The θάνατο των κυττάρων από τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο που αναφέρεται ως απόπτωση, μια ελληνική λέξη που σημαίνει «πτώση off» ή «πτώση», όπως σε φύλλα από ένα δέντρο, έχει πρόσφατα ένα θέμα έντονου ενδιαφέροντος στον τομέα της βιοϊατρικής επιστήμες. Η απόπτωση είναι μια καλά καθορισμένη ακολουθία των μορφολογικών αλλαγών των κυττάρων που συρρικνώνονται και συμπυκνωθεί και, στη συνέχεια, θραύσμα, απελευθερώνοντας μικρά αποπτωτικά σώματα δεσμευμένη σε μεμβράνη, η οποία φαγοκυτταρώνονται από άλλα κύτταρα. Σημαντικά, οι ενδοκυτταρικές συστατικά δεν απελευθερώνεται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον όπου θα μπορούσαν να έχουν επιβλαβή αποτελέσματα επί γειτονικών κυττάρων. Αντιθέτως, τα κύτταρα που πεθαίνουν σε απόκριση σε βλάβη ιστού ή για άλλους λόγους παρουσιάζουν πολύ διαφορετικές μορφολογικές αλλαγές γενικά ονομάζεται νέκρωση. Τα κύτταρα που υποβάλλονται σε αυτή τη διαδικασία διόγκωσης και έκρηξη, απελευθέρωση των ενδοκυτταρικών περιεχόμενων τους, η οποία μπορεί να βλάψει τα περιβάλλοντα κύτταρα και προκαλούν συχνά inflammation.Apoptosis αναφέρεται σε συγκεκριμένη μορφολογία στην οποία ένα χρωματίνη συμπυκνώνεται ή συνενώνεται σε ετεροχρωματίνη σε μία ή περισσότερες μάζες στον πυρήνα. Συνήθως εγκαθίσταται μαζί ακόμα ανέπαφο πυρηνικής μεμβράνης που αναφέρεται ως περιθωριοποίηση της χρωματίνης. Μία από τις βασικές λειτουργίες της απόπτωσης είναι η εξάλειψη των κυττάρων στα οποία βλάβες DNA, ελαττωματικό πολλαπλασιασμό ή ακατάλληλη προσκόλληση σε εξωκυτταρική μήτρα που δεν μπορεί να επισκευαστεί. Σε καρκινικά κύτταρα, ο μηχανισμός της επαγωγής της απόπτωσης είναι σπασμένο. Ως εκ τούτου, όλο και περισσότερες ιδέες και υποθέσεις για την επιλεκτική επαγωγή απόπτωσης σε καρκινικά κύτταρα δοκιμάζονται σε έναν αυξανόμενο αριθμό εργαστηρίων σε όλο τον κόσμο.Η θέμα του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου έχει συζητηθεί πρόσφατα σε σχεδόν 80 000 δημοσιεύσεις. Όπως είναι γνωστό, η κυτταρική απόπτωση μπορεί να προκληθεί από διάφορους παράγοντες στρες (π.χ. υποξία, έκφραση ογκογονιδίων, οι μεταλλάξεις, ζημιές DNA). Από την άλλη πλευρά, η απόπτωση μπορεί να επαχθεί μέσω εσωτερικής ή εξωτερικής σήματα, για παράδειγμα πρωτεΐνες. Μερικές τέτοιες ενδογενών και εξωγενών προαποπτωτικά πρωτεΐνες έχουν βρεθεί και περιγραφεί. γονίδια τους μπορούν να χρησιμοποιούνται στα σύγχρονα αντικαρκινικά therapies.For παράδειγμα, εισάγοντας σε καρκινικά κύτταρα προ-αποπτωτικών γονιδίων ως Bax, Bcl-X5 ή E2F-1 αυξάνει σημαντικά την επαγωγή της απόπτωσης. Μερικές κλινικές μελέτες αφορούν θεραπευτική εφαρμογή ενός 121-αμινοξέων αποπτίνη προήλθε από τον ιό της αναιμίας κοτόπουλων (CAV). Πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η απόπτωση που επάγεται από την πρωτεΐνη αυτή περιλαμβάνει κασπάσες, μία οικογένεια κυστεϊνυλο ασπαρτικού ειδικά πρωτεϊνάσες. In vitro αποτελέσματα δείχνουν ότι η αποπτίνη είναι πολύ δραστικό έναντι καρκινικών κυττάρων χωρίς να επάγει τοξικότητα σε φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό ογκοειδικό αποτέλεσμα μπορεί να εξηγηθεί από το πυρηνικό εντοπισμό της πρωτεΐνης σε κύτταρα όγκου που απαιτείται για τη δράση του. Επιπλέον, η αποπτίνη είναι εξίσου δραστική, όπως ρ53-μεταλλαγμένο, Bcl-2 που υπερεκφράζουν ή BCR-ABL που εκφράζουν έρευνες cells.Other όγκου έδειξε ότι Ε4οτί4 διεγείρει απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα με τη σύνδεση με 2Α (ΡΡ2Α) φωσφατάση. Δυστυχώς, η επαγωγή της απόπτωσης με την εισαγωγή γονιδίων που κωδικοποιούν προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών έχει ελάχιστα γνωστά. Ένας πιθανός μηχανισμός σχετίζεται με την καταστροφή των μιτοχονδριακών μεμβρανών και, κατά συνέπεια, να διαταραχθεί ηλεκτρόνια μεταφορών, οξειδωτική φωσφορυλίωση και τη σύνθεση του ΑΤΡ. Τέλος, το κύτταρο πεθαίνει αλλά ο θάνατος είναι ελαφρώς διαφορετική από ότι κατά τη διάρκεια τυπικών απόπτωση που επάγεται από κασπάσες λόγω παρατεταμένου χρόνου αυτής της διαδικασίας. Προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών δεν μπορεί να εισαχθεί απ ‘ευθείας στα καρκινικά κύτταρα, επειδή δεν υπάρχουν συγκεκριμένοι υποδοχείς. Μεταφέρονται μέσω μεμβρανών σε συγκροτήματα με ειδικές πρωτεΐνες σύντηξης που ονομάζεται ligands.Other μέθοδος είναι να τους εισάγει ως γονίδια από φορείς του ιού και αυτή η προσέγγιση έχει εφαρμοστεί ήδη με επιτυχία. Οι κλινικές δοκιμές είναι επί του παρόντος σε εξέλιξη για να δοκιμαστεί αποτελεσματικότητας των νέων φαρμάκων απόπτωση ενεργοποίηση. Ένας μεγάλος αριθμός των αδενοϊικών παραγόντων ανεγείρεται, συμπεριλαμβανομένων ανίκανος αναδιπλασιασμού και αναδιπλασιασμό επιλεκτική ογκολυτική αδενοϊούς. Ένας από αυτούς είναι ΟΝΥΧ-015, ένας ικανός για αναδιπλασιασμό ιός γενετικά ώστε να αναδιπλασιάζονται επιλεκτικά σε και λύουν ρ53 ανεπάρκεια καρκινικά κύτταρα. Άλλα παράγοντα, INGN 201, δείχθηκε να παραδώσει μια έκφραση ρ53. Προκλινικές μελέτες σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές και τα ζώα με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου έχουν δείξει ότι το γονίδιο p53 μεταγράφεται και μεταφράζεται σε πρωτεΐνη p53. Αντίστοιχα, 5% και 58% των ασθενών που έλαβαν τρεις εντός του όγκου εγχύσεις INGN 201 σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για πάνω από 6 εβδομάδες φαίνεται να έχουν επιτύχει πλήρη και μερική ανταπόκριση. Άλλες παράδειγμα μπορεί να είναι ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών Vpr που επιτυχώς μεταφερθεί σε καρκινικά κύτταρα από τον HIV-1 ιοσωμάτιο. Αυτοί οι παράγοντες που θεσπίστηκε με ενδοαγγειακή έγχυση ή εντός του όγκου ή epitumoral ενέσεις. Ένα παράδειγμα μιας θεραπείας κατά του καρκίνου στόχου είναι μια ενδοφλέβια χορήγηση λιποσωματικής μορφής τρετινοΐνη (ATRA). Θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (APL) με ATRA μόνο του ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία οδηγεί σε μια σχεδόν πλήρη ρυθμό άφεση τόσο υψηλό όπως 85% έως 95% .Η προαποπτωτική αντικαρκινικά θεραπευτικά έχει Genasense αναπτυχθεί από την Genta Company. Genasense είναι ένα ολιγονουκλεοτίδιο θειοφωσφορικούς που αποτελείται από 18 τροποποιημένες βάσεις του DNA. Πρώτον, το μονόκλωνο μόριο DNA πρέπει να ενσωματωθεί σε ένα καρκινικό κύτταρο και, στη συνέχεια, στοχεύουν το mRNA, έχοντας μία συμπληρωματική αλληλουχία σε αυτό. Αυτό το φάρμακο αναστέλλει την παραγωγή μιας πρωτεΐνης είναι γνωστή ως Bcl-2 που εκφράζεται ευρέως σε πολλούς τύπους καρκίνου. Αυτό πάνω ρύθμιση του Bcl-2 δεσμεύει την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C από τα μιτοχόνδρια αποτρέποντας έτσι την απόπτωση. Επιπλέον, Bcl-2 φαίνεται να είναι ένας σημαντικός συνεισφέρων τόσο εγγενούς και επίκτητης αντίστασης σε τρέχουσες αντικαρκινικές θεραπείες. Με την αναστολή της παραγωγής του Bcl-2, Genasense επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να σκοτωθεί από απόπτωση όταν αντιμετωπίζονται με την τρέχουσα κατάσταση της θεραπείας τέχνης. Ενδιαφέρουσες φάρμακο που επάγει την απόπτωση είναι Velcade αναπτύχθηκε από την NCI και Millenium Pharmaceuticals κοινού. Δραστηριότητα του Velcade συνδέεται κυρίως με αναστρέψιμη αναστολή του πρωτεασώματος και τη δημιουργία πολλών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων ΒΑΧ. Στα φυσιολογικά κύτταρα, η πρωτεΐνη ΒΑΧ επάγει απόπτωση αναστέλλοντας τη δραστικότητα του Bcl-2. Όταν ΒΑΧ αυξήσεις επίπεδο, ΒΑΧ αναστολή της Bcl-2 αυξάνει επίσης και τα κύτταρα υφίστανται απόπτωση. Μη κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της αναστολής πρωτεασώματος από το κανονικό cells.Selected referencesAdachi, S.L.L., Carson, D.A., Nakahata, Τ, 2004. απόπτωση που επάγεται από θεραπεία μοριακή στόχευση σε αιματολογικές κακοήθειες. Acta Haematologica 111, 107 -123.Ferreira, C.G., Epping, Μ, Kruyt. F.A.E., Giaccone, G., 2002. Απόπτωση: Στόχος του Καρκίνου Therapy. Clinical Cancer Research 8, 2024-2034.Ghobrial, Ι.Μ., Witzig, Τ.Ε., Adjei, Α.Α., 2005. Στόχευση απόπτωση Pathways in Cancer Therapy. CA: A Cancer Journal for κλινικοί 55, 178-194.Hengartner, Μ.Ο., 2000. Η βιοχημεία της απόπτωσης. Φύση 407, 770-776.Lowe, S.W., Lin, A.W., 2000. απόπτωση σε καρκινικά. Καρκινογένεση 21, η θεραπεία 485-495.Tamm, Ι, Dorken, Β, Γ Hartmann, 2001. Antisense στην ογκολογία: νέα ελπίδα για μια παλιά ιδέα; Lancet 358, 489-197.Tamm, Ι, Schriever, F., Dorken, Β, 2001. Απόπτωση: επιπτώσεις της βασικής έρευνας για την κλινική ογκολογία. Lancet Oncology 2 του άρθρου 33-42.This μεταφράστηκε από mLingua Worldwide Μεταφράσεις, Ltd. – http: //mlingua.plCopyright 2006 Radoslaw Pilarski