπλά μονοπάτια KEGG σχετίζονται με τον καρκίνο σε σύγκριση με μεθυλιωμένος γονίδια, και αυτό το εύρημα υποστηρίζεται προηγούμενη μελέτη του εστιακού υπερμεθυλίωσης στο ογκογενετικότητας [65].

Σε DMCN, τα τοπολογικά χαρακτηριστικά ανέφεραν ότι η DMCN ακολούθησε το χαρακτηριστικό των βιολογικών δικτύων σε σύγκριση με τυχαίο δίκτυο και Ομάδες Κατευθυνόμενης Μετάλλωσης θα μπορούσε να έχει τις παρόμοιες λειτουργίες, λόγω ενεργούν ως παρόμοιους ρόλους σε caners [66]. Ο εμπλουτισμός των γονιδίων κόμβο στην BRCA και COAD υποστήριξε ότι ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου ίσως αυξηθεί, λόγω των ασθενών με την ιστορία των καρκίνων του μαστού και στην προηγούμενη πρόταση [32]. Προκειμένου να εκτιμηθεί η σημασία της SIN_D, DOU_D και TRI_D, πραγματοποιήσαμε ανάλυση επιβίωσης χρησιμοποιώντας BRCA και COAD. Βρήκαμε ότι τα καρκινικά-ειδικών γονιδίων θα μπορούσε να μοιραστεί την λειτουργία σε καρκίνους πολύ -αλλά. Το αποτέλεσμα κατέδειξε περαιτέρω τις πιθανές ρόλους των γονιδίων κόμβο DMCN και τη σημασία της ολοκληρωμένης ανάλυσης μεταξύ μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης των γονιδίων.

Επιπλέον, το αποτέλεσμα στο δίκτυο ΠΠΑ έδειξε την ακρίβεια της πρόβλεψης μας και τους πιθανούς ρόλους του νέα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο σε καρκίνους.