Αφηρημένο

FDA, οι ωοθηκών βιοδείκτες του καρκίνου περιορίζεται σε CA-125 και HE4 για την παρακολούθηση και την επανάληψη και OVA1, μια πολυπαραγοντική πάνελ που αποτελείται από CA-125 και τέσσερα επιπλέον βιοδείκτες, για την παραπομπή των ασθενών σε έναν ειδικό. Λόγω της σχετικά χαμηλής απόδοσης των δοκιμών αυτών, είναι πιο ακριβής και ευρέως εφαρμόσιμη βιοδεικτών που απαιτούνται. Αξιολογήσαμε την απορύθμιση των καρκινικών δεικτών 259 υποψήφιος σε δείγματα ορού από 499 ασθενείς. Οι οροί συλλέχθηκαν προοπτικά σε 11 τόπους που ελέγχονται στο πλαίσιο ενός ενιαίου καλά καθορισμένο πρωτόκολλο. Όλα τα στάδια του καρκίνου των ωοθηκών και των κοινών καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις εκπροσωπήθηκαν. Για να εξασφαλιστεί η συνοχή και η συγκρισιμότητα των συγκρίσεων των βιοδεικτών, όλες οι μετρήσεις έγιναν σε μια ενιαία πλατφόρμα, σε ένα μόνο σημείο, χρησιμοποιώντας ένα πάνελ αυστηρά βαθμονομηθεί, εξειδικευμένο, υψηλής απόδοσης, πολυπλεξίας ανοσολογικές δοκιμασίες και όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το ίδιο λογισμικό. Κάθε δείκτης αξιολογήθηκε ανεξάρτητα για την ικανότητά του να διαφοροποιούν τον καρκίνο των ωοθηκών από καλοήθεις συνθήκες. Ένα σύνολο 175 δεικτών ήταν δυσρυθμισμένη στα δείγματα καρκίνου. HE4 (AUC = 0.933) και CA-125 (AUC = 0.907) ήταν οι πιο κατατοπιστική βιοδείκτες, που ακολουθείται από α IL-2 υποδοχέα, α1-αντιτρυψίνη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, YKL-40, κυτταρική ινωδονεκτίνη, CA-72-4 και προστασίνης (AUC & gt? 0.800). Για να βελτιωθεί η διάκριση μεταξύ του καρκίνου και καλοήθεις καταστάσεις, μια απλή πολυπαραγοντική συνδυασμός των δεικτών διερευνήθηκε με χρήση λογιστικής παλινδρόμησης. Όταν συνδυάζονται σε ένα μονό πάνελ, τα εννέα πιο κατατοπιστική επιμέρους βιοσημειωτές απέδωσε μια τιμή AUC του 0.950, σημαντικά υψηλότερα από εκείνα που λαμβάνονται κατά το συνδυασμό τους δείκτες στον πίνακα OVA1 (AUC 0.912). Επιπλέον, σε μια ευαισθησία όριο του 90%, ο συνδυασμός των κορυφαίων 9 δείκτες έδωσαν 88,9% ειδικότητα σε σύγκριση με 63,4% ειδικότητα για το OVA1 δείκτες. Αν και δεν έχει ακόμη πραγματοποιηθεί μια τυφλή μελέτη επικύρωσης, τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η εναλλακτική συνδυασμοί βιοδεικτών μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές βελτιώσεις στην ανίχνευση του καρκίνου των ωοθηκών

Παράθεση:. Yip P, Chen Θ, Seshaiah P, Stephen LL, michael-Ballard KL, Mapes JP, et al. (2011) Περιεκτική Ορός Profiling για την ανακάλυψη του καρκίνου των ωοθηκών Τα επιθηλιακά Biomarkers. PLoS ONE 6 (12): e29533. doi: 10.1371 /journal.pone.0029533

Επιμέλεια: Xin-γιουάν Guan, Το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Ελήφθη: 6 Ιούνη του 2011? Αποδεκτές: 30 του Νοεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 21, Δεκεμβρίου, 2011

Copyright: © 2011 Yip et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε με κεφάλαια εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων υπηρεσιών, στο πλαίσιο Αριθμοί Συμβόλαιο HHSN261200700037C και HHSN261200800045C. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις: Όλοι οι συγγραφείς είναι οι εργαζόμενοι της Correlogic Systems, Inc. ή Κανόνες-Based Medicine, Inc. Αυτό δεν αλλάζει την προσκόλλησή τους σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η πιο θανατηφόρο γυναικολογικό καρκίνο στις ΗΠΑ, με εκτιμώμενη 21.880 νέων περιπτώσεων που εντοπίστηκαν το 2010 [1]. Όταν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα, η παρέμβαση είναι γενικά επιτυχής, με ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 93,5% [2]. Δυστυχώς, μόνο το 15% των καρκίνων των ωοθηκών βρίσκονται νωρίς, με την πλειονότητα των περιπτώσεων που διαπιστώθηκαν στα όψιμα στάδια, όπου το αποτέλεσμα είναι πολύ λιγότερο ευνοϊκές. Για τους ασθενείς με μακρινό κακοήθειες, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι μόλις 27,6%. Ως αποτέλεσμα, περίπου 14.000 γυναίκες πεθαίνουν κάθε χρόνο από αυτόν τον καρκίνο στις ΗΠΑ [1]. Περιπλέκει τη διάγνωση, ο καρκίνος των ωοθηκών έχει επίπτωση μόνο 12,6 ανά 100.000 γυναίκες [2]. Ως εκ τούτου, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για κλινική μια δοκιμή που εμφανίζει μία υψηλή ευαισθησία για κακοήθειες αλλά επίσης μια υψηλή εξειδίκευση να ελαχιστοποιηθεί ο αριθμός των ψευδώς θετικών που συμβαίνουν σε μια τέτοια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης της νόσου.

Κλινικά, πολλαπλές γραμμές αποδεικτικά στοιχεία εξετάζονται για να εκτιμηθεί η δυνατότητα ενός ατόμου που έχει καρκίνο των ωοθηκών. Συνήθως, αυτές περιλαμβάνουν την παρουσία ενός πυελική μάζα, το οικογενειακό ιστορικό, καθώς και άλλα συμπτώματα (π.χ. πυέλου και κοιλιακό άλγος, επιτακτική ούρηση /συχνότητας, κοιλιακό φούσκωμα, και δυσκολία στο φαγητό), που υποστηρίζεται από μια φυσική εξέταση, μια ακτινογραφική αξιολόγηση, και τα εργαστηριακά ευρήματα . Ωστόσο, καμία από αυτές τις εκτιμήσεις είναι ειδικά για τον καρκίνο των ωοθηκών και κανένας διαφοροποιούνται καλά μεταξύ καρκινικών και καλοήθεις καταστάσεις [3]. Αν και ακτινολογικά ευρήματα μπορεί να βοηθήσει στην ανίχνευση και τη διάγνωση του πυελικού μάζας, οι συνήθως χρησιμοποιούμενες τεχνικές απεικόνισης ερμηνεύεται υποκειμενικά και τείνουν να έχουν χαμηλή εξειδίκευση στη χρήση ρουτίνας [4]. Ορισμένες αναφορές προτείνουν την υπερηχογράφημα μόνο ή σε συνδυασμό με άλλους προγνωστικούς μεταβλητές μπορεί να είναι σημαντικά πιο κατατοπιστική στα χέρια ενός εμπειρογνώμονα ωοθηκών υπερήχου [5], [6]. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν έχουν πρόσβαση σε τέτοιες εξειδικευμένες υπηρεσίες απεικόνισης.

Δεν υπάρχουν αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) -cleared βιοδείκτες για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου των ωοθηκών. Για την στενότερη εφαρμογή της επανάληψης της παρακολούθησης της νόσου και θεραπευτική ανταπόκριση, δύο δείκτες έχουν εγκεκριμένο από τον FDA: καρκινικό αντιγόνο 125 (CA-125) το 1987, και πιο πρόσφατα, τα ανθρώπινα επιδιδυμίδα πρωτεΐνη-4 (HE4) το 2008 [7], [ ,,,0],8], [9], [10]. Παρά το γεγονός αυτό, CA-125 χρησιμοποιείται συχνά off-label για την αρχική διάγνωση. Ωστόσο, σε αυτή τη ρύθμιση, η απόδοση του CA-125 ποικίλλει ευρέως, ανάλογα με το cut-off επιλεγεί, και τον πληθυσμό των ασθενών, με ευαισθησίες που κυμαίνονται 29 έως 100%. Μια περαιτέρω περιπλοκή είναι ότι CA-125 δίνει πολλά ψευδώς θετικά σε μια ευρεία ποικιλία των φυσιολογικών, καλοήθων και άλλων κακοηθειών, που οδηγεί σε χαμηλή εξειδίκευση [11], [12], [13].

Πολλές προσεγγίσεις έχουν που λαμβάνονται για τη βελτίωση της απόδοσης του CA-125. Βελτιωμένη εξειδίκευση έχει αναφερθεί σε μια αναδρομική μελέτη χρησιμοποιώντας σειριακή CA 125-μετρήσεις ερμηνεύεται από τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών Αλγόριθμος (ROCA). Οι αρχικές αναφορές δείχνουν ότι η ακρίβεια μπορεί να είναι ανεπαρκής για την αρχική διάγνωση [14], αν και οι περισσότεροι οριστικά αποτελέσματα αναμένονται μετά την ολοκλήρωση της μια προοπτική κλινική έρευνα στα τέλη του 2011 [15]. Πολλές άλλες στρατηγικές έχουν επιδιώξει να συνδυάσουν CA-125 με επιπρόσθετους δείκτες [16], [17], [18], [19], [20]. OvaCheck® συνδυάζει CA-125 με επτά άλλους δείκτες και έχει 81,1% ευαισθησία και 85,4% ειδικότητα όπως προσδιορίστηκε σε μια μελέτη διπλή τυφλή κλινική επικύρωση [21]. Ωστόσο, η απόδοση της δοκιμής πρέπει να επικυρωθεί σε ένα μη ειδικό πληθυσμό (π.χ. μαιευτήρας-γυναικολόγος). Ο κίνδυνος κακοήθειας των ωοθηκών Αλγόριθμος (ROMA) συνδυάζει μετρήσεις τόσο του CA-125 και HE4 [22]. Ο κίνδυνος κακοήθειας Index (RMI) προσπαθεί να βελτιώσει την εξειδίκευση, συνδυάζοντας CA-125 με σκορ απεικόνισης και εμμηνοπαυσιακή κατάσταση [23]. Ωστόσο, Ρομά και RMI δεν φαίνεται να αυξήσετε την απόδοση του σημαντικά CA-125 και μόνο [24], [25], [26]. Μια άλλη δοκιμή multimarker, OvPlex ™, η οποία συνδυάζει CA-125 με C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, αμυλοειδές Α ορού (SAA), ιντερλευκίνη 6 (IL-6), και IL-8, αναφέρθηκε ότι έχει 94,1% ευαισθησία και 93,1% ειδικότητα [ ,,,0],27]. Ωστόσο, τα δείγματα υπόθεση και ελέγχου δεν ήταν από τον ίδιο πληθυσμό ασθενών, αυξάνοντας σημαντικά τις ανησυχίες ότι οι προκαταλήψεις επιλογή φουσκωμένα των αναφορών απόδοσης. Ομοίως, ένα Yale αναπτύχθηκε δοκιμής, OvaSure ™, συνδυάζει λεπτίνης, της προλακτίνης, οστεοποντίνη, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας II και μακροφάγων ανασταλτικό παράγοντα με CA-125 και έχει αναφερθεί ευαισθησία 95,3% και ειδικότητα 99,4% [28]. Ωστόσο πολλαπλές ανησυχίες σχετικά με το σχεδιασμό της μελέτης και ο πληθυσμός επικύρωσης έχουν επίσης αμφισβήτησαν την εγκυρότητα των δεικτών που έχουν επιλεγεί και τη σημασία της αναφερόμενης απόδοσης [29], [30].

Το 2009, μια πολυπαραγοντική δοκιμασία του καρκίνου των ωοθηκών ήταν FDA -cleared, αλλά όχι για τη διαλογή [31]. Η δοκιμή, με βάση τις μετρήσεις του CA-125 με τρανσθυρετίνη, απολιποπρωτεΐνης AI, τρανσφερίνης, και β2 μικροσφαιρίνη, εγκρίθηκε για το πολύ περιορισμένο πληθυσμό των γυναικών για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση έχει ήδη προγραμματιστεί για ωοθηκών εξαρτηματικές μάζα, όταν δεν έχουν ακόμη αναφέρεται σε ένα ογκολόγος, και όταν ανεξάρτητη κλινική και ακτινολογική αξιολόγηση του γιατρού δεν υποδεικνύει κακοήθεια. Η απόδοση των OVA1 εξαρτάται από την πηγή της χειρουργικής τον πληθυσμό ασθενών (ειδικός ή μη ειδικός ογκολόγος) και την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση του ασθενούς [31], [32]. Για τη χρήση του πληθυσμού προβλεπόμενη (γυναίκες στη φροντίδα ενός μη-ειδικός και αρνητικά για κακοήθεια από την κλινική εκτίμηση) η αναφερόμενη ευαισθησία ήταν 70.0% (14/20) και η ειδικότητα 50,3% (82/163). Για όλους τους ασθενείς με τη φροντίδα ενός μη ειδικό, όταν OVA1 προστέθηκε με την κλινική αξιολόγηση, η αναφερόμενη ευαισθησία αυξήθηκε από 72,2% σε 91,7% [31]. Ωστόσο, σε συνδυασμό με την αύξηση 19,5% στην ευαισθησία, υπήρξε μια δραματική 41,1% μείωση στην ειδικότητα (82,7% έως 41,6%) και μια σχετική 24,0% μείωση σε PPV (60,5% έως 36,5%).

σε μια πρόσφατη σειρά δημοσιεύσεων που αφορούν πολλές ομάδες συντονίζονται από το ερευνητικό δίκτυο έγκαιρης ανίχνευσης (EDRN) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), αποδείχθηκε ότι για την έγκαιρη ανίχνευση, 49 υποσχόμενος βιοδείκτες δεν θα μπορούσε να βελτιώσει την απόδοση σε σχέση με CA-125, είτε μόνο του ή σε συνδυασμούς [33], [34], [35]. Εν κατακλείδι, απλό, ευρέως εφαρμόσιμη, κλινικές δοκιμές για την ανίχνευση του καρκίνου των ωοθηκών παραμένουν ασαφείς, και υπάρχει ανάγκη για μια ευρύτερη έρευνα για νέες, ενημερωτική, δείκτες καρκίνου και συνδυασμούς. Σε μια προηγούμενη έκθεση, έχουμε προφίλ 104 βιοδείκτες κοινή ορού, 44 αυτοάνοση δείκτες και 56 δείκτες λοιμωδών νοσημάτων [36] και αναφέρθηκε στην ατομική ικανότητά τους να διακρίνουν τον καρκίνο των ωοθηκών από την κανονική και ευνοϊκές συνθήκες. Σε σχετικές μελέτες, χτίσαμε πάνελ βιοδεικτών για τη βελτίωση της απόδοσης των επιμέρους βιοδείκτες ([21], [37]). Το τελικό πίνακα, OvaCheck, επρόκειτο να χρησιμοποιηθεί για να αναφερθεί γυναίκες με συμπτώματα του καρκίνου των ωοθηκών σε ένα γυναικολογικό ογκολόγος. Υποθέσαμε ότι από προφίλ πρόσθετες βιοδείκτες, θα μπορούσαμε να ανακαλύψουν νέα και ενημερωτικό βιοδεικτών, που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να τροποποιήσει το υπάρχον πίνακα OvaCheck και να βελτιώσει τη συνολική απόδοση του. Προτείναμε να αντιμετωπίσει αυτό σε δύο διακριτά στάδια. Πρώτον, στην παρούσα μελέτη, έχουμε επεκταθεί το έργο ανακάλυψη βιοδεικτών, με επιπλέον 155 βιοδείκτες που ανακαλύφθηκε κατά κύριο λόγο μέσα από την έρευνα του καρκίνου. Στο δεύτερο βήμα, αλλά πρέπει να αναληφθούν, θα αξιολογήσει το τροποποιημένο πίνακα, χρησιμοποιώντας μια νέα, προοπτικά συλλέγονται, τυφλωμένοι σύνολο επικύρωση των δειγμάτων. Τώρα αναφέρουν σε έρευνα βιοδείκτη 259 στον ορό των περίπου 500 νέοι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ή ευνοϊκές συνθήκες. δείγματα μας αντλήθηκαν από μια μεγάλη, προοπτική κλινική μελέτη των μαζών εξαρτηματικές πραγματοποιήθηκε σε 11 ανεξάρτητους χώρους, με ορούς που κάτω από μία ενιαία πρωτόκολλο, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, και πριν από τη γνώση της κατάστασης της νόσου. Για να εξασφαλιστεί η συνέπεια, όλοι οι προσδιορισμοί και τα δείγματα διεξήχθησαν σε μια ενιαία πλατφόρμα σε ένα μόνο σημείο και όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το ίδιο λογισμικό. Έχουμε αναλύσει τα δεδομένα για την απόδειξη των χρήσιμων μόνο δείκτες του καρκίνου των ωοθηκών σε όλον τον υπότυπο της νόσου και το στάδιο. Τα ευρήματά μας δείχνουν την απουσία ενός ενιαίου διαγνωστικό δείκτη, και να υποστηρίξει την αυξανόμενη έμφαση στην ανάπτυξη της πολυπαραγοντική δοκιμασίες χρησιμοποιώντας λογιστική παλινδρόμηση ή πιο εξελιγμένοι αλγόριθμοι.

Υλικά και Μέθοδοι

Μελέτη κοόρτης

οι οροί από τους υποψήφιους συλλογή που αναλαμβάνονται από Correlogic Systems, Inc. ειδικά για την ανάπτυξη και την επικύρωση της απόδοσης μιας δοκιμής ωοθηκών [21]. Όλα τα δείγματα που συλλέγονται στο πλαίσιο ενός ενιαίου πρωτοκόλλου από 11 διαφορετικές τοποθεσίες, οι οποίες παρακολουθούνται για προσκόλληση. Το Διοικητικό Συμβούλιο Δυτικής Institutional Review (Olympia, WA) και οι IRBs των επιμέρους χώρων ενέκρινε τις μελέτες υπό FDA Ερευνώμενο Απαλλαγή Device (IDE) Αριθμός G050132. Τα σημεία συλλογής (και IRBs) ήταν: Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA (Cedars-Sinai Institutional Review Board)? Φλόριντα Γυναικολογική Ογκολογία, Fort Meyers, FL (Επιτροπή Θεσμικών κριτική Lee Memorial Σύστημα Υγείας)? Florida νοσοκομείο Ινστιτούτο Καρκίνου, Orlando, FL (Florida νοσοκομείο Institutional Review Board)? Ο Χάρι και η Jeanette Καρκίνου Weinberg Ινστιτούτου Franklin Square Νοσοκομείο, Βαλτιμόρη, MD (Medstar Research Institute Georgetown Ογκολογίας Institutional Review Board)? Τιμίου Σταυρού Νοσοκομείο, Silver Spring, MD (Τιμίου Σταυρού Institutional Review Board)? North Shore – Long Island Εβραϊκό Σύστημα Υγείας, Manhasset, Νέα Υόρκη (Institutional Review Board North Shore-Long Island Εβραϊκό Σύστημα Υγείας)? SUNY στο Stony Brook, Νέα Υόρκη, Stony Brook, Νέα Υόρκη (επιτροπή έρευνας στον άνθρωπο SUNY Stony Brook)? Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ, Μπέρμιγχαμ, AL (Το Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ Διοικητικό κριτική Θεσμική για Ανθρώπινη Χρήση)? Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, Norris Κέντρο Καρκίνου, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια Νοσοκομείου και των γυναικών και των παιδιών, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια (University of Southern Επιστημών Υγείας Campus Διοικητικό κριτική Καλιφόρνια Θεσμικό)? Wake Forest University Επιστημών Υγείας, Winston-Salem, NC (Συμβούλιο Εξέτασης Θεσμικών Wake Forest University School of Medicine)? και γυναίκες και βρέφη Νοσοκομείου του Rhode Island, Providence, RI (Institutional Review Board Γυναικών και το Νοσοκομείο βρέφη »του Rhode Island). Τα κριτήρια ένταξης της μελέτης ήταν γυναίκες, τουλάχιστον 18 ετών, συμπτωματική καρκίνου των ωοθηκών, σύμφωνα με την Εθνική Comprehensive Cancer Network κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία του καρκίνου (NCCN) ωοθηκών για τους ασθενείς [3], η οποία περιλαμβάνει γυναίκες με ή χωρίς πυελική μάζα. Οι συμμετέχοντες έπρεπε να προγραμματιστεί για γυναικολογικές επεμβάσεις με βάση την ανησυχία που είχαν καρκίνο των ωοθηκών, και η μετεγχειρητική παθολογικές αξιολόγηση των ωοθηκών και εκτομή ιστών που απαιτούνται για τη δημιουργία κλινικών αλήθεια της κατάστασης της νόσου. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν γυναίκες που δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, δεν θα μπορούσε να παρέχει ενημερωμένη συγκατάθεση, ήταν έγκυος, ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε για κάθε συμμετέχοντα στη μελέτη. Όλα τα δεδομένα απο-προσδιορίζονται και δεν επιστράφηκαν αποτελέσματα στους γιατρούς ή τους ασθενείς.

Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε 149 δείγματα από τους ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών παθολογία-επιβεβαιώνονται και 350 δείγματα από τους ασθενείς με pathology- επιβεβαίωσε ευνοϊκές συνθήκες (Πίνακας 1). Τα δείγματα καρκίνου των ωοθηκών περιλαμβάνονται όλα τα στάδια και τα κοινά τους υποτύπους της νόσου. Οι καλοήθεις δείγματα περιλάμβαναν τους κοινούς τύπους των καλοήθεις συνθήκες δει σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης. Πλήρεις εκθέσεις clinicopathology, που λαμβάνεται μετά από χειρουργική επέμβαση, μαζί με τον ασθενή ηλικία, τη φυλή, στάσης, υποτύπου και κωδικοποιούνται χώρο συλλογής συνοδεύεται κάθε δείγμα.

Η

Επεξεργασία ορού, αποθήκευση, το χειρισμό και την αποστολή

πριν από κάθε επέμβαση, τα δείγματα αίματος (10 ml) συλλέχθηκαν σε κόκκινο κορυφή γυάλινους σωλήνες Vacutainer. Το αίμα πήξει για τουλάχιστον 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου, φυγοκεντρήθηκε στα 3500 g για 10 λεπτά, και το προκύπτον ορός απομακρύνθηκε σε προ-σημασμένο κρυοσωλήνες, και αποθηκεύονται αμέσως στους -80 ° C. Επεξεργασία από κλήρωση του αίματος προς δέσμευση ολοκληρώθηκε εντός 2 ωρών. Όλα τα δείγματα αποστέλλονται σε ξηρό πάγο σε μία ενιαία καθορισμένη τοποθεσία για την αποθήκευση. Για κλάσμα, όλα τα δείγματα αποψύχθηκαν σε ένα πολτό νερού και πάγου, στη συνέχεια μεταφέρθηκε σε σωληνάρια δείγματος επισημασμένου με κωδικοποιημένες αναγνωριστικά που τυφλωμένο όλες τις μεταγενέστερες πειραματιστές με τη κατάσταση της ασθένειας του δείγματος. Τα δείγματα στη συνέχεια μεταφέρονται σε ξηρό πάγο να βασίζεται σε κανόνες ιατρικής, Inc. (ΔΒΔ? Austin, TX) για τον προσδιορισμό. Ένα συνοδευτικό έγγραφο που προβλέπει τον κατάλογο των κωδικοποιημένων αναγνωριστικών δείγματος και καθορίζεται μια σειρά αναλύσεων που αποσκοπούν στην εξάλειψη κάθε προκατάληψη θέση τύπο του δείγματος κατά τη διάρκεια της ανάλυσης. Ως αποτέλεσμα αυτών των προφυλάξεων, η αναλυτική ιστοσελίδα ΔΒΔ πλήρως γνώριζαν την κατάσταση του καρκίνου, παθολογία και όλα τα άλλα στοιχεία του δείγματος.

Multiplex Ανοσοαναλύσεις

Διακόσια πενήντα εννέα βιοδεικτών του ορού μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύνολο των ιδιόκτητων πολυπλεξίας ανοσολογικές δοκιμασίες (Human DiscoveryMAP® v1.0 και Ανθρωπίνων OncologyMAP® v1.0? Πίνακας S1) σε ΔΒΔ στο Luminex-based CLIA-πιστοποιημένο εργαστήριο τους. Κάθε δοκιμασία βαθμονομήθηκε χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο καμπύλη 8 σημείων, που εκτελούνται εις διπλούν. Διάμεση ένταση φθορισμού (MFI) μετρήσεις παρεμβολής σε τελικές συγκεντρώσεις πρωτεΐνης που χρησιμοποιούν ιδιόκτητη προσαρμογής καμπύλης λογισμικό ΔΒΔ του. Η απόδοση της ανάλυσης ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας δείγματα χαμηλής, μέσης και υψηλής επίπεδα για κάθε αναλύτη εις διπλούν ποιοτικού ελέγχου (QC). Όλα τα πρότυπα και QC δείγματα ήταν σε ένα συγκρότημα μήτρα με βάση ορό για να ταιριάζει με τη μήτρα φόντο δείγμα. Δεδομένου ότι οι οροί αναλύθηκαν σε προηγούμενα βελτιστοποιημένη αραίωση, κάθε ανάγνωση πάνω από τη μέγιστη συγκέντρωση της καμπύλης βαθμονόμησης ανατέθηκε η συγκέντρωση του υψηλότερου δυνατού επιπέδου, ενώ οποιαδήποτε κάτω από την ελάχιστη συγκέντρωση λαμβάνει την τιμή 0. Για την ανάλυση, η σειρά εκτέλεσης του δείγματος ήταν τυχαία για να αποφευχθεί οποιαδήποτε διαδοχική προκατάληψη λόγω της παρουσίας ή απουσίας της νόσου, υπότυπο ή το στάδιο της νόσου, την ηλικία του ασθενούς, ή την ηλικία του δείγματος ορού.

Ανάλυση δεδομένων

περιγραφική στατιστική, λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC ) καμπύλες και γραφικές οθόνες (οικόπεδα dot) για τις συγκεντρώσεις αναλύτη ορού πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση GraphPad Prism version 5.0a (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Οι στατιστικές διαφορές προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μη παραμετρική δοκιμασία Kruskal-Wallis (ANOVA) που ακολουθείται από πολλαπλή σύγκριση μετα-τεστ του Dunn. Για όλες τις στατιστικές συγκρίσεις ένα P-value

& lt?

0.05 ερμηνεύτηκε ως στατιστικά σημαντική. Ένας πίνακας συσχέτισης Pearson δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας το ιδιόκτητο πολυ-φασματική ανάλυση εφαρμογή SpectraViewer ™ (Correlogic Systems).

Λογιστική Παλινδρόμηση

Η πολυπαραγοντική μοντέλα χτίστηκαν από λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας μια αναπτυχθεί in-house script python .

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας πολυπλεξίας ανοσολογικές δοκιμασίες, μετρήσαμε ταυτόχρονα τα επίπεδα των 259 μορίων σε ορούς από 149 ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών παθολογία-επιβεβαιώθηκε και 350 άτομα με καλοήθεις παθήσεις των ωοθηκών (Πίνακας 1 ). Επειδή ήμασταν ενδιαφέρονται για την ικανότητα των βιοδεικτών για τη διαφοροποίηση μεταξύ συμπτωματικά παρόμοια καρκίνου και καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις, όλα τα δείγματα ελήφθησαν από τον ίδιο κλινικό πληθυσμό – οι γυναίκες που παρουσιάζουν για τη χειρουργική επέμβαση κυρίως με βάση την παρουσία ενός μάζα εξαρτηματικών. Όλα τα δείγματα συλλέχθηκαν πριν από οποιαδήποτε επέμβαση και πριν από την κατάσταση της νόσου ήταν γνωστή. την κατάσταση της νόσου στη συνέχεια προσδιορίζονται από την παθολογία εξετάσεις της εκτομή ιστού. Οροί συλλέχθηκαν χρησιμοποιώντας ένα ενιαίο πρωτόκολλο συλλογής δείγματος που παρακολουθήθηκε για συμμόρφωση. Η μελέτη διεξήχθη προοπτικά σε 11 δικτυακούς τόπους που ελέγχθηκαν επίσης για την τήρηση του πρωτοκόλλου. Αυτό διαβεβαίωσε την ποιότητα του δείγματος και αφαίρεσε την δυνατότητα οποιαδήποτε συλλογή, επεξεργασία ή βιολογικών αποκλίσεων που παρατηρούνται στο σύνολο του δείγματος, μια ανησυχία για πολλές άλλες μελέτες [30]. Δεν φυσιολογικά υγιή δείγματα χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη, καθώς είναι συνήθως ευκολότερο να ταξινομήσει από καλοήθεις συνθήκες [21] και εισάγει συνεισφερόντων παραγόντων όπως χαμηλότερα επίπεδα στρες σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίζουν τη χειρουργική επέμβαση [38]. Όπως ήταν αναμενόμενο, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν υψηλότερη σε άτομα με καρκίνο των ωοθηκών (61 ετών) από εκείνες με ευνοϊκές συνθήκες (51 ετών) και αυξάνεται με το στάδιο της παρούσας νόσου (Πίνακας 1? [28], [36]). Η κατανομή των υποτύπων καρκίνου των ωοθηκών ήταν παρόμοια με την κατανομή παρατηρείται για όλες τις περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών στον πληθυσμό των ΗΠΑ ως σύνολο, με ένα μεγαλύτερο ποσοστό του ορώδες καρκίνωμα (55%) από ό, τι άλλων υποτύπων (Πίνακας 1). Οι καλοήθεις έλεγχοι στη μελέτη ήταν αντιπροσωπευτικές της κοινής καλοήθεις παθήσεις των ωοθηκών συμπεριλαμβανομένων κυσταδένωμα, cystadenofibroma και ίνωμα.

Για να εξασφαλιστεί η συνοχή και τη βοήθεια σε συγκρίσεις βιοδείκτη, όλοι οι 259 δείκτες και 499 δείγματα μετρήθηκαν σε μια ενιαία πλατφόρμα σε μια ενιαία ιστοσελίδα χρησιμοποιώντας ένα πάνελ αυστηρά εξειδικευμένο, υψηλής απόδοσης, πολυπλεξίας ανοσολογικές δοκιμασίες. Η έρευνα βασίζεται στην προηγούμενη προφίλ μας 104 βιοδεικτών του ορού [36]. Η πλειοψηφία των πρόσθετων 155 βιοδείκτες ορού στην παρούσα μελέτη αναπτύχθηκαν ως μέρος των δύο NCI-χρηματοδοτείται Small Business Καινοτόμες Ερευνών (SBIR) βραβεία που απευθύνονται ειδικά σε δείκτες που είχαν λογική λογοτεχνία υποστήριξη που να υποδηλώνουν ένα σημαντικό ρόλο στην βιοδεικτών του καρκίνου. Τα επιλεγμένα βιοδείκτες καλύπτεται ένα ευρύ φάσμα βιολογικών λειτουργιών, εμπλέκονται κυρίως στον καρκίνο συμπεριλαμβανομένων αντιγόνων του καρκίνου, ορμόνες, παράγοντες πήξεως, παράγοντες μοντελοποίηση ιστού, λιποπρωτεΐνη συστατικά, πρωτεάσες και αναστολείς πρωτεάσης, δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, αυξητικούς παράγοντες, κυτοκίνες /χημειοκίνες, διαλυτές μορφές υποδοχέων κυτταρικής σηματοδότησης, και φλεγμονώδεις και οξείας φάσεως (Πίνακας S1). Για τις γνώσεις μας, η παρούσα μελέτη είναι η ευρύτερη και πιο συνεπής ενιαία μελέτη ανοσολογική δοκιμή των χαρακτηριστικών των μορίων χρησιμοποιώντας χαρακτηριστεί πλήρως, ποιοτικό έλεγχο δειγμάτων.

Για κάθε βιοδείκτη, μια καμπύλη ROC δημιουργήθηκε και η περιοχή του κάτω από την καμπύλη αξία (AUC) σε σύγκριση με εκείνη ενός μη κατατοπιστική δείκτη (AUC = 0.500). Ένα σύνολο 175 βιοδεικτών ήταν απορρυθμισμένης (Ρ-τιμές & gt? 0,05) στα δείγματα καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με τις καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις. Από αυτούς, 136 βιοδείκτες ήταν up-ρυθμίζονται και 39 κάτω-ρυθμιζόμενη (Πίνακας 2 και Πίνακας S2). Οι βιοδείκτες με τις μεγαλύτερες τιμές AUC ήταν κατά κύριο λόγο επάνω ρυθμισμένη σε καρκίνο των ωοθηκών (Πίνακας 2, Σχ. 1 και Πίνακας S2) με τιμές που κυμαίνονται από 0,599 να 0,933. Οι πιο πάνω ρυθμισμένα δείκτες ήταν, όπως ήταν αναμενόμενο, HE4 και CA-125 με τιμές AUC του 0,933 και 0,907, αντίστοιχα, που ακολουθείται από την ιντερλευκίνη-2 α υποδοχέα (IL-2 υποδοχέας α), α1-αντιτρυψίνη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, YKL-40, κυτταρική ινωδονεκτίνη, καρκινικό αντιγόνο 72-4 (CA-72-4) και προστασίνης, με τιμές AUC μεταξύ 0,829 και 0,800 (Πίνακας 2). Τα υπόλοιπα 127 έως ρυθμίζεται βιοδείκτες είχε ένα συνεχές των τιμών AUC 0,797 – 0,556 (Πίνακας S2). Τριάντα τέσσερα από τα υπόλοιπα 127 δείκτες είχαν τιμές AUC πάνω από 0.700. Για κάτω-ρυθμίζονται βιοδείκτες, οι τιμές AUC κυμαίνονταν 0,556 – 0,745 (Πίνακας S2). Οι δύο πιο κατατοπιστική από αυτές ξεχώρισε ως τρανσθυρετίνης (0,745) και η απολιποπρωτεΐνη Α-IV (0,713), ενώ οι υπόλοιπες βιοδείκτες είχαν τιμές AUC κάτω από 0.700.

Η

Δεκατρείς από τους είκοσι βιοδεικτών με τις υψηλότερες τιμές AUC, δηλαδή HE4, IL-2 α υποδοχέα, YKL-40, κυτταρική ινωδονεκτίνη, CA 72-4, προστασιν, ΜΜΡ-7, VEGF-Β, Calprotectin, IGFBP-2, LOX-1, νευροπιλίνη-1 και ΜΡΙΡ-1 δεν ήταν παρόντες στην προηγούμενη μελέτη μας (Πίνακας 2? [36]). Συνεπώς, τα κριτήρια επιλογής βιβλιογραφία που βασίζονται για βιοδείκτες φαίνεται ότι ήταν επιτυχής. Ενώ εμπλέκονται σε καρκίνους πριν [22], [39], αυτή είναι η πρώτη φορά που αυτά τα μόρια έχουν ακριβή ποσοτικά μαζί, σε ένα συνεκτικό σύνολο δειγμάτων, σύμφωνα με ομοιόμορφα ελεγχόμενη αναλυτικές συνθήκες, για να καθορίσει τη διακριτική δύναμή τους για τον καρκίνο των ωοθηκών. Πιστεύουμε ότι αυτή η προσέγγιση βελτιώνει τις συγκρίσεις βιοδεικτών και θα πρέπει να βοηθούν στην επιλογή των βιοδεικτών στην ανάπτυξη των πάνελ πολλαπλών βιοδεικτών.

Συγκρίναμε την πληροφορήσεως των βιοσημειωτών που μετρήθηκαν σε τρέχοντα και προηγούμενη μελέτη μας. CA-125 ήταν η πιο κατατοπιστική βιοδεικτών που μετρήθηκε σε δύο μελέτες, και είχαν εντυπωσιακά παρόμοιες τιμές AUC του 0,907 (τρέχουσα) και 0.906 (προηγούμενο). Ωστόσο, ενώ οι ίδιες βιοδείκτες εμφανίστηκε και στις δύο μελέτες ως ενημερωτικό, οι τιμές AUC σε όλες τις μελέτες ποικίλουν. Για παράδειγμα, η πιο κατατοπιστική βιοδείκτες, α-1-αντιθρυψίνης (0,817 έναντι 0,642), C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (0,806 έναντι 0,756), ΤΙΜΡ-1 (0,797 έναντι 0,701), IL-8 (0,795 έναντι 0,717), IL-6 (0.786 έναντι 0.693) και TNFR2 (0.748 έναντι 0.625), όλα είχαν τιμές AUC που ήταν σημαντικά υψηλότερη στην παρούσα μελέτη. Επιπλέον, IL-10 (0.665 έναντι 0.725), EGFR (0,635 έναντι 0,733) και ινσουλίνη (0.626 έναντι 0.671) είχαν τιμές AUC που ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην παρούσα μελέτη. Υπάρχουν τρεις πιθανοί λόγοι για τις διαφορές στις τιμές AUC. Πρώτον, οι δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά δείγματα ασθενών από διαφορετικές πηγές. Η προηγούμενη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δείγματα από το National Cancer Institute που χρηματοδοτείται από Γυναικολογικής Ογκολογίας του Ομίλου (GOG), ενώ στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δείγματα από τη δική μας προοπτική συλλογή, η οποία μπορεί επίσης να ελεγχθεί πιο ενεργά για την αυστηρή τήρηση του πρωτοκόλλου. Δεύτερον, τα δείγματα καρκίνου του μη ωοθηκών στην προηγούμενη μελέτη δεν ήταν πλήρως περιορίζονται σε καλοήθεις καταστάσεις, αλλά περιλαμβάνονται επίσης δείγματα από φυσιολογικά υγιή άτομα (19,7%) και τα άτομα με άλλους καρκίνους (9,5%). Τρίτον, οι μέθοδοι παρασκευής δείγματος διέφεραν, τα δείγματα ΔΑΓ είχαν σχηματίσει θρόμβους επί πάγου σε αντιδιαστολή με την θερμοκρασία δωματίου στην τρέχουσα μελέτη, μια διαφορά που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικό για τη συνεπή επίπεδα δεικτών ορού [40], [41]. Οι διαφορές δει μεταξύ των μελετών τονίζουν την κρίσιμη σημασία του πλήρους ελέγχου της συλλογής δειγμάτων, το χειρισμό και την επιλογή του πληθυσμού κατά την εκτέλεση και την ερμηνεία μελέτες βιοδεικτών.

Ως μια σύγκριση μεταξύ των δύο πιο κατατοπιστική βιοδεικτών σε αυτή τη μελέτη, την ευαισθησία HE4 και CA-125 προσδιορίστηκε σε ένα εύρος τιμών ειδικότητας. Επιπλέον, η βέλτιστη τιμή αποκοπής, που ορίζεται ως εκείνη αποδίδοντας το μεγαλύτερο άθροισμα των ειδικότητα και ευαισθησία υπολογίστηκε για κάθε βιοδείκτη. Η ευαισθησία για HE4 και μόνο μειώθηκε από 89,0% σε 57,1% και η ειδικότητα αυξήθηκε από 80% σε 99,6%, ενώ για το CA-125 και μόνο η ευαισθησία μειώθηκε από 85,2% σε 30,2%. Η βέλτιστη αποκοπής για HE4 και CA-125 ήταν 54,8 ρΜ και 52,5 U /mL, αντίστοιχα με τιμές ευαισθησίας του 86,6% και 74,5%, αντίστοιχα, και οι τιμές εξειδίκευση των 89.4% και 93.7%, αντίστοιχα. Όπως ήταν αναμενόμενο από τις καμπύλες ROC, υπάρχουν συμβιβασμοί όταν δεν υπάρχει ατομική βιοδείκτη εμφανίζει υψηλή ειδικότητα σε μια προκαθορισμένη υψηλή τιμή ευαισθησίας. Για παράδειγμα, στα 100 ευαισθησία%, τόσο HE4 και CA-125 ήταν 0% ειδική. Στο 98% ευαισθησία, HE4 είχε 30,6% ειδικότητα και CA-125 είχαν 35,4% ειδικότητα. Ωστόσο, για να δείτε σχετικά καλές τιμές εξειδίκευση, οι ευαισθησίες έπρεπε να μειωθεί σε περίπου 95%. Στο 95% ευαισθησία, HE4 είχε 50,9% ειδικότητα και CA-125 είχαν 45,4% ειδικότητα. Οι τιμές αυτές, μαζί με τις τιμές AUC, έδειξε ότι σε αυτόν τον πληθυσμό, HE4 εκτελούνται ελαφρώς καλύτερη από CA-125. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι κανένας από τους βιοδείκτες σε αυτή τη μελέτη είναι αρκετά κατατοπιστική ως αυτόνομο βιοδείκτες του καρκίνου των ωοθηκών για τις ευρείες εφαρμογές και ότι πάνελ βιοδεικτών μπορεί να είναι απαραίτητες για τη βελτίωση των επιδόσεων σε κλινικά αποδεκτά επίπεδα.

Για να προσδιορίσετε αν κάποια βιοδείκτες μπορεί να έχουν μεγαλύτερη διάκριση για τα διάφορα στάδια του καρκίνου, ιδιαίτερα πρώιμο στάδιο, συγκρίναμε τις εννέα βιοδείκτες με τιμές AUC πάνω από 0.800 σε ΦΥΓΩ σταδίου Ι και ΙΙ δείγματα, όπου υπάρχει η μεγαλύτερη ανάγκη για δείκτη που βασίζεται σε ανίχνευση (Εικ. 2). Για τα δείγματα ΦΥΓΩ στάδιο Ι, τόσο HE4 και CA-125 ήταν ιδιαίτερα διακριτική (P-τιμές & lt? 0.001), ακολουθούμενη κατά φθίνουσα σειρά C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και CA 72-4 (Ρ-τιμές 0,001 έως 0,01), τότε α1-αντιθρυψίνης, YKL-40 και προστασιν (Ρ-τιμές 0,01-0,05). Για α IL2-υποδοχέα και κυτταρική ινωδονεκτίνη, δεν υπήρχαν στατιστικές διαφορές μεταξύ του καρκίνου στάδιο Ι και καλοήθεις συνθήκες (Ρ-τιμές & gt? 0,05). Για δείγματα FIGO στάδιο II, τόσο HE4 και CA-125 ήταν και πάλι πολύ διακριτική (Ρ-τιμές & lt? 0.001), που ακολουθείται με, για α IL2 υποδοχέα, α1-αντιτρυψίνη, YKL-40 και CA 72-4 (Ρ-τιμές 0.001- 0.01) και, στη συνέχεια, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και κυτταρικής ινωδονεκτίνης (Ρ-τιμές 0,01-0,05). Για προστασίνης, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά (P-value & gt? 0,05).

Το κουτί όρια αντιπροσωπεύουν τις 25η και 75η εκατοστιαία, και το μπαρ μέσα στο κουτί αντιπροσωπεύει την μέση τιμή. Οι ελάχιστες και οι μέγιστες τιμές που αντιπροσωπεύονται από τις ακραίες τα μουστάκια. ***, P-value & lt? 0.001? ** P-τιμή 0,001 – 0,01? *, Ρ-τιμή 0,01-0,05? ns, P-value & gt? 0,05. Συντομογραφίες: OVCA, καρκίνο των ωοθηκών? Μη OVCA, καρκίνο μη-ωοθηκών? CA, αντιγόνο καρκίνου? IL, ιντερλευκίνη.

Η

Για τους ίδιους εννέα βιοδείκτες θα καθορίζεται επίσης αν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δειγμάτων από γυναίκες με καλοήθεις παθήσεις και τις γυναίκες με κάθε υπότυπο του καρκίνου των ωοθηκών (Εικ. 3). Για σαφή καρκινώματα κυττάρων, α1-αντιθρυψίνης και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν εξαιρετικά δυσμενείς διακρίσεις (P-τιμές & lt? 0.001), ακολουθούμενη κατά φθίνουσα σειρά HE4, CA-125 και α IL2-υποδοχέα (P-τιμές 0,01-0,05). Για YKL-40, κυτταρική ινωδονεκτίνη, CA 72-4 και προστασίνης δεν υπήρχαν στατιστικές διαφορές (P-value & gt? 0,05). Για ενδομητριοειδές καρκινώματα, υπήρχαν πολύ σημαντικές διαφορές σε HE4 και CA-125 (Ρ-τιμές & lt? 0.001) και σημαντικές διαφορές για το C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, κυτταρική ινωδονεκτίνη, CA 72-4 (Ρ-τιμές 0,01-0,05). Για α1-αντιθρυψίνη, α IL2 υποδοχέα, YKL-40 και προστασίνης δεν υπήρχαν στατιστικές διαφορές (Ρ-τιμές & gt? 0,05). Για βλεννώδες καρκίνωμα, μόνο CA 72-4 είχε μία σημαντική διαφορά (Ρ-τιμή 0,01-0,05). Για ορώδες και μικτές καρκινώματα, οι εννέα είχαν βιοδείκτες πολύ σημαντικές διαφορές (Ρ-τιμή & lt? 0.001). Ως εκ τούτου, με την εξαίρεση των βλεννωδών καρκινώματα, τα εννέα βιοδείκτες είναι κατατοπιστική για όλα τα κοινά τους υποτύπους του καρκίνου των ωοθηκών, ωστόσο, διαφορετική διακριτική αρμοδιοτήτων τους υποδηλώνει ότι διαφορετικοί συνδυασμοί δεικτών μπορεί να είναι χρήσιμη για διαφορετικούς υποτύπους. Ενώ θα ήταν προνομιακή για να βρείτε πιο κατατοπιστική βιοδείκτες για το βλεννώδες υπότυπο, είναι σχετικά σπάνια. Πράγματι, μόνο το 6,0% των καρκίνων στη μελέτη ήταν βλεννώδες υποτύπου (Πίνακας 1).

Το κουτί όρια αντιπροσωπεύουν τις 25η και 75η εκατοστιαία, και το μπαρ μέσα στο κουτί αντιπροσωπεύει την μέση τιμή. Οι ελάχιστες και οι μέγιστες τιμές που αντιπροσωπεύονται από τις ακραίες τα μουστάκια. ***, P-value & lt? 0.001? ** P-τιμή 0,001 – 0,01? *, Ρ-τιμή 0,01-0,05? ns, P-value & gt? 0,05. Συντομογραφίες: OVCA, καρκίνο των ωοθηκών? Μη OVCA, καρκίνο μη-ωοθηκών? CA, αντιγόνο καρκίνου? IL, ιντερλευκίνη.

Η

Για την απλότητα και την αποτελεσματικότητα του κόστους, η χρήση ενός ενιαίου βιοδείκτη προτιμάται σε πολλές βιοδείκτες. Ωστόσο, είναι σαφές ότι η ενιαία βιοδείκτες μπορεί να μην είναι σε θέση να συλλάβει την εγγενή ποικιλομορφία των συμπλοκών ασθενειών όπως ο καρκίνος των ωοθηκών. Ένα ενημερωτικό δοκιμή επιδιώκει να συνδυάζουν πολλαπλούς βιοδείκτες με έναν τρόπο που κάθε δείκτη προσθέτει ένα διαφορετικό είδος διάκρισης, είτε στο σύνολο του πληθυσμού των ασθενών ή τις υποδιαιρέσεις του πληθυσμού από τους άλλους δείκτες. Με απλά λόγια, οι δείκτες με φτωχή συσχέτιση μεταξύ τους έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να συμβάλλουν ατομικά σε έναν πίνακα από δείκτες με ισχυρή συσχέτιση μεταξύ τους.